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DE2751571A1 - Stereoisomere von 1-(1'-benzyl-2'- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Stereoisomere von 1-(1'-benzyl-2'- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2751571A1
DE2751571A1 DE19772751571 DE2751571A DE2751571A1 DE 2751571 A1 DE2751571 A1 DE 2751571A1 DE 19772751571 DE19772751571 DE 19772751571 DE 2751571 A DE2751571 A DE 2751571A DE 2751571 A1 DE2751571 A1 DE 2751571A1
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Germany
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sec
benzyl
methanol
butylaminoethanol
pyrryl
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DE19772751571
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ET VIRIDIS
VIRIDIS
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Description

·, ANVALTc
PROF. OhC. LJR. J. REIISTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. WERNER KlNZEBACH
BAUERSTRASSE 22. O - 8OOO MÜNCHEN 4O ■ FEBNRLF :O39 37 SS 93 · TELEX S2:32O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POaTFACh 7ÖO. DL·OCO VUNCHLN 43
München, 18. November 1977 M/18 312
ETABLISSEMENT VIRIDIS
9490 Vaduz Liechtenstein
Stereoisomere von 1-(1'-Benzyl-2'-pyrryl)-2-di-sek butylaminoäthanol, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
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M 18312
Aus der US-PS 3 629 4 35 ist eine Gruppe von Analgetica der allgemeinen Formel II
(II)
bekannt, in der R ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest sein kann. Obwohl R in diesen Patent sehr breit definiert ist, wurden nur wenige substituierte Benzylderivate tatsächlich hergestellt, nämlich nur o-Chlorbanzylderivate, wie das 1 -£\ '- (o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl7~2-di-sek.-butylaminoethanol der Formel in
ry~ CHCH-CH -Ii
η 2
η it
CH(CH ) CK. # 3 2;
(III)
Diese Verbindung wurde als die wirksamste Verbindung aus der Gruppe der Aminoethanole bezeichnet und schliesslich auch unter der Bezeichnung "Viminolo" (W.H.0. Chronicle 1970, Nr. 3, Liste 25) als Analgeticum auf den Markt gebracht.
Nach der US-PS 3 629 435 werden die Verbindungen (II) und daher auch die Verbindung (III) als Stereoisomarengemisch bei der Reduktion der entsprechenden Ketcverbindungen erhalten. Obwohl
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zahlreiche Versuche unternommen wurden, die racemischen Gemische der Stereoisomeren aufzutrennen, wobei diese Gemische je nach der Anzahl von Asymmetriezentren im Molekül mehr oder weniger komplex sind, ist es bisher nicht gelungen, ein geeignetes Trennverfahren zu entwickeln.
In der US-PS 3 857 857 ist ein Verfahren zur direkten Synthese der einzelnen optischen Isor-eren von 1-/Ί'-(o-Chlorbenzyl)-2 '-pyrryl/-2-di-sek.-butyla.~inoethanol (III) beschrieben. Nach diesem Verfahren wurden vier optisch reine Isomere hergestellt und auf ihre analgetische Aktivität geprüft. Hierbei zeigte sich, dass eines der vier Isomeren, das in dem US-Patent als Verbindung "R2" bezeichnet wird, weit wirksamer als die anderen Isomeren und die entsprechende racemische Verbindung "Viminolo" war.
Aufgabe der Erfindung ist es, zwei neue optisch reine Stereoisoir.era die niemals vorher hergestellt worden sind, auch nicht als racemisches Gemisch, und diess Verbindunger, enthaltende, analgetisch wirksame Arzneimittel bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere von 1-(1'-Benzyl-2'-pyrryl)-2-di-sek.-butylaniinoethanol der allgemeinen Formel I
Π /^0
(i)
wobei R=F oder CF3, und deren therapeutisch verträgliche Salze sowie Arzneimittel, die mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
— 8 —
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Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine weit höhere analgetische Aktivität als Viminolo und die Verbindung "R2"' die bisher für die wirksamste Verbindung der Gruppe gehalten wurde. Die erhöhte Wirksamkeit ist auch nicht wie gewöhnlich mit einer höheren Toxizität verbunden, sondern die erfindungsgemässen Verbindungen weisen im Gegenteil eine im Vergleich mit Vininolo und der Verbindung "R2" geringere Toxizität auf. Aus diesen Gründer, kommen den erfindungsgemässen Verbindungen therapeutische Indizes zu, die auf dem Gebiet der Analgetica aussergev;öhnlich sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden analog dem in der US-PS 3 857 857 für das o-Chlorbenzylderivat beschriebenen Verfahren direkt hergestellt. Dieses Verfahren umfasst im wesentlichen folgende Stufen:
1. Herstellung des R,R(-)-Di-sek.-Butylamins:
Das (-)-sek.-Butylamin wird aus racemischem sek.-Butylamin nach dem Verfahren von Thorne, Ber. (1903), Bd. 36, S. 582 mit Hilfe von L(+)-Weinsäure isoliert. Das (-)-sek.-Butylamin wird dann mit einem racenr.ischen sek.-Butylderivat der Formel X-CH(CH3)C2H5 , wobei X vorzugsweise Br oder Cl ist, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels umgesetzt. Die Abtrennung des R, R(-)-Di-sek.-butylamin-hydrobromids oder -hydrochloridserfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder Ethanol.
