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DE19803003A1 - 5-Aroylnaphthalinderivate - Google Patents

5-Aroylnaphthalinderivate

Info

Publication number
DE19803003A1
DE19803003A1 DE19803003A DE19803003A DE19803003A1 DE 19803003 A1 DE19803003 A1 DE 19803003A1 DE 19803003 A DE19803003 A DE 19803003A DE 19803003 A DE19803003 A DE 19803003A DE 19803003 A1 DE19803003 A1 DE 19803003A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound according
radical
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803003A
Other languages
English (en)
Inventor
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE19803003A1 publication Critical patent/DE19803003A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft entzündungshemmende und analge­ tische Verbindungen, insbesondere bestimmte 5-Aroylnaphtha­ linderivate, sie enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu de­ ren Verwendung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbin­ dungen.
Das U.S.-Patent Nr. 3,899,529 (Merck) offenbart aroyl­ substituierte Naphthalinessigsäuren, die als entzündungshem­ mende, fiebersenkende und analgetische Mittel geeignet sind.
Das U.S.-Patent Nr. 3,755,455 (Sandoz) offenbart (1-alkoxy-2-naphthyl)-substituierte oder unsubstituierte Phe­ nylketone, die als entzündungshemmende Mittel geeignet sind.
In einem ersten Gesichtspunkt betrifft die Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der Formel (I):
in der:
A eine Bindung, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -O- oder -S(O)n ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R4 ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom, Alkyl-oder Acylrest ist;
Z ein Rest der Formel (B), (C), (D) oder (E) ist:
wobei:
n1 0 bis 3 ist;
X O oder S ist;
die Reste R6 und R7 unabhängig aus Wasserstoffatomen, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Acyl-, Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkylal­ kylthio-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkylalkyloxy-, Halogenalkyloxy-, Alkenylresten, Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Hydroxylgruppen oder -NR9R10 ausgewählt sind, wobei R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl- oder Acylrest sind; oder R6 und R7, wenn sie benachbart sind, eine Methylendioxy-oder Ethylendioxygruppe bil­ den;
R8 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Halogenalkyloxy-, Alkylthio-, Cycloal­ kylthiorest, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist;
R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Halo­ genalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Al­ kenyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkylalkyloxy-, Halo­ genalkyloxy-, Hydroxyalkyloxy-, Alkoxyalkyloxy-, Al­ kylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkylalkylthiorest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, Carboxygruppe, ein Alkoxycarbonyl-, Acylrest, -C=NOR4, -NR9R10, -CONR9R10, -OCONR9R10 oder -OSO2R11 ist, wobei R4, R9 und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung ha­ ben und R11 ein Alkyl-, Cycloalkyl-oder Halogenalkyl­ rest ist;
R2 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxyrest, Halogenatom, eine Nitrogruppe oder -NR9R10 ist; und
R3 ein Rest -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, wobei:
R12 ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyal­ kyl- oder Alkoxycarbonylalkylrest ist;
R13 ein Wasserstoffatom, Alkyl-oder Acylrest ist; und
R14 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyc­ loalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkylrest, eine Amino­ gruppe, ein Aminoalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaral­ kyl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Acylrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest ist; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun­ den sind, einen Heterocycloaminorest bilden; und
ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, einzelnen Isomere und Gemische von Isomeren.
In einem zweiten Gesichtspunkt betrifft die Erfindung Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch ver­ trägliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen nicht giftigen Exzipienten.
In einem dritten Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Behandlung einer Erkrankung, insbesondere entzündliche und Autoimmunerkrankungen, bei einem Säuger, die durch Ver­ abreichung eines Prostaglandin G/H-Synthaseinhibitors behan­ delbar sind, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes.
In einem vierten Gesichtspunkt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
Wenn nicht anders angegeben, weisen folgende in der Be­ schreibung und den Patentansprüchen verwendete Begriffe die nachstehend angegebenen Bedeutungen auf:
"Alkylrest" bedeutet einen geradkettigen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Koh­ lenstoffatomen oder einen verzweigtkettigen gesättigten ein­ wertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlen­ stoffatomen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Bu­ tyl- und Pentylgruppen.
"Alkenylrest" bedeutet einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigtkettigen einwertigen Kohlenwasserstoff­ rest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung enthalten, z. B. Ethenyl- oder 2-Propenyl­ gruppen.
"Alkinylrest" bedeutet einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigtkettigen einwertigen Kohlenwasserstoff­ rest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Dreifachbindung enthalten, z. B. Ethinyl-, Propinyl- und Butinylgruppen.
"Alkylenrest" bedeutet einen geradkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Koh­ lenstoffatomen oder einen verzweigtkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Koh­ lenstoffatomen, z. B. Methylen-, Ethylen-, Propylen-, 2-Me­ thylpropylen- und Pentylengruppen.
"Cycloalkylrest" bedeutet einen cyclischen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sieben Koh­ lenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl- und Cyclohexylgruppen.
"Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
"Halogenalkylrest" bedeutet einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise einem bis drei Halogenatomen, vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen, substituiert ist, einschließlich jenen mit unterschiedlichen Halogenatomen, z. B. -CH2Cl, -CF2, -CH2CF2, -CF2CF3 und -CH2CCl3.
"Alkoxy-", "Alkenyloxy-", "Cycloalkyloxy-" oder "Halo­ genalkyloxyrest" bedeutet einen Rest -OR, in dem R ein Al­ kyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Halogenalkylrest wie vor­ stehend definiert ist, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, 2-Propoxy-, Ethenyloxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxygrup­ pen, -OCH2Cl und -OCF3.
"Alkylthio-" oder "Cycloalkylthiorest" bedeutet einen Rest -SR, in dem R ein Alkyl- oder Cycloalkylrest wie vor­ stehend definiert ist, z. B. Methylthio-, Butylthio- und Cyc­ lopropylthiogruppen.
"Acylrest" bedeutet einen Rest -C(O)R, in dem R ein Wasserstoffatom, Alkyl- oder Halogenalkylrest wie vorstehend definiert ist, z. B. Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- und Butanoylgruppen.
"Monosubstituierte Aminogruppe" bedeutet einen Rest -NHR, in dem R ein Alkyl- oder Acylrest ist, z. B. Methyl­ amino- und (1-Methylethyl)aminogruppen.
"Disubstituierte Aminogruppe" bedeutet einen Rest -NRR', in dem R und R' unabhängig Alkyl- oder Acylgruppen sind, z. B. Dimethylamino-, Methylethylamino- und Di(1-me­ thylethyl)aminogruppen.
"Hydroxyalkylrest" bedeutet einen geradkettigen einwer­ tigen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoff­ atomen oder einen verzweigtkettigen einwertigen Kohlenwas­ serstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei Hydroxylgruppen vorhanden sind, sie nicht beide am gleichen Kohlenstoffatom vorhanden sind. Ver­ anschaulichende Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl-, 2-Hy­ droxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-(Hydroxymethyl)-2-methyl­ propyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxybutyl-, 3,4-Dihydroxybutyl- und 2-(Hydroxyme­ thyl)-3-hydroxypropylgruppen, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl­ gruppen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
"Alkoxyalkylrest" bedeutet einen geradkettigen einwer­ tigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoff­ atomen oder einen verzweigtkettigen einwertigen Kohlenwas­ serstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der mit mindestens einem Alkoxyrest wie vorstehend definiert substi­ tuiert ist, z. B. 2-Methoxyethyl- und 2-Methoxypropylgruppen.
"Hydroxyalkyloxy-" oder "Alkoxyalkyloxyrest" bedeutet einen Rest -OR, in dem R ein Hydroxyalkyl- oder Alkyloxyal­ kylrest wie vorstehend definiert ist, z. B. 2-Hydroxyethyl­ oxy- und 2-Methoxyethyloxygruppen.
"Aminoalkylrest" bedeutet einen geradkettigen einwerti­ gen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis sechs Kohlenstoffato­ men oder einen verzweigtkettigen einwertigen Kohlenwasser­ stoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der mit mindestens einem Rest -NRR' substituiert ist, in dem R und R' unabhängig aus Wasserstoffatomen, Alkyl- oder Acylresten ausgewählt sind, z. B. 2-Aminoethyl-, 2-N,N-Diethylaminopro­ pyl- und 2-N-Acetylaminoethylgruppen.
"Arylrest" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 12 Ringatomen, der gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyc­ loalkyl-, Alkoxy-, Alkylthioresten, Halogenatomen, Nitro-, Acyl-, Cyano-, Amino-, monosubstituierten Amino-, disubsti­ tuierten Amino-, Hydroxyl-, Carboxygruppen oder Alkoxycarbo­ nylresten substituiert ist. Insbesondere schließt der Be­ griff Arylrest Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naph­ thylgruppen und die Derivate davon ein, ist aber nicht dar­ auf beschränkt.
