[go: up one dir, main page]

DE10015866A1 - Aryl- und Heteroarylsulfonate - Google Patents

Aryl- und Heteroarylsulfonate

Info

Publication number
DE10015866A1
DE10015866A1 DE10015866A DE10015866A DE10015866A1 DE 10015866 A1 DE10015866 A1 DE 10015866A1 DE 10015866 A DE10015866 A DE 10015866A DE 10015866 A DE10015866 A DE 10015866A DE 10015866 A1 DE10015866 A1 DE 10015866A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10015866A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Heil
Heinrich Meier
Paul Naab
Arnd Voerste
Vry Jean De
Dirk Denzer
Frank Mauler
Klemens Lustig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10015866A priority Critical patent/DE10015866A1/de
Priority to HU0300265A priority patent/HUP0300265A2/hu
Priority to AU2001262111A priority patent/AU2001262111A1/en
Priority to EP01936100A priority patent/EP1278722A1/de
Priority to CN01809838A priority patent/CN1430602A/zh
Priority to BR0109698-2A priority patent/BR0109698A/pt
Priority to PCT/EP2001/003119 priority patent/WO2001074763A1/de
Priority to PL01359652A priority patent/PL359652A1/xx
Priority to US10/240,464 priority patent/US6919470B2/en
Priority to SK1403-2002A priority patent/SK14032002A3/sk
Priority to MXPA02009618A priority patent/MXPA02009618A/es
Priority to EEP200200563A priority patent/EE200200563A/xx
Priority to KR1020027012959A priority patent/KR20020091165A/ko
Priority to JP2001572458A priority patent/JP2003529580A/ja
Priority to IL15167901A priority patent/IL151679A0/xx
Priority to CZ20023257A priority patent/CZ20023257A3/cs
Priority to CA002404545A priority patent/CA2404545A1/en
Priority to GT200100047A priority patent/GT200100047A/es
Priority to ARP010101476A priority patent/AR027982A1/es
Priority to DO2001000140A priority patent/DOP2001000140A/es
Priority to PE2001000292A priority patent/PE20011224A1/es
Priority to SV2001000355A priority patent/SV2002000355A/es
Publication of DE10015866A1 publication Critical patent/DE10015866A1/de
Priority to ZA200207091A priority patent/ZA200207091B/en
Priority to BG107118A priority patent/BG107118A/xx
Priority to NO20024617A priority patent/NO20024617L/no
Priority to MA26841A priority patent/MA25741A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroarylsulfonate und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie neue Aryl- und Heteroarylsulfonate zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Schmerzzuständen und neurodegenerativen Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroarylsulfonate und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie neue Aryl- und Heteroarylsulfonate zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Schmerzzuständen und neurodegenerativen Erkrankungen.
Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und in geringem Maße auch Δ8-THC sind die biologisch aktiven Bestandteile in Extrakten der Pflanze Cannabis sativa (Marihuana, Haschisch) und sind verantwortlich für die Effekte auf das menschliche Zentrale Nervensystem (ZNS). Potentielle historische und kontemporäre therapeutische Anwendungen von Cannabis-Präparaten umfassen u. a. Analgesie, Emesis, Anorexie, Glaukom und Bewegungsstörungen.
Bislang wurden zwei Subtypen von Cannabinoid-Rezeptoren und eine Spleiß-Variante identifiziert. Der CB1-Rezeptor (Nature 1990, 346, 561) und die Spleiß-Variante CB1a (J. Biol. Chem. 1995, 270, 3726) sind überwiegend im Zentralen Nervensystem lokalisiert. Der CB2-Rezeptor wurde überwiegend im peripheren Gewebe, insbeson­ dere in Leukozyten, Milz und Makrophagen gefunden (Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54).