2. Herstellung des Chlorglyoxylpyrrylderivats: Ein Benzylpyrrol der Formel
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wobei R=F oder CF3, wird bei einer Temperatur von -15°C unter Rühren in Gegenwart eines inerten wasserfreien organischen Lösungsmittels mit Oxalylchlorid umgesetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel
I I
co-co-ci
,R
in der R die vorstehende Bedeutung hat.
3. Herstellung des Pyrrylglyoxylamids:
Das vorstehend erhaltene Chlorglyoxylpyrrylderivat wird bei einer Tanperatur unterhalb 00C in Gegenwart einer basischen Substanz, die die entstehende Halogenwasserstoffsäure abfängt, und eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem R,R(-)-Di-sek.-butylamin oder einem seiner Säureadditionssalze umgesetzt.
4. Herstellung des Aminopyrrylethanol-Derivats:
Das vorstehend erhaltene N,N-Di-sek.-butyl-1-(o-R-benzyl)-2-pyrrylglyoxylamid wird bei einer Temperatur von 200C bis zur Rückflusstemperatur in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit Hilfe eines Metall- oder Organometallhydrids reduziert, wobei Λ-£\ '-(o-R-Benzyl)-2'-pyrryl7-2-di-sek.-butylamino-(1R + 1S)-ethanol entsteht.
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Das erhaltene Gemisch der beiden Diastereoisomeren wird mit p-Hydroxybenzoesäure umgesetzt, worauf man die beiden p-Hydroxybenzoesäureester durch fraktionierte Kristallisation aus einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, trennt. Durch wiederholte Kristallisation aus Aceton werden die beiden Diastereoisomeren in praktisch 100 %-iger optischer Reinheit erhalten. Obwohl bisher nicht klar ist, welches der beiden Isomeren die (R)-Konfiguration bzw. die (S)-Konfiguration hat, wurden beide Isomeren in Reinform isoliert und identifiziert.
Nur eines der Isomeren, das in folgenden noch näher beschrieben wird und das beim Abkühlen der Lösung des Diastereoisomerengemisches in siedendem Aceton ausfällt, ist Grundlage der Erfindung. Die absolute räumliche Konfiguration der in Formel (I) mit einem Stern gekennzeichneten asymmetrischen Kohlenstoff a tome wird nach den JUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry (1970), Bd. 35, S.2849 -2867, definiert. Die absolute Konfiguration des Di-sek.-butylamins richtet sich nach der absoluten Konfiguration von sek.-Butylamin; vgl. A. Kjaer, S.E. Hausen, Acta Chemica Scandinavia (1957) II, S. 1898.