"Heteroarylrest" bedeutet einen einwertigen monocycli­ schen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, der ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei, Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O oder S enthält, wobei die restlichen Ringatome C sind. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substi­ tuenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausge­ wählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Al­ kylthioresten, Halogenatomen, Nitro-, Acyl-, Cyano-, Amino-, monosubstituierten Amino-, disubstituierten Aminogruppen, Hydroxyl-, Carboxygruppen oder Alkoxycarbonylresten, substi­ tuiert. Insbesondere schließt der Begriff Heteroarylrest Py­ ridyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Indolyl-, Chinolyl- und Benzopyranylgruppen und die Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
"Heterocycloaminorest" bedeutet einen gesättigten ein­ wertigen cyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen, in dem min­ destens ein Ringatom N ist und der gegebenenfalls ein zwei­ tes Ringatom, ausgewählt aus N, O oder S(O)n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), enthält und die restlichen Ringatome C sind (z. B. Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperi­ dino-, Piperazino- und Pyrrolidinogruppen). Der Heterocyclo­ aminoring kann gegebenenfalls an einen Benzolring konden­ siert sein oder kann gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenalkyl-, Cyc­ loalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkylresten, Halogenatomen, Cyano-, Acyl-, Amino-, monosubstituierten Amino-, disubstituierten Amino-, Carboxy­ gruppen oder Alkoxycarbonylresten, substituiert sein. Insbe­ sondere schließt der Begriff Heterocycloaminorest Pyrroli­ dino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- und Thiomorpho­ linogruppen und die Derivate davon ein, ist aber nicht dar­ auf beschränkt.
"Heterocyclorest" bedeutet einen gesättigten einwerti­ gen cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, in dem ein oder zwei Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)n sind, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und die rest­ lichen Ringatome C sind. Der Heterocycloring kann gegebenen­ falls an einen Benzolring kondensiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Halogenal­ kyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hete­ roaralkylresten, Halogenatomen, Cyano-, Acyl-, monosubstitu­ ierten Amino-, disubstituierten Amino-, Carboxygruppen oder Alkoxycarbonylresten, substituiert sein. Insbesondere schließt der Begriff Heterocyclorest Piperidino-, Pipera­ zino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinogruppen und die Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
"Cycloalkylalkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Cycloalkylrest wie vorstehend definiert ist, z. B. Cyclopropylmethyl-, Cyclohexylpropyl- und 3-Cyclohexyl-2-methylpropylgruppen.
"Cycloalkylalkyloxyrest" bedeutet einen Rest -OR, in dem R ein Cycloalkylalkylrest wie vorstehend definiert ist, z. B. Cyclopropylmethyloxy- und 3-Cyclohexylpropyloxygruppen.
"Aralkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Arylrest wie vorstehend definiert ist, z. B. Benzyl-, Phenylethyl- und 3-(3-Chlorphenyl)-2-me­ thylpentylgruppen.
"Heteroaralkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Heteroarylrest wie vorstehend definiert ist, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl und Furan-2- ylmethylgruppen.
"Heterocycloalkylrest" bedeutet einen Rest -RaRb, in dem Ra ein Alkylenrest und Rb ein Heterocyclorest wie vor­ stehend definiert ist, z. B. Morpholin-4-ylethyl- und Te­ trahydrofuran-2-ylmethylgruppen.
"Prodrugs" bedeutet irgendeine Verbindung, die einen wirksamen Stammarzneistoff gemäß Formel (I) in vivo frei­ setzt, wenn ein solches Prodrug einem Säuger verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden durch Modifizieren funktionaler Gruppen hergestellt, die in der Verbindung der Formel (I) vorhanden sind, in einer solchen Weise, daß die Modifikationen in vivo abgespalten werden können, wobei die Stammverbindung freigesetzt wird. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel (I) ein, in der eine Hy­ droxyl-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in Verbindung (I) an irgendeine Gruppe gebunden wird, die in vivo abgespalten werden kann, wobei wieder die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe erzeugt wird. Beispiele der Prodrugs schließen z. B. Ester (z. B. Acetat-, Formiat- und Benzoatde­ rivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) von funktionellen Hydroxylgruppen in Verbindungen der Formel (I) ein.
Verbindungen, die die gleiche Molekülformel aufweisen, aber sich in der Art oder Sequenz der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Stereoisomere" genannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder meh­ rere asymmetrische Zentren aufweisen; solche Verbindungen können daher als einzelne (R)- oder (S)-Stereoisomere oder als Gemische davon hergestellt werden. Wenn nicht anders an­ gegeben, soll die Beschreibung oder Nennung einer besonderen Verbindung in der Beschreibung und den Patentansprüchen sowohl einzelne Enantiomere als auch Gemische davon, race­ misch oder anders, einschließen. Die Verfahren zur Bestim­ mung der Stereochemie und der Trennung der Stereoisomeren sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt (siehe Erörterung in Kapitel 4 von "Advanced Organic Chemistry", 4. Ausgabe, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der zur Herstellung eines Arzneimittels geeignet ist, der allgemein sicher, nicht giftig und weder biologisch noch anders unerwünscht ist, und schließt einen Exzipienten ein, der für tierarzneiliche sowie humanarznei­ liche Verwendung geeignet ist. Ein "pharmazeutisch verträg­ licher Exzipient", wie in der Beschreibung und den Pa­ tentansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehrere solcher Exzipienten ein.
Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbin­ dung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbin­ dung aufweist. Solche Salze schließen ein:
  • (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; oder gebildet mit organi­ schen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Malein­ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Me­ thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzol­ sulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbon­ säure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-en-1- carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphtoesäure, Salicylsäure, Stearin­ säure und Muconsäure;
  • (2) Salze, gebildet wenn ein in der Stammverbindung vorhan­ denes saures Proton entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Alumi­ niumion ersetzt wird; oder Donor-Akzeptor-Verbindungen mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin und N-Methylglucamin.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung ausreichend ist, um eine solche Behandlung der Erkrankung zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" variiert abhängig von der Menge, der Erkran­ kung und der Schwere und dem Alter, Gewicht usw. des zu be­ handelnden Säugers.
"Abgangsgruppe" weist die Bedeutung auf, die üblicher­ weise mit ihr in der organischen Synthesechemie verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die durch ein Nucleo­ phil ersetzbar ist, und schließt Halogenatome, Alkansulfo­ nyloxy-, Arensulfonyloxy-, Esterreste oder Aminogruppen, wie Chlor-, Brom-, Iodatome, Mesyloxy-, Tosyloxy-, Trifluorsul­ fonyloxy-, Methoxy- und N,O-Dimethylhydroxylaminogruppen ein.
Die Benennung und Numerierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nachstehend veranschaulicht. Der Naphtha­ linkern der Verbindungen der Formel (I) ist wie folgt nume­ riert:
Die Seitenketten des Substituenten Z sind wie nachstehend aufgeführt numeriert:
Die Pyridin-, Thiophen- und Furanringe können an A in jeder anderen Stellung am Ring als der 1-Stellung gebunden sein. Demgemäß kann der Pyridinring 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein, der Thiophenring kann 2- oder 3-Thienyl sein und der Furanring kann 2- oder 3-Furyl sein.
Die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur basiert allgemein auf IUPAC-Empfehlungen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der For­ mel (I), wie im ersten Gesichtspunkt der Erfindung defi­ niert, sind folgende:
  • (i) Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der:
    A -C(O)- ist.
  • (ii) Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der:
    A -C=NOR4- ist, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist.
  • (iii) Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der:
    A -O-, -S- oder -NR5- ist, wobei R5 ein Wasserstoff­ atom, Alkyl- oder Acylrest ist.
Vorzugsweise kann eine dieser Gruppen mit einem Rest Z, der (B) oder (D) ist, kombiniert werden, am stärksten bevor­ zugt ist A -C(O)-.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R3 -SO2R12, wobei R12 vorzugsweise ein Alkylrest, stärker bevorzugt eine Methylgruppe, ist, oder R3 -SO2NR13R14 ist, wobei R13 vor­ zugsweise ein Wasserstoffatom ist und R14 ein Wasserstoff­ atom, eine Methyl-, 2-Hydroxyethyl- oder Hydroxylgruppe ist, stärker bevorzugt ist R14 ein Wasserstoffatom.
Innerhalb dieser bevorzugten Gruppen ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen die, in der:
Z durch Formel (B) wiedergegeben wird, in der R6 und R7 unabhängig aus Wasserstoffatomen, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alk­ oxyresten, Ethenylgruppen, Halogenatomen oder -NR9R10 ausge­ wählt sind, wobei R9 und R10 Alkylreste, vorzugsweise Me­ thylgruppen, sind, stärker bevorzugt sind R6 und R7 ein Was­ serstoffatom, ein Alkyl-, Alkoxyrest oder ein Halogenatom, am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxygruppe, ein Fluor- oder Chloratom; und R2 ist ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise ist R6 in der 2- oder 3-Stel­ lung und R7 in der 4-Stellung.
Eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der Z durch die Formel (D) wiedergegeben wird, wobei X S ist und R8 und R2 ein Wasserstoffatom sind. Vor­ zugsweise ist S an A in der 2-Stellung von (D) gebunden.