CB1 und CB2-Rezeptoren besitzen sieben Transmembranregionen und gehören zur Familie der G-Protein-Rezeptoren. Beide Rezeptoren sind negativ gekoppelt via Gi/Go- Protein zur Adenylatcyclase und möglicherweise negativ gekoppelt zur präsynap­ tischen Freisetzung von Glutamat (J Neurosci. 1996, 16, 4322). CB1-Rezeptoren sind darüberhinaus positiv gekoppelt mit Kalium-Kanälen sowie negativ gekoppelt mit N- und Q-Typ Calcium-Kanälen.
Mehrere Strukturklassen von CB1-Rezeptor-Agonisten sind bisher bekannt: klassische Cannabinoide, wie beispielsweise Δ9-THC, nichtklassische Cannabinoide, Aminoalkylindole und Eicosanoide. Zu den letzten gehört der endogene CB1-Rezeptor-Agonist Anandamid.
In WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 und WO-A-00/10968 werden substituierte Aryloxy-phenol Sulfonsäureester und ihre Wirkung als CB1-Rezeptor-Agonisten beschrieben.
Die EP-A-0 098 448 offenbart substituierte Imidazol-2-yl-phenol Alkansulfon­ säureester und ihre Wirkung auf die Kontraktilität des Herzens.
Derivate von Imidazolyl- und Pyrazolyl-phenol Sulfonsäureestern und ihre herbizide und pestizide Wirkung sind aus WO-A-92/06962, WO-A-93/15074 und WO-A- 94/05633 bekannt.
Das US-A-3,346,612 offenbart Perfluoroctansulfonsäurester von 2- und 4-Hydroxy­ biphenyl als Flammschutzmittel.
Bestimmte substituierte Phenol Nonafluorbutansulfonsäureester und Butansulfon­ säureester sind aus den Synthesepublikationen J. Org. Chem. 1998, 63, 203-208 bzw. Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 6871-6874 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A-D-O-SO2-R1 (I)
in welcher
A für (C6-C10)-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2- C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -CO2R2, -CONR3R4, - SO2NR5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 und -NR11R12 substituiert sind, wobei (C1-C8)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder ver­ schieden sind und Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cyclo­ alkyl bedeuten,
D für (C6-C10)-Arylen oder Heteroarylen mit 5 bis 10 Ringatomen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy und -CO2R15 substituiert sind,
worin
R15 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C4-C8)-Alkyl steht,
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
mit der Ausnahme von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R1 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutyl ist, und
mit der Ausnahme von
[1,1'-Biphenyl]-4-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-1-octansul­ fonat und
[1,1'-Biphenyl]-2-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-1-octansul­ fonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im Allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig­ säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein­ säure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch Ammoniumverbindungen, die durch Überführung der freien Amine mittels Alkylierung hergestellt werden können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monovalenten, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C6-C10)-Arylen steht im Rahmen der Erfindung für einen divalenten, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzol-1,2-diyl, Benzol-1,3-diyl, Benzol-1,4-diyl, Naphtalin-1,2-diyl, Naphtalin-1,3-diyl, Naphtalin- 1,4-diyl. Bevorzugt ist Benzol-diyl (Phenylen), insbesondere Benzol-1,3-diyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für monovalente, 5- bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Reste, die 1 bis 4 Hetero­ atome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N.
Heteroaryl kann über ein Ringkohlenstoff oder Ringheteroatom gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über ein Ringkohlenstoffatom. Beispielsweise seien genannt: Fur-2-yl, Fur-3-yl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol- 1-yl, Imidazol-2-yl, Pyrazolyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-4-yl, Indol-7-yl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl oder Chinazolinyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Chinolyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für monovalente, 5- bis 6-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Bevorzugt erfolgt die Bindung über ein Ringkohlenstoffatom. Beispielsweise seien genannt: Fur-2-yl, Fur-3-yl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Pyrazolyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt ist Pyridyl.
Eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome, die benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl verbindet, steht im Rahmen der Erfindung für eine Kette von mit Wasserstoff abgesättigten Kohlenstoff und/oder Heteroatomen, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Die einzelnen Brückenatome können durch Einfachbindungen oder teilweise durch Mehrfachbin­ dungen, bevorzugt Doppelbindungen, miteinander verbunden sein. Die miteinander verbrückten Ringatome in Aryl oder Heteroaryl können ortho, meta oder peri zueinander stehen, bevorzugt ist ortho. Beispielsweise seien genannt: Propan-1,3- diyl, 1-Aza-propan-1,3-diyl, 2-Aza-propan-1,3-diyl, 1-Thia-propan-1,3-diyl, 1-Oxa- propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, 1-Aza-4-oxa-butan-1,4-diyl, 1,4-Diaza-butan-1,4- diyl, But-2-en-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, Hexan-1,6-diyl, Heptan-1,7-diyl. Als Bei­ spiele für verbrückte Aryle oder Heteroaryle seien genannt: Indan-4-yl, Inden-4-yl, Indolin-5-yl, Chroman-6-yl, Chromen-6-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthan-5-yl, 5H- Pyrido[2,3-d][1,2]oxazin-3-yl.
5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für divalente, 5- bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende, aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroarylen kann über Ringkohlenstoff und/oder Ringheteroatome gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über Ringkohlenstoffatome. Die beiden benachbarten Gruppen können ortho, meta oder gegebenenfalls para an das Heteroarylen gebunden sein. Bevorzugt ist meta. Beispielsweise seien genannt: Furan-2,3-diyl, Furan-3,4-diyl, Thiophen-2,3-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-1,2-diyl, Pyrrol- 2,3-diyl, Pyrrol-3,4-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-3,4- diyl, Pyridin-3,5-diyl, Pyridin-3,6-diyl, Pyrazin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyridazin-diyl, Indolicen-diyl, Indol-1,2-diyl, Indol-2,3-diyl, Indol-4,5-diyl, Indol-4,6-diyl, Indol- 4,7-diyl, Benzo[b]thien-diyl, Benzo[b]furan-diyl, Indazolin-diyl, Chinolin-diyl, Isochinolin-diyl, Naphthyridin-diyl oder Chinazolin-diyl. Bevorzugt sind Pyridin­ diyl und Chinolin-diyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für divalente, 5- bis 6-gliedrige, Heteroatome enthaltende, aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroarylen kann über Ringkohlenstoff und/oder Ringheteroatome gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über Ringkohlenstoffatome. Die beiden benachbarten Gruppen können ortho, meta oder gegebenenfalls para an das Heteroarylen gebunden sein. Bevorzugt ist meta. Beispielsweise seien genannt: Furan-2,3-diyl, Furan-3,4-diyl, Thiophen-2,3-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-1,2-diyl, Pyrrol- 2,3-diyl, Pyrrol-3,4-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-3,4- diyl, Pyridin-3,5-diyl, Pyridin-3,6-diyl, Pyrazin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyridazin-diyl.
(C1-C8)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n- Pentyl und n-Hexyl.
(C4-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: n- Butyl, i-Pentyl, n-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Bevorzugt sind n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C2-C8)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder gegebenenfalls mehr Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl, n-Hex-3-en-1-yl, Oct-4-en-2-yl.
(C4-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: n-But-2-en-1yl, i-Pentenyl, n-Pentenyl, oder Hexenyl. Bevorzugt sind n-But-2-en-1-yl, n-Pent-2-en-1yl und n-Hex-2-en-1-yl.
(C2-C8)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.
(C4-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: n-But-2-in-1yl, i-Pentinyl, n-Pentinyl, oder Hexinyl. Bevorzugt sind n-But-2-in-1-yl, n- Pent-2-in-1yl und n-Hex-2-in-1-yl.
(C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkandiylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethylen, Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.