Die von der Formel: 1 -[Λ '-(o-R-Benzyl)-2'-pyrryl/-2-di-sek.-butylamino-(1R + 1S)-ethanol umfassten Isoir.aren, die eine überraschend hohe analgetische Aktivität besitzen, weisen folgende charakteristische physikalische Eigenschaften auf:
A) 1-/Ί '-(o-Fluorbenzyl)-2'-pyrryl7-2-di(R,R)-sek.-butylaminoethanol
F. des p-Kydroxybenzoesäureesters = 144 - 145°C p° (in Methanol c = 1%)=-31^3°
- ZX7 ρ0 (in Methanol c = 2%) = -29 +_ 3°
- 11 -
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on
ί" (in Methanol c = 1%) = -59 + 3°
on
(in Methanol c = 2%) * -58 + 3°
436
B) 1-/Ί'(o-Trifluormethylbenzyl-2I-pyrryl7-2-di(R,R)-sek.-butylaminoethanol
F. des p-Hydroxybenzoesäureesters = 148 - 1500C J° (in Methanol c = 1%) = -27 + 3°
0(\
Cck>J ο (in Methanol c = 2%) = -26 +_ 3
(in Methanol c χ 1%) ■ -50 + 3 - C oC7 436 (in Methanol c = 2%) = -48 +_ 3
Die analgetische Aktivität (EDCQ) der Verbindungen A und B wird mit Hilfe des Heizplattentests bei Mäusen (N.B. Eddy et Coll., J. Pharmacol., Bd. 98, S.121 (1950) ) und des Schwanzausschlagtests bei Ratten (D'Amour und Smith, J.Pharmacol. (1941), Bd. 72, S.74) bestimmt. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt und mit den Werten verglichen, die unter identischen Bedingungen mit den Verbindungen Viminolo und "R-" (Pharmacological Research Communications, Bd. 8, S. (1976) ) erzielt wurden. Die akute Toxizität (LD50) wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxson (J.Pharmacol.(1949), Bd. 96, S. 99) sowohl für die erfindungsgemässen Verbindungen als auch für die Verbindungen Viminolo und "R^" ermittelt.
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Verbindung ED50 ^9/^9 ED50 m(3/kq LD50 T. I,
Heizplatte Schwanzausschlag mg/kg
s.c. s.c. χ.η.
R2
Viminolo
C ,65 0,44 384 872
0 ,60 0,33 358 942
1 ,15 0,71 230 324
12,5 167 13 ,36
Die Ergebnisse zeigen, dass die analgetische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen A und B annähernd gleich ist und nahezu doppelt so gro3 ist, wie die der Verbindung "R2", die ihrerseits überraschenderweise eine höhere Aktivität aufweist als Viminolo. Ausserdem liegt die LDcq der erfindungsgemässen Verbindungen weit höher, d.h. sie sind weit weniger toxisch als die Verbindungen "R-" und Vircinolc. Die Überlegenheit der erfindungsgemässen Verbindungen ergibt sich noch deutlicher aus den therapeutischen Indizes, die sich aus den Verhältnis LDcq/EDi-q errechnen, wobei die ED-- -Werte aus dem Schwanzausschlagtest verwendet werden.
Die erfinaungsgemässen Verbindungen können sowohl per os als auch durch Injektion verabfolgt werden, was insbesondere zur Behandlung verschiedener Krankheiten von Nutzen ist, die durch oral verabreichte und daher nur langsam in den Organismus aufgenommene Analgetica nicht zufriedenstellend behandelt werden können.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
a) Das R(-)-sek.Butylamin wird aus racemischem sek.-Butylamin nach dem Verfahren von Thome", Ber. (1903), Bd. 36, S. 852 mit L(+)-Weinsäure isoliert. Das erhaltene R(-)-sek.Butylamin wird in absolutem Ethanol gelöst, worauf man die Lösung mit überschüssigem (R+S)-2-Brombutan versetzt und hierauf etwa 60 Stunden unter Rückfluss kocht. Anschliessend filtriert man die Lösung heiss, kühlt das Filtrat ab und hält es etwa 48 Stunden bei -150C. Das R,R(-)-Disek.-butylaminhydrochlorid wird abfiltriert und durch mehrmalige Kristallisation aus Aceton gereinigt.
b) Ein mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Stickstoffeinleitrohr ausgerüsteter Kolben wird mit einer Lösung von Oxalylchlorid in wasserfreiem Pentan beschickt, worauf man die Lösung unter Stickstoff auf -15°C abkühlt. Anschliessend tropft man unter Rühren eine Lösung von 1-(o-Fluorbenzyl)-pyrrol in wasserfreiem Pentan zu. Das Verhältnis der Reaktionspartner beträgt etwa 1,5 Mol Oxalylchlorid pro 1 Mol i-(o-Fluorbenzyl)-pyrrol. Nach beendeter Zugabe von 1 -(o-Fluorbenzyl)-pyrrol wird die Temperatur einige Minuten bei -15°C gehalten, worauf man sie unter geringem Vakuum und unter einem Stickstoffstrom langsam auf 400C erhöht, um überschüssiges Oxalylchlorid und das Lösungsmittel vollständig zu entfernen. Hierbei scheidet sich 1-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrrylglyoxylsäurechlorid ab.
c) 26,5 g der erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Chloroform gelöst ,worauf man die Lösung auf -150C abkühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 21 g R,R(-) Di-sek.-butylaminhydrobromid und 21 g Triethylamin in 200 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 500C erwärmt, 1 Stunde gerührt, dann abgekühlt und nacheinander mit Wasser,
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Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gev/aschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei das rohe (-)N,N-Di-sek.-Butylamid der 1 -(o-Fluorbenzyl)-2-pyrrylglyoxylsäure als Rückstand zurückbleibt.
d) Das unreine Produkt aus Stufe (c) wird in 300 ml wasserfreiem Toluol gelöst, worauf nan die erhaltene Lösung unter Rühren in eine Lösung von LiAlH.-Tetrahydrofuran in Toluol tropft. Das LiAlH^ v/ird in etv:a 30 %-igem molarem Überschuss , bezogen auf das Amid, verwendet.
Das Reaktionsgemisch wird bei 25-3O0C gehalten, bis die Reaktanten vollständig zucc-ge-ber. sind, und dann 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man das Gemisch ab, zersetzt überschüssiges Hydrid mit Wasser und NaOH (V.M. Micovic und M.C.J. Mihailovic, J.Org.Chem. (1953) S.1190) und dampft schliesslich das Lösungsmittel ab. Es v/erden 24,5 g eines öligen Rückstandes erhalten, den nan in 200 ml Methylethylketon löst und nit einer Lösung von 14 g p-Hydroxybenzoesäure in 50 ml Methylethylketon behandelt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildet, den man mit einer Wasserstrahlpumpe absaugt. Es entstehen 29,5 g 1-£i '-(o-Fluorbenzyl!-2'-pyrryl/-2-di-(R,R)-sek.-butylamino-(iR + 1S)-ethanol-p-hydroxybenzoat (F. 128-142°C, Ziers.)
Das erhaltene Diasteraoiscmerengemisch wird nit einem starken Überschuss siedendem Ethanol unter Rühren gelöst. Durch Abkühlen der Acetonlösung auf Raumtemperatur erhält man einen kristallinen Niederschlag, in dem eines der beiden Diastereoisomeren angereichert ist, nämlich das mit (A) bezeichnete Isomer. Durch dreimalige Kristallisation des Niederschlages (Abkühlen der siedenden Acetonlösung) erhält man die Verbindung (A) in Form eines recht reinen p-Hydroxybenzoesäureesters,F. 144 bis 145°C. Das spezifische Drehvermögen der Verbindung (A)
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mit verschieden polarisiertem Licht bei verschiedenen Konzentrationen wurde bereits vorstehend genannt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird wiederholt, jedoch verwendet man in Stufe (b) 1-(o-Trifluormethylbenzyl)-pyrrol anstelle von 1-(o-Fluorbenzyl)-pyrrol. Als Verfahrensprodukt erhält man nach mehreren Kristallisationen aus Aceton ein einziges optisch reines Isomer aus derr. Diastereoisomerengercisch der Formel: *\-/C\ '-(o-Trif luormethylbenzyl)-2 '-pyrryl/-2-di-(R,R)-sek.-butylaminoethanol. Die reine Verbindung, deren p-Hydroxybenzoesäureester bei 148 bis 1500C schmilzt, wurde vorstehend mit (B) bezeichnet und anhand des spezifischen Drehvermögens mit verschieden polarisiertem Licht bei verschiedenen Konzentrationen identifiziert.
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Claims (8)

PATENTANSPRÜCHE
1. Optisch aktive Stereoiscr.ere von 1- (1 '-Benzyl-2 'pyrryl) 2-di-sek.-butylaminoethanol der allgemeinen Formel
wcbei R=F cder CF-, und deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 1-/*1 l-(o-Fluorbenzyl)-2'-pyrryl7-2-di-(R,R) -sek.-butylaminoethanol der Fornel
dessen p-Hydroxybenzoesäureester einen Schmelzpunkt von 144 bis 14 5°C und folgende Werte des spezifischen Drehvermögens hat:
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—. *5 —.