Innerhalb dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindun­ gen die, in der:
R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Hydroxyalkyloxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Cyclopropyloxy-, 2-Hydroxyethyloxy-, Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe, am stärksten bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe ist.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, in der:
R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl­ oxy-, Hydroxyalkyloxyrest (vorzugsweise eine 2-Hydroxyethyl­ oxygruppe), eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Me­ thyl-, Methoxy-, Cyclopropyloxy-, 2-Hydroxyethyloxy-, Hydro­ xylgruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe, am stärksten bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Hy­ droxylgruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe ist; und R3 -SO2R12 ist, wobei R12 ein Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe ist, oder R3 -SO2NR13R14 ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom ist und R14 ein Wasserstoffatom, eine Me­ thyl-, 2-Hydroxyethyl- oder Hydroxylgruppe ist, stärker be­ vorzugt R14 ein Wasserstoffatom ist. Am stärksten bevorzugt ist R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy-, Hydro­ xylgruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe und ist R3 -SO2Me oder -SO2NH2.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Methylbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
5-(3-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin
5-Benzoyl-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin
5-Benzoyl-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin
5-Benzoyl-6-cyano-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methyl-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-chlor-2-naphthalinsulfonamid
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalinsulfonamid
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-naphthalinsulfonamid
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-chlor-2-naphthalinsulfonamid
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-methyl-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Methylbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalinsulfonamid
5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
5-Benzoyl-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
5-(4-Chlorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
Veranschaulichende erfindungsgemäße Verbindungen sind wie folgt:
I. Verbindungen der Formel (I), in der A -C(O)- ist, Z = ein Rest der Formel (B), R2 = Wasserstoffatom, und R3 in der 2-Stellung ist, wobei R3 = -SO2NR13R14, und die anderen Reste die nachstehend angegebene Bedeutung auf­ weisen:
und werden als folgende Verbindungen benannt:
1. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
4. 5-(4-Methylbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
10. N-(2-Hydroxyethyl)-5-(4-fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naph­ thalinsulfonamid
14. 5-(2-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
15. 5-(3-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
30. N-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-5-(4-fluorbenzoyl)-6-meth­ oxy-2-naphthalinsulfonamid
41. 5-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoyl)-6-methoxy-2-naph­ thalinsulfonamid
51. 5-(4-Methylthiobenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsul­ fonamid
64. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalinsulfonamid
79. 5-(4-Methoxybenzoyl)-6-carboxy-2-naphthalinsulfonamid
II. Verbindungen der Formel I, in der A -C(O)- ist, Z = Rest der Formel (B), R2 = Wasserstoffatom und R3 in der 2-Stellung ist, wobei R3 = -SO2NR13R14, und die anderen Reste die nachstehend angegebene Bedeutung aufweisen:
und werden als folgende Verbindungen benannt:
84. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl­ sulfonyl)naphthalin
88. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-ylsulfo­ nyl)naphthalin
III. Verbindungen der Formel I, in der A -C(O)- ist, Z = Rest der Formel (B), R2 = Wasserstoffatom und R3 = -SO2R12 in der 2-Stellung ist, und die anderen Reste die nachstehend angegebene Bedeutung aufweisen:
und werden als folgende Verbindungen benannt:
91. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin
92. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin
93. 5-Benzoyl-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin
94. 5-Benzoyl-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin
96. 5-(4-Fluorbenzoyl-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
97. 5-Benzoyl-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
99. 5-(2-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
104. 5-(4-Chlorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin
107. 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxyethyloxy-2-methylsulfonyl­ naphthalin
IV. Gemischte Verbindungen:
und werden als folgende Verbindungen benannt:
110. 5-(4-Fluorbenzyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid
113. 5-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-methoxy-2-methylsulfonyl­ naphthalin
Allgemeines Syntheseschema
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit den in den nachstehenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren hergestellt werden.
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder im Handel, wie von Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA) oder Sigma (St. Louis, MO) erhältlich oder werden mit dem Fachmann bekannten Verfahren unter Verwendung der in den Dokumenten, wie Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bände 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1-5 und Ergän­ zungsbände (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Bände 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4. Ausgabe) und Larock Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) dargestellten Verfahren hergestellt. Diese Schemata sind nur für einige Verfahren veranschauli­ chend, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen synthe­ tisiert werden können, und zahlreiche Abwandlungen zu diesen Schemata können vorgenommen werden und sind für den Fachmann in bezug auf diese Offenbarung naheliegend.
Die Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte der Reak­ tion können falls gewünscht mit üblichen Verfahren, ein­ schließlich, aber nicht darauf beschränkt, Filtration, De­ stillation, Kristallisation und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden. Solche Materialien können mit üblichen Verfahren, einschließlich physikalischen Konstanten und Spektrendaten charakterisiert werden.
Wenn nicht anders angegeben, finden die hier beschrie­ benen Reaktionen bei Atmosphärendruck in einem Temperaturbe­ reich von etwa -78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt etwa Raum- (oder Umgebungs)temperatur, z. B. etwa 20°C, statt.
Herstellung von Verbindungen der Formel I
Schema A beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel (I), in der A -C(O)- ist und R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, aus einem Naphthalin der Formel 1, in dem R1 ein ortho-para-lenkender Rest ist.
Schema A
In Stufe 1 wird ein 5-Aroylnaphthalin der Formel 2 durch Acylieren eines Naphthalins der Formel 1 mit einem Acylierungsmittel ZC(O)L hergestellt, wobei Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe unter Friedel-Crafts-Acylierungsbedingungen (z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom) ist. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z. B. Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel 1 und die Säurehalogenide im Handel erhältlich oder können leicht mit dem Fachmann bekannten Verfahren synthetisiert werden.
In Stufe 2 wird ein 5-Aroylnaphthalin-2-sulfonylchlorid der Formel 3 durch Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit Chlorsulfonsäure hergestellt. Die Sulfonylierungsreaktion kann entweder in reiner Chlorsulfonsäure oder in halogenier­ ten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Dichlormethan, durchge­ führt werden.
In Stufe 3 wird eine Verbindung der Formel (I), in der R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, aus dem 5-Aroylnaphthalin- 2-sulfonylchlorid 3 unter Verwendung von Verfahren A bzw. Verfahren B, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
Beim Verfahren A wird eine Verbindung (I), in der R3 -SO2R12 ist, unter Durchführen der Reduktions-, Alkylie­ rungs- und Oxidationsschritte an Verbindung 3 hergestellt. Die Reduktion der Sulfonylchloridgruppe zum Thiol wird in Gegenwart von Triphenylphosphin unter Durchführen des in Oae, S. und Togo, H., Bull. Chem. Soc. Jpn. 56, 3802 (1983) beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Das Thiol wird alky­ liert, wobei der Thioether durch Umsetzung mit einem Alky­ lierungsmittel R12L erhalten wird, in dem R12 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe unter Al­ kylierungsbedingungen (z. B. ein Halogenatom, eine Methansul­ fonat-, p-Toluolsulfonatgruppe) ist. Die Alkylierungsreak­ tion wird in Gegenwart einer nicht nucleophilen Base (z. B. Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat) und in einem geeigneten polaren aprotischen organischen Lösungsmit­ tel (z. B. Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylform­ amid) durchgeführt. Der Thioether wird dann mit einem ge­ eigneten Oxidationsmittel, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Na­ triumperiodat, Kaliumhydrogenpersulfat oder Natriumhypochlo­ rit, zum Sulfon oxidiert.
Beim Verfahren B wird die Verbindung (I), in der R3 -SO2NR13R14 ist, durch Umsetzung des 2-Naphthalinsulfonyl­ chlorids 3 mit einer Überschußmenge eines Amins der Formel NHR13R14 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) hergestellt. Ebenfalls kann die Verbindung (I), in der R13 und/oder R14 ein Wasserstoffatom sind, falls gewünscht zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R13 und/oder R14 kein Wasserstoffatom sind, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base (z. B. Natri­ umcarbonat, Natriumhydrid oder Triethylamin) und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dioxan, alkyliert/acyliert werden.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der A -C(O)- ist, Z eine 4-Fluorphenylgruppe ist, R1 -OMe ist und R3 -SO2NH2 ist, mit diesem Verfahren ist in Beispiel 1 beschrieben.
Schema B beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel (I), in der A -C(O)- ist und R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, aus einer 1-Naphthalincarbonsäure 4, in der R1 ein ortho-para-lenkender Rest ist.
Schema B
In Stufe 1 wird ein Säurederivat der Formel 5, in der L eine Abgangsgruppe unter organometallischen Umlagerungsreak­ tionsbedingungen [z. B. Alkoxyrest (vorzugsweise Methoxy- oder Ethoxygruppe), Dialkylaminorest oder vorzugsweise N,O- Dimethylhydroxylaminogruppe] ist, aus einer 1-Naphthoesäure der Formel 4 mit allgemein auf dem Fachgebiet der organi­ schen Chemie bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann die Verbindung 5, in der L eine N,O-Dimethylhydro­ xylaminogruppe ist, durch zuerst Erzeugen des Säurechlorid­ derivats 4 mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie Oxa­ lylchlorid, gefolgt von Behandlung mit N,O-Dimethylhydro­ xylaminhydrochlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, hergestellt werden. Im allgemeinen sind die 1-Naphthalincarbonsäuren 4 im Handel erhältlich.
In Stufe 2 wird ein 1-Aroylnaphthalin der Formel 2 durch Umsetzung von 5 mit einem organometallischen Reagens, wie einem Grignard-Reagens, oder einem Organolithium-Reagens (ZMgX oder ZLi) unter Reaktionsbedingungen, wie in Takei, M., Chem. Lett., 687 (1974) und Nahm, S., Weinreb, A.M., Tet. Lett., 22, 3815 (1981) beschrieben, hergestellt.
In Stufe 3 wird eine Verbindung 2 in eine Verbindung der Formel (I), in der R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, durch Vorgehen wie in Schema A, Stufen 2 und 3 beschrieben, umgewandelt.
In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung (I), in der R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, wie in Stufe 2 (Alternative) gezeigt, durch zuerst Herstellen eines 2-Naph­ thalinsulfons oder eines 2-Naphthalinsulfonamids der Formel 7 aus dem Säurederivat 5 unter Verwendung der in Schema A, Stufen 2 und 3 beschriebenen Reaktionsbedingungen herge­ stellt. Verbindung 2 wird dann in eine entsprechende Verbin­ dung der Formel (I) durch Vorgehen wie in vorstehendem Schema B, Stufe 2 beschrieben, umgewandelt.
Schema C beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel (I), in der A -C(O) ist und R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, aus einer Naphthalinsulfonsäure 8, in der R1 ein ortho-para-lenkender Rest ist.
Schema C
In Stufe 1 wird ein 2-Naphthalinsulfonylchlorid der Formel 9 durch Umsetzung der 2-Naphthalinsulfonsäure mit einem Säurechlorid, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt.
In Stufe 2 wird ein 2-Naphthalinsulfon oder ein 2-Naph­ thalinsulfonamid der Formel 10 aus der Verbindung 9 durch Vorgehen wie in Schema A, Stufe 3 beschrieben, hergestellt.
In Stufe 3 wird die Verbindung 10 in der 5-Stellung acyliert, wobei eine Verbindung der Formel (I), in der R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, durch Vorgehen wie in Schema A, Stufe 1 beschrieben, erhalten wird.
Schema D beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formel (I), in der A -C(O)- ist und R3 -SO2R12 oder -SO2NR1 3R14 ist, aus Bromnaphthalinen 11, wobei R1 ein ortho-para-lenkender Rest ist.
Schema D
In Stufe 1 wird ein Naphthalinthioether der Formel 12 durch Umsetzung eines Bromnaphthalins der Formel 11 mit einem Disulfid R12SSR12 oder R12SO2SR12 (wobei R12 die vor­ stehend angegebene Bedeutung hat) in einer inerten Atmos­ phäre hergestellt. Die nucleophile Substitutionsreaktion kann entweder schrittweise durch zuerst Umwandeln des Brom­ naphthalins in ein organometallisches Reagens, gefolgt von Behandeln mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, oder direkt in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie z. B. Kup­ ferpulver und Kupferiodid, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind polare aprotische Lö­ sungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid.
In Stufe 2 wird der Thioether 12 durch Vorgehen, wie in Schema A, Stufe 3, Verfahren A beschrieben, zu dem Naph­ thalinsulfon 13 oxidiert.
In Stufe 3 kann die Verbindung 13 (in der R12 eine Me­ thylgruppe ist) gegebenenfalls in ein entsprechendes Sul­ fonamid, in dem R13 und R14 Wasserstoffatome sind, unter Durchführen des in Huang, H. et al. Tet. Lett., 7201 (1995) beschriebenen Literaturverfahrens umgewandelt werden. Das Sulfonamid kann unter Verwendung der in Schema A, Stufe 3, Verfahren B beschriebenen Reaktionsbedingungen alkyliert werden, wobei die entsprechenden mono- oder di-N-alkylierten Derivate erhalten werden.
In Stufe 4 wird das Naphthalinsulfon 13 oder das Sul­ fonamid 14 durch Vorgehen, wie in Schema A, Stufe 1 be­ schrieben, in der 5-Stellung acyliert oder sulfonyliert (wenn R1 ein ortho-para-lenkender Rest ist), wobei eine Ver­ bindung der Formel (I) erhalten wird, in der A -C(O)- oder -SO2- ist und R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der A -C(O)- oder -SO2- ist, Z eine 4-Fluorphenylgruppe ist, R1 OMe ist und R3 -SO2Me ist, mit diesem Verfahren ist in Bei­ spiel 2 und 3 beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der A -C(O)- ist, Z eine 4-Fluorphenylgruppe ist, R1 -CN ist und R3 -SO2Me ist, mit diesem Verfahren ist in Beispiel 6 be­ schrieben.
Schema E beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formel (I), in der A eine Bindung, -O-, -NR5- oder -S(O)n­ ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R5 ein Wasser­ stoffatom oder Alkylrest ist und R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, aus 5-Amino-2-naphthalinsulfonsäuren 15.
Schema E
In Stufe 1 wird eine 5-Iod-2-naphthalinsulfonsäure der Formel 16 durch Umwandeln einer 5-Amino-2-naphthalinsulfon­ säure der Formel 15 in ein Diazoniumsalz hergestellt, das durch Behandlung mit einem Iodierungsmittel (z. B. I2 oder KI) die 5-Iodverbindung ergibt. Die Umwandlung kann unter Verwendung der in Heaney, H. und Millar, I.T., Org. Synth., 40, 105 (1960) beschriebenen Reaktionsbedingungen durchge­ führt werden. 5-Amino-2-naphthalinsulfonsäure ist im Handel erhältlich oder kann durch Nitrierung der entsprechenden Naphthalinsulfonsäure, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe zu einem Amin, hergestellt werden.
In Stufe 2 wird ein 5-Iod-2-naphthalinsulfonylchlorid der Formel 17 aus der 5-Iod-2-naphthalinsulfonsäure 16 unter Verwendung der in Schema C, Stufe 1 beschriebenen Reaktions­ bedingungen hergestellt.
In Stufe 3 werden ein 5-Iod-2-naphthalin der Formel 18, in der R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, aus der Verbindung 17 unter Verwendung der in Schema A, Stufe 3, Verfahren A bzw. B beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt.
In Stufe 4 werden die Verbindungen der Formel 18 in Verbindungen der Formel (I), in der A eine Bindung, -NR5- (wobei R5 ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist), -O- oder -S- ist, unter Durchführen veröffentlichter Literaturverfah­ ren umgewandelt. Wenn A eine Bindung ist, siehe Stille, J.K., Angew. Chem. Intl. Ed., 25, 508 (1980), McKean, D.R., Parrinello, G., Renaldo, A.F. und Stille S.K., J. Org. Chem., 52, 422 (1987) und Suzuki, Syn. Commun. 11, 513 (1981). Wenn A -NR5-(wobei R5 ein Wasserstoffatom oder Al­ kylrest ist), -O- oder -S- ist, siehe Yamamoto, T., Can. J. Chem., 61, 86 (1983); Burnell, J.F., Chem. Rev., 49, 392 (1951) und Campbell, J.R., J. Org. Chem., 29, 1830 (1964) bzw. Tesafaferri, L., Tiecco, M., Tingol, M., Chianelli, D. und Menfanucci, M., Synthesis, 751 (1983).
Zusätzliche Verfahren
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch eine Modifikation eines an einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) vorhandenen Restes hergestellt werden. Zum Bei­ spiel kann eine Verbindung der Formel (I), in der R1 eine Hydroxylgruppe, ein Alkenyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkyl­ alkyloxy-, Halogenalkyloxyrest, -OCONR9R10 oder -OSO2R11 ist, durch Dealkylierung eines Alkoxysubstituenten an der entsprechenden Verbindung der Formel (I), gefolgt von Be­ handlung mit geeigneten Alkylierungs-, Acylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln, hergestellt werden. Die Umwandlung kann mit auf dem Fachgebiet der organischen Chemie allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Al­ kenylrest, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, ein Alkoxycar­ bonylrest -CONR9R10 ist, können aus den entsprechenden Ver­ bindungen der Formel (I) in der R1 eine Hydroxylgruppe ist, unter Durchführen der in Ortar, G., Tett. Lett., 27, 5541 (1986); Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 422 (1987) und Capri, W., J. Org. Chem., 55, 350 (1990) beschriebenen Ver­ fahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in der A -CHOH-, -CH2-, -C=NOR4- ist, können aus den entsprechenden Verbin­ dungen der Formel (I), in der A -C(O)- ist, hergestellt wer­ den. Diese Umwandlungen können durch Reduktion der Carbonyl­ gruppe oder durch Behandlung mit einem geeigneten Hydroxyl- oder Alkoxyamin mit auf dem Fachgebiet der organischen Che­ mie allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I), in der R1 eine Methoxy- und Hydroxylgruppe ist, in entsprechende Verbindungen der Formel (I), in der R1 eine Hydroxyl-, Cya­ nogruppe bzw. ein Wasserstoffatom ist, sind in den Beispie­ len 4 bzw. 5 beschrieben.
Dem Fachmann ist bekannt, daß diese Umwandlung nicht nur auf die Stellung von R1 beschränkt ist, sondern an ande­ ren Stellungen der Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge einer erfin­ dungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch verträgli­ chen Exzipienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als therapeuti­ sche Wirkstoffe geeignet. Sie sind Inhibitoren von Prosta­ glandin G/H-Synthase I und II (COX I und COX II), insbeson­ dere COX II, in vitro, und aufgrund dieser Wirkung sollten sie sowohl entzündungshemmende als auch analgetische Eigen­ schaften in vivo aufweisen. Siehe zum Beispiel Goodman und Gilmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Neunte Ausgabe, McGraw Hill, New York, 1996, Kapitel 27. Die Ver­ bindungen und sie enthaltenden Zusammensetzungen sind daher als entzündungshemmende und analgetische Mittel bei Säugern, insbesondere Menschen, geeignet. Sie finden Verwendung bei der Behandlung von Fieber, Entzündungen und Schmerzen, die durch Leiden, wie rheumatisches Fieber, verursacht werden, mit Grippe und anderen Virusinfektionen verbundenen Sympto­ men, Kreuz- und Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmer­ zen, Zahnschmerzen, Verstauchung, Myositis, Synovitis, Arthritis (rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Gicht, Wirbelsäulenversteifung (Spondylitis ankylosans), Bursitis, Verbrennungen oder Verletzungen. Sie können zur Hemmung von durch Prostanoid verursachten Kontraktionen des glatten Mus­ kels (z. B. bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen und Asthma) und zur Behandlung von Autoimmunstörungen (wie systemischer Lupus erythematosus und Diabetes Typ I) verwendet werden.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung Verbindun­ gen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, insbesondere für systemischen Lupus erythematosus und Diabetes Typ I oder zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündungs- oder Autoimmunerkrankung.