ORIGINAL INSPECTED
M/
18312^ ' 5 I 57 1
- C JL J
- CcLJ
r;
L)
on
4 jo on
4 36
(in Methanol C -j S) = 31 + 3° (in Methanol C = 2 ;:) = -29 + 3° (in Methanol C _ -ι %) = -59 + 3° (in Methanol — O ^) = -53 3°
3. 1-/Ί '- (o-Trif luorr.othylbo
butylaminoethanol der Formel
i^yl)-2'-pyrryiy-2-di-(S,R)-sek.-
CH(CH,)COH
2 5
dessen p-Kydroxybenzoesäureester eine.- Schrr.elzpunkt von 148 bis 1500C und folgende Werte des spezifischen Drehvermögens hat:
J f
— ~ 20
(in Mathar.ol c = Z.-) (in Methanol c = I-;;)
-26
4 jO
= -50 + 3C
-48 + 3°
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Chlorglycxylpyrry!derivat der allgemeinen Formel
-A-
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co-cc-:i
wobei R=F oder CF3, mit einen R,R(-)-Di-sek.-butylamin oder einem seiner Säureadditionssalze unsetzt, das erhaltene Produkt mit einem Metall- oder Organoir.etallhydrid reduziert und das Gemisch der beiden Diastereoisorceren von 1-/Ί'-o-R-Benzyl)-2-pyrryl7-2-di-sek.-butyland.no-(1R + 1S)-ethanol durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden p-Hydroxybenzoesäureester aus Aceton in die beiden Reinkonponenten auftrennt, wobei das aktive Isomer beim Abkühlen der Lösung in siedendem Aceton auf Raumtemperatur ausfällt, und das erhaltene Isomer gegebenenfalls in ein therapeutisch verträgliches Säueadditionssalz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass man die Reaktion zwischen dem Chlorglyoxylpyrrylderivat und dem R,R(-)-Di-sek.-butylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einer» inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb 00C in Gegenwart einer Substanz durchführt, die die entstehende Ilalogenwasser stoff säure abfängt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass man die Reduktion des N-N-Di-sek.-butyl-1-(o-R-benzyl)-2-pyrryl-glyoxylamids mit LiAlH.-Tetrahydrofuran durchführt.
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- JS - >'./ 1 8 3 - 2
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass man die beiden Diastereoisomeren von 1-ΖΊ1-(o-R-Benzyl)-2'-pyrryl7-2-di-sek.-butylamino-(iR + 1S)-ethanol durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton auftrennt, wobei das aktive Isomer beim Abkühlen einer Lösung der beiden Diastereoisoneren in siedendem Aceton ausfällt.
8. Arzneimittel mit analgetischer Wirkung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 neben üblichen Trägerstoffen,Hilfsstoffen und/oder Verdünnungs mitteln und gegebenenfalls anderen bekannten VJirkstcf fen .
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DE19772751571 1976-11-18 1977-11-18 Stereoisomere von 1-(1'-benzyl-2'- pyrryl)-2-di-sek.-butylaminoaethanol, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2751571A1 (de)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8993574B2 (en) 2008-04-24 2015-03-31 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US10201524B2 (en) 2014-11-21 2019-02-12 F2G Limited Antifungal agents
US10973821B2 (en) 2016-05-25 2021-04-13 F2G Limited Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE848465A (fr) * 1976-11-18 1977-03-16 Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
GB0711776D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1154745A (en) * 1966-05-17 1969-06-11 Whitefin Holding Sa Haloketones
US3629435A (en) * 1969-08-08 1971-12-21 Whitefin Holding Sa Pharmaceutical compositions acting on the central nervous system containing disubstituted aminoethanols
BE790747A (fr) * 1971-10-30 1973-02-15 Whitefin Holding Sa Stereo-isomeres du 1-(1'-(0-chloro-benzyl)-pyrrol-2'-yl) -2-dibutyl sec.-amino-ethanol et procede pour leur preparation
US4053599A (en) * 1976-02-26 1977-10-11 American Hoechst Corporation Piperazionalkylpyrrolobenzoxazalkanes
BE848465A (fr) * 1976-11-18 1977-03-16 Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8993574B2 (en) 2008-04-24 2015-03-31 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US9452168B2 (en) 2008-04-24 2016-09-27 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US10201524B2 (en) 2014-11-21 2019-02-12 F2G Limited Antifungal agents
US10596150B2 (en) 2014-11-21 2020-03-24 F2G Limited Antifungal agents
US11065228B2 (en) 2014-11-21 2021-07-20 F2G Limited Antifungal agents
US10973821B2 (en) 2016-05-25 2021-04-13 F2G Limited Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection

Also Published As

Publication number Publication date
ES464377A1 (es) 1978-09-01
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FR2371428A1 (fr) 1978-06-16
US4148907A (en) 1979-04-10
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BE848465A (fr) 1977-03-16

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