Als Inhibitoren von Prostaglandin G/H-Synthase sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs, insbesondere Darmkrebs, geeignet sind. Es wurde gezeigt, daß die COX 2-Genexpression bei menschli­ chen colorektalen Krebserkrankungen aufreguliert ist und daß Arzneistoffe, die die Prostaglandin G/H-Synthase hemmen, in Tiermodellen von Krebs wirksam sind (Eberhart, C.E. et al., Gastroeneterology, 107, 1183-1188 (1994), und Ara, G. und Teicher, B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16 (1996)). Zusätzlich gibt es einen epidemiologischen Befund, der eine Korrelation zwischen der Verwendung von Arzneistoffen, die Prostaglandin G/M-Synthase hemmen, und einem verminderten Risiko der Entwicklung von colorectalem Krebs zeigt (Heath, C. W. Jr. et al., Cancer, 74, Nr. 10, 2885-2888 (1994)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten auch zur Vorbeugung und Behandlung von Alzheimer-Krankheit geeignet sein. Es wurde gezeigt, daß Indomethacin, ein Inhibitor von Prostaglandin G/H-Synthase, die cognitive Abnahme bei Alz­ heimer-Patienten hemmt (Rogers, J. et al., Neurology, 43, 1609 (1993)). Ebenfalls wurde die Verwendung von Arzneistof­ fen, die Prostaglandin G/H-Synthase hemmen, epidemiologisch mit einem verzögerten Einsetzen der Alzheimer-Krankheit ver­ bunden (Breitner, J.C.S. et al., Neurobiology of Aging, 16, Nr. 4, 523 (1995) und Neurology, 44, 2073 (1994)).
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Messen der Fähigkeit der Verbindung, COX I und COX II, insbesondere COX II, in vitro zu hemmen, unter Verwendung eines radiometrischen Versuchs, wie im ein­ zelnen in Beispiel 8 beschrieben, untersucht werden. Sie kann auch durch in vivo-Tests, wie Ratten-Carrageenan- Pfoten- und Ratten-Luftsack-Versuche, wie im einzelnen in den Beispielen 9 und 10 beschrieben, untersucht werden. Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in in vivo-Tests, wie dem Randall-Selitto-Test und dem Arthritis-Schmerzen-Modell bei Ratten, wie in Beispiel 11 beschrieben, untersucht werden.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen in einer therapeutisch wirksamen Menge mit einer der ak­ zeptierten Arten der Verabreichung für Mittel, die ähnliche Anwendungen bieten, verabreicht. Die tatsächliche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, d. h. des Wirkstoffs, hängt von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit der Per­ son, der Stärke der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung und anderen Faktoren, ab.
Therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können von etwa 0.005-10 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag; vorzugs­ weise etwa 0.05-1 mg/kg/Tag, betragen. So beträgt für die Verabreichung an eine Person mit 70 kg der Dosierungsbereich vorzugsweise etwa 3.5 mg bis 70 mg pro Tag.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen als Arzneimittel über einen der folgenden Wege verab­ reicht: orale, systemische (z. B. transdermale, intranasale oder durch Suppositorium) oder parenterale (z. B. intramusku­ läre, intravenöse oder subcutane) Verabreichung. Die bevor­ zugte Art der Verabreichung ist oral unter Verwendung eines passenden täglichen Dosierungsschemas, das gemäß dem Grad der Krankheit angepaßt werden kann. Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Lösun­ gen, Suspensionen, Elexieren, Aerosolen und anderen geeigne­ ten Zusammensetzungen annehmen.
Die Wahl der Formulierung hängt von verschiedenen Fak­ toren, wie der Art der Verabreichung des Arzneistoffs (z. B. für orale Verabreichung sind Formulierungen in Form von Ta­ bletten, Pillen oder Kapseln bevorzugt) und der Bioverfüg­ barkeit der Arzneistoffsubstanz ab. Vor kurzem wurden phar­ mazeutische Formulierungen speziell für Arzneistoffe ent­ wickelt, die schlechte Bioverfügbarkeit zeigen, die auf dem Prinzip basieren, daß die Bioverfügbarkeit durch Erhöhen der Oberfläche, d. h. Vermindern der Teilchengröße, erhöht werden kann. Zum Beispiel beschreibt das U.S.-Patent Nr. 4,107,288 eine pharmazeutische Formulierung mit Teilchen im Größenbe­ reich von 10 bis 1000 nm, in denen der Wirkstoff auf eine vernetzte Matrix von Makromolekülen aufgebracht ist. Das U.S.-Patent Nr. 5,145,684 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, in der die Arzneistoffsub­ stanz zu Nanoteilchen (durchschnittliche Teilchengröße 400 nm) in Gegenwart eines Oberflächenmodifikators pulverisiert und dann in einem flüssigen Medium dispergiert ist, wobei eine pharmazeutische Formulierung erhalten wird, die bemer­ kenswert hohe Bioverfügbarkeit zeigt.
Die Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen eine Ver­ bindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Verträgliche Exzi­ pienten sind nicht giftig, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel (I) nicht nachteilig. Ein solcher Exzipient kann jeder feste, flüssige, halbfeste oder, im Fall einer Aero­ solzusammensetzung, gasförmige Exzipient sein, der für den Fachmann allgemein verfügbar ist.
Feste pharmazeutische Exzipienten umfassen z. B. Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natri­ umstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid und getrock­ nete entrahmte Milch. Flüssige und halbflüssige Exzipienten können aus Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen, einschließlich denen aus Erdöl, tie­ rischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl, ausgewählt wer­ den. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizier­ bare Lösungen, schließen Wasser, Salzlösung, wäßrige Dex­ trose und Glykole ein.
Komprimierte Gase können zum Dispergieren einer erfin­ dungsgemäßen Verbindung in Aerosolform verwendet werden. Für diesen Zweck geeignete inerte Gase sind z. B. Stickstoff und Kohlendioxid.
Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und ihre Formulierungen sind in Remingtons Pharmaceutical Sciences, Hrsg. E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18. Ausg., 1990) beschrieben.
Die Menge der Verbindung in einer Formulierung kann in­ nerhalb des vom Fachmann verwendeten Gesamtbereichs variie­ ren. Typischerweise enthält die Formulierung auf Gewichts­ prozentbasis (Gew.-%) etwa 0.01-99.99 Gew.-% einer Verbin­ dung der Formel (I), bezogen auf die gesamte Formulierung, wobei der Rest ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Exzipienten sind. Vorzugsweise ist die Verbindung in einer Menge von etwa 1-80 Gew.-% vorhanden. Veranschaulichende pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der For­ mel (I) enthalten, sind in Beispiel 7 beschrieben.
Beispiele
Folgende Präparate und Beispiele sind für den Fachmann zum deutlicheren Verständnis und für die praktische Ausfüh­ rung der Erfindung. Sie sollten nicht als den Bereich der Erfindung einschränkend, sondern nur als veranschaulichend und repräsentativ aufgefaßt werden.
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt: "HCl" für Salzsäure, "DMF" für Dimethylformamid, "NaOH" für Natriumhydroxid und "DMSO" für Dimethylsulfoxid.
Beispiel 1
Synthese von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalin­ sulfonamid
[nach Schema A, Stufen 1, 2 und 3 (Verfahren B)]
Stufe 1
Eine Lösung von 2-Methoxynaphthalin (20.0 g, 120 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (15 ml, 126 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad abgekühlt und Aluminiumchlorid (18.5 g, 129 mmol, 1.1 äquiv.) porti­ onsweise innerhalb 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsge­ misch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in 2 n HCl (500 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert und mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsul­ fat getrocknet. Die organische Schicht wurde im Vakuum kon­ zentriert, wobei 34.6 g 1-(4-Fluorbenzoyl)-2-methoxynaphtha­ lin als Feststoff (97% Ausbeute) erhalten wurden, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe 2
1-(4-Fluorbenzoyl)-2-methoxynaphthalin (4.0 g, 14.2 mmol) [wie in Stufe 1 beschrieben hergestellt] wurde in Chlorsulfonsäure (10 ml) gelöst. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in Eis gegossen und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 5.39 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonyl­ chlorid erhalten wurden, das im nächsten Schritt ohne wei­ tere Reinigung verwendet wurde.
Stufe 3
Eine Lösung von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naph­ thalinsulfonylchlorid (5.39 g, 14.2 mmol) [hergestellt wie in der vorstehenden Stufe 2 beschrieben] in Dioxan (100 ml) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad abgekühlt und konzen­ triertes Ammoniumhydroxid (20 ml) zugetropft. Nach 1 Std. wurde das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum kon­ zentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution 20-60% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt und dann aus Essigsäureethylester/Hexan umkristal­ lisiert, wobei 2.7 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naph­ thalinsulfonamid als weiße Kristalle erhalten wurden.
Vorgehen wie im vorstehenden Beispiel 1 beschrieben, aber Ersetzen von 4-Fluorbenzoylchlorid in Stufe 1 durch:
Benzoylchlorid;
4-Chlorbenzoylchlorid;
4-Methylbenzoylchlorid;
2-Fluorbenzoylchlorid;
3-Fluorbenzoylchlorid und
4-Acetoxybenzoylchlorid (hergestellt aus 4-Acetoxybenzoe­ säure) ergab
5-Benzoyl-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid;
5-(4-Chlorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid;
5-(4-Methylbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid;
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid;
5-(3-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid bzw.
5-(4-Hydroxybenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalinsulfonamid.
Beispiel 2
Synthese von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonyl­ naphthalin
(nach Schema D)
Stufe 1
Eine Lösung von 2-Brom-6-methoxynaphthalin (22.2 g, 93.6 mmol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde auf -78°C abge­ kühlt und n-Butyllithium (75 ml, 1.6 mol/l in THF, 121.7 mmol) innerhalb 15 Minuten zugetropft. Nach 0.5 Std. wurde Dimethyldisulfid (13 ml, 140 mmol) zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 Std. wurde 1 n Natriumhydroxid (100 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Std. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 n Natriumhydroxid, 5%igem wäßri­ gem Natriumsulfit und Salzlösung gewaschen und über Natrium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent­ fernt und das Rohprodukt aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, wobei 11.1 g 2-Methoxy-6-methylthionaph­ thalin als Feststoff (58% Ausbeute) erhalten wurden.
Stufe 2
Zu einer Lösung von 2-Methoxy-6-methylthionaphthalin (1.0 g, 4.9 mmol) [hergestellt wie in Stufe 1 beschrieben] in Dichlormethan (50 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (3.5 g, 10.3 mmol, 50-60%) portionsweise gegeben. Nach 0.5 Std. wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, Natriumsulfit (0.53 g, 4.2 mmol) zugegeben und das Rühren weitere 20 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und die organische Schicht abge­ trennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Flashchro­ matographie (Gradientenelution 30-50% Essigsäure­ ethylester/Hexan) gereinigt, wobei 930 mg 2-Methoxy-6-me­ thylsulfonylnaphthalin (80% Ausbeute) erhalten wurden.
Stufe 3
Zu einer Lösung von 2-Methoxy-6-methylsulfonylnaphtha­ lin (0.93 g, 3.93 mmol) [hergestellt wie in vorstehender Stufe 2 beschrieben] in 1,2-Dichlorethan (40 ml) wurden 4-Fluorbenzoylchlorid (0.93 ml, 7.87 mmol) und Aluminiumchlo­ rid (1.05 g, 7.87 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 Std. wurde das Reaktionsge­ misch in 2 n HCl gegossen und in Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewa­ schen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Flashchro­ matographie (Gradientenelution 10-60% Essigsäure­ ethylester/Hexan) gereinigt, wobei 1.2 g 5-(4-Fluorbenzoyl)- 6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin als gelbbrauner Fest­ stoff (89% Ausbeute) erhalten wurden.
Stufe 4
Ein Gemisch von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methyl­ sulfonylnaphthalin (1.0 g, 2.9 mmol) [hergestellt wie in vorstehender Stufe 3 beschrieben], Methyliodid (0.65 ml, 10.45 mmol) und Kaliumcarbonat (0.64 g, 4.65 mmol) in N,N- Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Gra­ dientenelution 40-100% Essigsäureethylester/Hexan) gerei­ nigt, wobei 1.0 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-methylsul­ fonylnaphthalin als Feststoff (96% Ausbeute) erhalten wurde.
Ersetzen von 4-Fluorbenzoylchlorid durch Benzoylchlorid in Stufe 3 dieses Beispiels ergab ein Gemisch von 5-Benzoyl- 6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin und 5-Benzoyl-6-hy­ droxy-2-methylsulfonylnaphthalin, das durch Flashchromato­ graphie (Gradientenelution 20-50% Essigsäure­ ethylester/Hexan) getrennt wurde.
Vorgehen wie im vorstehenden Beispiel 2 beschrieben, aber Ersetzen von 4-Fluorbenzoylchlorid durch 4-Chlorben­ zoylchlorid in Stufe 3 ergab ein Gemisch von 5-(4-Chlorben­ zoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthylin und 5-(4-Chlor­ benzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin, das durch Flashchromatographie getrennt wurde.
Vorgehen wie im vorstehenden Beispiel 2 beschrieben, aber Ersetzen von 4-Fluorbenzoylchlorid durch 2-Fluorben­ zoylchlorid in Stufe 3 ergab ein Gemisch von 5-(2-Fluorben­ zoyl)-6-methoxy-2-methylsulfonylnaphthalin und 5-(2-Fluor­ benzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin, das durch Flashchromatographie getrennt wurde.
Beispiel 3
Synthese von 5-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-methoxy-2-methyl­ sulfonylnaphthalin
(nach Schema D)
Aluminiumchlorid (1.13 g, 8.46 mmol) wurde zu einer Lö­ sung von 2-Methoxy-6-methylsulfonylnaphthalin (1.0 g, 4.2 mmol) [hergestellt wie im vorstehenden Beispiel 2 beschrie­ ben] und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (1.65 g, 8.46 mmol) in 1,2-Dichlorethan (40 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann in 2 n HCl gegossen und in Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Reinigung durch Flashchroma­ tographie ergab 0.1 g 5-(4-Fluorphenylsulfonyl)-6-methoxy-2- methylsulfonylnaphthalin als Feststoff (16% Ausbeute).
Beispiel 4
Synthese von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalin­ sulfonamid
Stufe 1
Bortribromid (55.7 ml, 1 mol/l Lösung in Dichlormethan) wurde zu einer Suspension von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy- 2-naphthalinsulfonamid (5 g, 14 mmol) [hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben] in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Salz­ lösung gegossen und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzen­ triert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Kiesel­ gel, Gradientenelution 20-80% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt, wobei 4.0 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-naph­ thalinsulfonamid als Feststoff (83% Ausbeute) erhalten wur­ den.
Stufe 2
Pyridin (4.25 ml, 52.1 mmol) und Trifluormethansulfon­ säureanhydrid (4.4 ml, 26.1 mmol) wurden zu einer Lösung von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-naphthalinsulfonamid (3.0 g, 8.7 mmol) [hergestellt wie in vorstehender Stufe 1 beschrie­ ben] in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C gegeben. Nach 0.5 Std. wurde 1 n Natriumhydrogensulfat zugegeben und das Rühren zu­ sätzliche 30 Minuten fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natrium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent­ fernt, wobei 3.1 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-trifluormethylsulfo­ nyloxy-2-naphthalinsulfonamid als Öl (75% Ausbeute) erhal­ ten wurden.
Stufe 3
Ein Gemisch von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-trifluormethylsul­ fonyloxy-2-naphthalinsulfonamid (1.0 g, 2.1 mmol) [hergestellt wie in vorstehender Stufe 2 beschrieben], Kali­ umcyanid (0.15 mg, 2.3 mmol) und Tetrakis(triphenylphos­ phin)palladium(0) in Dioxan (15 ml) wurde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Salzlösung gegossen und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatogra­ phie (Gradientenelution, 20-50% Essigsäureethyl­ ester/Hexan) gereinigt und dann aus Essigsäureethylester/He­ xan umkristallisiert, wobei 0.44 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6- cyano-2-naphthalinsulfonamid als weißer Feststoff (54% Aus­ beute) erhalten wurden.
Wie im vorstehenden Beispiel 4 beschrieben vorgehend, aber Ersetzen von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalin­ sulfonamid durch 5-(2-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalin­ sulfonamid ergab 5-(2-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalinsul­ fonamid.
Synthese von 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-methylsulfonylnaphthalin
Synthese von 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-methylsulfonylnaphthalin
Stufe 1
Pyridin (0.74 ml, 9.2 mmol) und Trifluormethansulfon­ säureanhydrid (0.78 ml, 4.6 mmol) wurden zu einer Lösung von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin (0.4 g, 1.2 mmol) [hergestellt wie im vorstehenden Beispiel 2 be­ schrieben] in Dichlormethan bei 0°C gegeben. Nach 0.5 Std. wurde 1 n Natriumhydrogensulfat zugegeben und das Rühren zu­ sätzliche 30 Minuten fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natrium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent­ fernt, wobei 0.62 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-trifluormethylsul­ fonyloxy-2-methylsulfonylnaphthalin als Öl erhalten wurden.
Stufe 2
Ein Gemisch von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-trifluormethylsul­ fonyloxy-2-methylsulfonylnaphthalin (0.3 g, 0.63 mmol) [hergestellt wie in vorstehender Stufe 1 beschrieben], Amei­ sensäure (0.096 ml, 2.5 mmol), Triethylamin (0.36 ml, 2.5 mmol), Palladiumacetat (14 mg, 0.06 mmol) und 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan (0.10 g, 0.03 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Std. wurde das Reaktionsgemisch in Salzlösung gegossen und in Essigsäure­ ethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abge­ trennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzen­ triert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution 10-30% Essigsäureethylester/Hexan) gereinigt und dann aus Essigsäureethylester/Hexan umkristal­ lisiert, wobei 0.1 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-methylsulfonyl­ naphthalin als Feststoff (48% Ausbeute) erhalten wurden.
Beispiel 6
Synthese von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonyl­ naphthalin
Stufe 1
Pyridin (0.38 ml, 4.65 mmol) und Trifluormethansulfon­ säureanhydrid (0.39 ml, 2.32 mmol) wurden zu einer Lösung von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin (0.4 g, 1.16 mmol) [hergestellt wie im vorstehenden Beispiel 2, Stufe 3 beschrieben] in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C ge­ geben. Nach 0.5 Std. wurden zusätzliche Mengen Pyridin (0.38 ml, 4.65 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0.39 ml, 2.32 mmol) zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Nach 0.5 Std. wurde 1 n Natriumhydrogensulfat zugegeben und das Rühren zusätzliche 30 Minuten fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 0.6 g 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-trifluormethyl­ sulfonyloxy-2-methylsulfonylnaphthalin als Öl (90% Aus­ beute) erhalten wurden.
Stufe 2
Ein Gemisch von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-trifluormethylsul­ fonyloxy-2-methylsulfonylnaphthalin (2.5 g, 5.2 mmol) [hergestellt wie in vorstehender Stufe 1 beschrieben], Kali­ umcyanid (0.41 g, 6.3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (0.30 g, 0.26 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Salzlösung gegossen und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Gradientenelution, 10-60% Essigsäu­ reethylester/Hexan) gereinigt und dann aus Essigsäure­ ethylester-Hexan umkristallisiert, wobei 1.16 g 5-(4-Fluor­ benzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin als Feststoff (63% Ausbeute) erhalten wurden.
Vorgehen wie im vorstehenden Beispiel 6 beschrieben, aber Ersetzen von 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsul­ fonylnaphthalin durch:
5-Benzoyl-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin;
5-(4-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin und
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-hydroxy-2-methylsulfonylnaphthalin er­ gab
5-Benzoyl-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin;
5-(4-Chlorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin bzw.
5-(2-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin.
Vorgehen wie im vorstehenden Beispiel 6 beschrieben, aber Ersetzen von Kaliumcyanid durch Trimethylaluminium in Stufe 2 ergab 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methyl-2-methylsulfonyl­ naphthalin.
Beispiel 7
Folgendes sind veranschaulichende pharmazeutische For­ mulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Tablettenformulierung
Folgende Bestandteile werden gründlich gemischt und zu einzelnen eingekerbten Tabletten gepreßt.
Bestandteil
Menge pro Tablette, mg
Erfindungsgemäße Verbindung 400
Maisstärke 50
Croscarmellosenatrium 25
Lactose 120
Magnesiumstearat 5
Kapselformulierung
Folgende Bestandteile werden gründlich gemischt und in eine Hartschalen-Gelatinekapsel gefüllt.
Bestandteil
Menge pro Kapsel, mg
Erfindungsgemäße Verbindung 200
Lactose, sprühgetrocknet 148
Magnesiumstearat 2
Suspensionsformulierung
Folgende Bestandteile werden gemischt, wobei eine Sus­ pension für orale Verabreichung gebildet wird.
Bestandteil
Menge
Erfindungsgemäße Verbindung 1.0 g
Fumarsäure 0.5 g
Natriumchlorid 2.0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
granulierter Zucker 25.5 g
Sorbit (70%ige Lösung) 12.85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g
Geschmacksstoff 0.035 ml
Farbstoffe 0.5 mg
destilliertes Wasser ausreichende Menge auf 100 ml
Injizierbare Formulierung
Folgende Bestandteile werden gemischt, um eine inji­ zierbare Formulierung zu bilden.
Bestandteil
Menge
Erfindungsgemäße Verbindung 0.4 mg
Natriumacetatpufferlösung, 0.4 M 2.0 ml
HCl (1 n) oder NaOH (1 n) ausreichende Menge für geeigneten pH-Wert
Wasser (destilliert, steril) ausreichende Menge auf 20 ml
Beispiel 8 Hemmung von COX I und COX II in vitro
Die COX I- und COX II-Inhibitoraktivität erfindungsge­ mäßer Verbindungen in vitro wurde unter Verwendung teilweise gereinigter COX I- und COX II-Enzyme bestimmt, die wie in J. Barnett et al., Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994) hergestellt wurden.
COX I- und COX II-Proben wurden mit Tris-HCl Puffer (50 mmol/l Tris-HCl, pH-Wert 7.9) verdünnt, der 2 mmol/l EDTA und 10% Glycerin enthielt, und durch zuerst Inkubieren mit 2 mmol/l Phenol für 5 Minuten und dann mit 1 Mikromolar Hä­ matin für weitere 5 Minuten wiederhergestellt. 125 µl des wiederhergestellten COX I- oder COX II-Enzyms wurden 10 Mi­ nuten in einem schüttelnden Wasserbad mit den erfindungsge­ mäßen Verbindungen, gelöst in 2-15 µl DMSO, oder den Trä­ gern (Kontrollproben) vorinkubiert. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 25 µl 1-[14C]-Arachidonsäure (80 000-100 000 cpm/Röhrchen, 20 Mikromolar Endkonzentration) initi­ iert, und man ließ die Reaktion zusätzliche 45 Sekunden fortsetzen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 µl 2 n HCl und 750 µl Wasser abgebrochen. Ein Aliqout (950 µl) des Reaktionsgemisches wurde auf eine 1 ml- C18 Sep-Pak-Säule (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) aufgetragen, die vorher mit 2-3 ml Methanol gewaschen und mit 5-6 ml destilliertem Wasser äquilibriert worden war. Die oxygenierten Produkte wurden quantitativ mit 3 ml Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50 : 50 : 0.1, V/V) eluiert und die Radioaktivität im Eluat mit einem Szintillationszähler bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Versuch wirksam.
Die COX-Inhibitoraktivitäten (ausgedrückt als IC50, die Konzentration, die 50%ige Hemmung des getesteten COX-Enzyms verursacht) einiger erfindungsgemäßer Verbindungen und von Indomethacin als Vergleichssubstanz waren:
Beispiel 9 Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen der Hemmung von durch Carra­ geenan verursachtem Pfotenödem bei Ratten unter Verwendung einer Modifikation des in Winter C. A. et al., "Carrageenan- Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti­ inflammatory Drugs", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962) beschriebenen Verfahren bestimmt. Dieser Test wurde als primäre in vivo-Untersuchung für die entzündungs­ hemmende Wirkung der meisten NSAID verwendet und wird als Abschätzung für die Wirkung beim Menschen angesehen. Die Testsubstanzen wurden weiblichen Ratten in einem Volumen von 1 ml, hergestellt als Lösungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Träger, verabreicht, der 0.9% Natriumchlorid, 0.5 % Natriumcarboxymethyl-Cellulose, 0.4% Polysorbat 80, 0.9% Benzylalkohol und 97.3% destilliertes Wasser enthält. Kon­ trollratten erhielten nur Träger. Nach 1 Std. wurden 0.05 ml einer 0.5%igen Lösung von Carrageenan (Typ IV Lambda, Sigma Chemical Co.) in 0.9%iger Salzlösung in den subplantaren Be­ reich der rechten Hinterpfote eingespritzt. Drei Stunden später wurden die Ratten in einer Kohlendioxidatmosphäre ge­ tötet, die Hinterpfoten wurden durch Abtrennen am tarsal­ cruralen Beingelenk entfernt und die linken und rechten Pfo­ ten gewogen. Die Zunahme im Gewicht der rechten Pfote gegen­ über der linken Pfote wurde für jedes Tier erhalten und die mittleren Zunahmen für jede Gruppe berechnet. Die entzün­ dungshemmende Wirkung der Testmaterialien ist als Prozent­ satz der Hemmung der Zunahme des Gewichts der Hinterpfote der Testgruppe bezogen auf die Kontrollgruppe, die nur den Träger erhalten hat, ausgedrückt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in diesem Ver­ such wirksam.
Die entzündungshemmenden Wirkungen (ausgedrückt als % der Hemmung) einiger erfindungsgemäßer Verbindungen waren:
Beispiel 10 Hemmung der Eicosanoid-Synthese in vivo
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Hemmung der Eicosanoid (Prostaglandin E2)-Synthese in vivo bei entzündeten Geweben wurde durch die durch Carrageenan bewirkte Entzündung (Luftsackmodell) bei Ratten unter Verwendung einer Modifikation des in Futaki, M. et al., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation", J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993) und Masferrer, J.L. et al., "Selective Inhibition of inducible cyclooxy­ genase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 3228-3232 (1994) beschrie­ benen Verfahrens bestimmt. Bei diesem Test wird ein Luftsack in der Ratte erzeugt und die PGE2-Mengen im Luftsackexudat durch einen Enzymimmuntest gemessen. Männliche Ratten wurden unter Verwendung eines 60 : 40 CO2 : O2-Gemisches betäubt und anschließend 20 ml sterilisierte Luft unter aseptischen Be­ dingungen im proximalen Bereich des Rückens injiziert. Die Injektion von steriler Luft verursacht die Erzeugung eines subcutanen "Luftsacks". Am nächsten Tag wurden weitere 10 ml sterile Luft in den vorher erzeugten Luftsack unter Verwen­ dung der gleichen Methode injiziert. Die Testsubstanzen wur­ den oral in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Träger verab­ reicht, der 0.9% Natriumchlorid, 0.5% Natriumcarboxyme­ thyl-Cellulose, 0.4% Polysorbat 80, 0.9% Benzylalkohol und 97.3% Wasser enthält. Kontrollratten erhielten nur Träger. Nach 30 Minuten wurden 5 ml einer 0.5%igen Lösung von Car­ rageenan (Sigma, Lambda Typ IV) in den Luftsack injiziert. Die Ratten wurden 3 oder 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung getötet. 10 ml einer Lösung, die 10 mg/l Indome­ thacin und 5.4 mmol/l EDTA in 0.9%iger steriler Salzlösung enthält, wurden in den Luftsack injiziert, der Luftsack auf­ geschnitten und das Exudat entnommen. Das gesamte Exudatvo­ lumen wurde gemessen und die Proben auf PGE2 und 6-Keto-PGF1 durch ELISA (Titerzym, PerSeptiv Diagnostics, Boston, MA) und TxB2 durch einen Radioimmuntest (New England Nuclear Research, Boston, MA, Katalog Nr. NEK-037) gemäß den Vor­ schriften des Herstellers analysiert.
Die mittleren Konzentrationen von PGE2 wurden für jede Gruppe berechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Test­ materialien wird als Prozentsatz der Hemmung der PGE2-Erzeu­ gung bei der Testgruppe bezogen zur Kontrollgruppe ausge­ drückt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Versuch wirksam.
Die entzündungshemmenden Wirkungen (ausgedrückt als % Hemmung der Erzeugung von PGE2 im Luftsack) einiger erfin­ dungsgemäßer Verbindungen und Indomethacin als Vergleichs­ substanz waren:
Beispiel 11 Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen kann unter Verwendung einer Modifikation des in Randall, L.O. und Selitto, J.J., "A Method for Mersurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409 (1957) und Gans et al., "Anti- Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol, Exp. Ther., 254, Nr. 1, 180 (1990) beschriebenen Verfahrens bestimmt werden. In diesem Test wurde männlichen Sprague Dawley-Ratten 0.1 ml 20%ige Brauereihefe in entionisiertem Wasser (Sigma, St. Louis) im subplantaren Bereich des linken Hinterbeins injiziert. Nach 2 Std. wurden die Testsubstanzen oral in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lö­ sungen oder Suspensionen in einem wäßrigen Träger verab­ reicht, der 0.9% Natriumchlorid, 0.5% Natriumcarboxyme­ thylcellulose, 0.4% Polysorbat 80, 0.9% Benzylalkohol und 97.3% Wasser enthält. Kontrollratten erhielten nur Träger. Nach 1 Std. wurde die Hinterpfote auf die Plattform eines Basile-Schmerzmeßgeräts (Ugo Biological Research Apparatus, Italien, Modell # 7200) gesetzt und eine mechanische Kraft auf den Rücken der Hinterpfote der Ratte angewandt. Die er­ findungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Versuch wirk­ sam.
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen kann auch unter Verwendung eines Modells von durch Hilfsmittel verursachten Arthritis-Schmerzen bei der Ratte bestimmt werden, bei dem der Schmerz durch die Lautreaktion des Tieres auf das Zusammenquetschen oder Biegen eines ent­ zündeten Knöchelgelenks untersucht wird, wie in Winter C.A. und Nuss, G.W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403 (1966) und Winter, C.A., Kling, P.J., Tocco, D.J. und Tanabe, K. "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685 (1979) beschrieben.
Die vorstehende Erfindung wurde im einzelnen zur Klar­ heit und zum Verständnis durch die Veranschaulichung und Beispiele beschrieben. Für den Fachmann ist leicht zu erken­ nen, daß Änderungen und Modifikationen im Bereich der beige­ fügten Patentansprüche durchgeführt werden können. Somit ist die vorstehende Beschreibung nur veranschaulichend und nicht einschränkend. Der Schutzbereich der Erfindung sollte daher nicht in bezug auf die vorstehende Beschreibung, sondern statt dessen in bezug auf die folgenden Patentansprüche zu­ sammen mit dem vollen Schutzbereich von Äquivalenten, die durch solche Ansprüche berechtigt sind, festgelegt werden.

Claims (27)

1. Verbindung der Formel (I):
in der:
A eine Bindung, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -O- oder S(O)n ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R4 ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom, Alkyl- oder Acylrest ist;
Z ein Rest der Formel (B), (C), (D) oder (E) ist:
wobei:
n1 0 bis 3 ist;
X O oder S ist;
die Reste R6 und R7 unabhängig aus Wasserstoffato­ men, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloal­ kylalkyl-, Acyl-, Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkylalkylthio-, Alkoxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkylalkyloxy-, Halogenalkyloxy-, Alkenylre­ sten, Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, Hydroxylgrup­ pen oder -NR9R10 ausgewählt sind, wobei R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl- oder Acyl­ rest sind; oder R6 und R7, wenn sie benachbart sind, eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden;
R8 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alk­ oxy-, Cycloalkyloxy-, Halogenalkyloxy-, Alkyl­ thio-, Cycloalkylthiorest, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist;
R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alk­ oxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkylal­ kyloxy-, Halogenalkyloxy-, Hydroxyalkyloxy-, Alk­ oxyalkyloxy-, Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Cyclo­ alkylalkylthiorest, eine Hydroxylgruppe, ein Halo­ genatom, eine Cyano-, Carboxygruppe, ein Alkoxy­ carbonyl-, Acrylrest, -C-NOR4 -NR9R10, -CONR9R10, -OCONR9R10 oder -OSO2R11 ist, wobei R4, R9 und R10 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R11 ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Halogenalkylrest ist;
R2 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxyrest, Halogen­ atom, eine Nitrogruppe oder -NR9R10 ist; und
R3 ein Rest -SO2R12 oder -SO2NR13R 14 ist, wobei:
R12 ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylrest ist;
R13 ein Wasserstoffatom, Alkyl- oder Acylrest ist; und
R14 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Hydro­ xyalkyl-, Alkoxyalkyl -, Alkoxycarbonylalkylrest, eine Aminogruppe, ein Aminoalkyl-, Aryl-, Aral­ kyl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclo-, Heterocycloal­ kyl-, Acylrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Alk­ oxyrest ist; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebe­ nenfalls einen Heterocycloaminorest bilden; und
ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Prodrugs, ein­ zelnen Isomere und Gemische von Isomeren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A -C=NOR4-, -O-, -S-, -NR5- oder -C(O)- ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei Z ein Rest der Formel (B) oder (D) ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei A -C(O)- ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei R3 -SO2R12 oder R3 -SO2NR13R14 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei:
Z ein Rest der Formel (B) ist, in der R6 und R7 unab­ hängig aus einem Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Ethenylgruppe, einem Halogenatom oder -NR9R10 ausgewählt sind, wobei R9 und R10 Alkylreste sind, und R2 ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei R3 -SO2-(alkyl) ist oder, wenn R3 -SO2NR13R14 ist, R13 -SO2NHR14 ist, wobei R14 ein Wasserstoffatom, Alkyl­ rest, eine Hydroxyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 5-7, wobei:
R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy­ rest, eine 2-Hydroxyethyloxy-, Hydroxylgruppe, ein Ha­ logenatom oder eine Cyanogruppe ist; und R6 und R7 un­ abhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxyrest oder ein Halogenatom sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei:
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy-, Meth­ oxygruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe ist und R3 -SO2Me oder SO2NH2 ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 5-9, wobei R6 und R7 unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-, Methoxygruppe, einem Fluor- oder Chloratom ausgewählt sind.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 6-10, wobei R6 in der 2-Stellung ist und R7in der 4-Stellung ist, oder wobei R6 in der 3-Stellung ist und R7 in der 4-Stellung ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Cyanogruppe ist und R6 und R7 ein Wasserstoffatom sind, nämlich 5-Benzoyl-6-cyano-2-methylsulfonylnaphthalin.
13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Cyanogruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom ist und R7 ein Fluoratom ist, nämlich 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-methylsulfo­ nylnaphthalin.
14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Methoxygruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom ist und R7 ein Fluoratom ist, nämlich 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalin­ sulfonamid.
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Cyanogruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom ist und R7 ein Fluoratom ist, nämlich 5-(4-Fluorbenzoyl)-6-cyano-2-naphthalin­ sulfonamid.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine Methoxygruppe ist, R6 ein Fluoratom ist und R7 ein Wasserstoffatom ist, nämlich 5-(3-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-2-naphthalin­ sulfonamid.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei:
Z ein Rest der Formel (D) ist, in der X S ist und an A in der 2-Stellung von (D) gebunden ist und R2 und R8 Wasserstoffatome sind.
18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R3 -SO2R12 oder -SO2NR13R14 ist, wobei:
R12 ein Alkylrest ist; R13 ein Wasserstoffatom ist und R14 ein Wasserstoffatom, Alkylrest, eine Hydroxyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe ist.
19. Verbindung nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, wobei R1 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxyrest, eine 2-Hydroxyethyloxy-, Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei:
R3 -SO2Me oder -SO2NH2 ist und R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxyl-, Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Cyanogruppe ist.
21. Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 und einen pharmazeutisch verträglichen nicht giftigen Exzipienten.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach An­ spruch 1, wobei A -C(O)- ist, umfassend:
  • (1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    in der R1, R2 und R12 die in Anspruch 1 angegebene Be­ deutung haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel ZC(O)L, wobei L eine Abgangsgruppe unter Acylierungsbe­ dingungen ist und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung aufweist; und
  • (2) gegebenenfalls Modifizieren eines der Reste R1, R2, R6, R7, R8 und R12.
23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-20 zur Ver­ wendung als therapeutischen Wirkstoff.
24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-20 zur Ver­ wendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkran­ kung, insbesondere Myositis, Synovitis, Gicht, Wirbel­ säulenversteifung, Bursitis und Arthritis, vorzugsweise rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
25. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-20 zur Ver­ wendung bei der Behandlung einer Autoimmunerkrankung, insbesondere für systemischen Lupus erythematosus und Diabetes Typ I.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 bei der Behandlung einer entzündlichen oder Autoimmunerkrankung.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behand­ lung einer entzündlichen oder Autoimmunerkrankung.
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