(C1-C8)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoff­ atomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C1-C8)-Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl oder Heptylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Propionyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl. Bevor­ zugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Tri-(C1-C6)-alkylamine stehen im Rahmen der Erfindung für tertiäre Amine, wobei der Aminostickstoff durch drei gleiche oder verschiedene Alkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien genannt: Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tri-n-propyl­ amin.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethoxy substituiert sind, und
R1 für (C4-C8)-Alkyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist,
und deren Salze,
mit der Ausnahme von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R1 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutyl ist, und
mit der Ausnahme von
[1,1'-Biphenyl]-4-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-1-octan­ sulfonat und
[1,1'-Biphenyl]-2-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-1-octansulfo­ nat.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
A-D-OH (II)
in welcher
A und D die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
X1-SO2-R1 (III)
in welcher
X1 für eine Abgangsgruppe steht, und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
A-X2 (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -B(OR16)2, -SnR17 3, -ZnR18 und - SiR19Cl2 steht, worin
R16 für Wasserstoffoder (C1-C6)-Alkyl steht, oder zwei R16-Reste gemeinsam (C2-C6)-Alkandiyl oder Benzol-1,2-diyl bedeuten, und
R17, R18 und R19 (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
X3-D-O-SO2-R1 (V)
in welcher
X3 eine geeignete Abgangsgruppe ist, und
D und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt,
und gegebenenfalls nach [A] oder [B] Substituenten in den Reaktionsprodukten nach üblichen Methoden derivatisiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Inerte Lösungsmittel im Sinne der Erfindung sind solche Lösungsmittel, die sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen nicht oder nur unwesentlich verändern.
Für das Verfahren [A] geeignete, inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphos­ phorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel oder Zweiphasensysteme mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Methylenchlorid/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser.
Als Basen eignen sich für Reaktion [A] organische Amine, insbesondere Tri-(C1-C6)- alkylamine wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Hetero­ cyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin, Alkali- bzw. Erdalkalimetallhydroxide oder -Carbonate, wie beispielsweise Natriumhy­ droxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Alkohole, wie bei­ spielsweise Natriummethanolat oder Natriumethanolat. Bevorzugt sind Triethylamin und Natriumhydroxid.
Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Das Verfahren [A] kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentransfer­ katalysators durchgeführt werden. Als Phasentransferkatalysator eignen sich z. B. Ammoniumsalze, bevorzugt Tetrabutylammoniumbromid.
Als Abgangsgruppe X1 eignet sich beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine Sulfonato-Gruppe, vorzugsweise Triflat.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder ernie­ drigtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Das Verfahren [A] wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Das Verfahren [B] stellt eine reduktive Kupplung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) dar, wie sie z. B. in L. S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley, 1994, beschrieben ist. Palladium-katalysierte, reduktive Kupplungen mit Boronsäuren ('Suzuki-Kupplung') werden beispielsweise beschrieben in: Tetrahedr. Lett. 1985, 26, 2667-2670; Chem. Commun. 1984, 1287-1289; A. Suzuki und T. N. Mitchell in "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, S. 49ff bzw. S. 167ff.
Als geeignete, inerte Lösungsmittel für Reaktionsschritt [B] haben sich beispiels­ weise die folgenden erwiesen: organische Lösemittel wie Ether, wie z. B. Diethyl­ ether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlen­ wasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor­ kohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor­ säuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dimethoxyethan.
Als Palladium-Katalysatoren seien beispielhaft Pd(II)-Verbindungen genannt, wie Cl2Pd(PPh3)2 und Pd(OAc)2, oder Pd(0)-Verbindungen, wie Pd(PPh3)4 und Pd2(dba)3.
Als Basen werden für das Verfahren [B] Alkalimetallcarbonate und -hydrogen­ carbonate, insbesondere Natriumcarbonat, Alkalimetall-Hydroxide, insbesondere Natriumhydroxid, oder organische Amine, insbesondere Tri-(C1-C6)-alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin, bevorzugt.
Die Abgangsgruppe X3 kann beispielsweise Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, oder ein Triflat sein.
Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0,5 bis 5 bar) durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von -20°C bis 120°C, vor­ zugsweise bei 0°C bis 90°C durchgeführt.
Derivatisierungen von Reaktionsprodukten der Reaktionen [A] oder [B] erfolgen nach üblichen Methoden und schließen Reduktion, Oxidation, Hydrolyse und/oder Kondensation ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise dadurch, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
A-X4 (VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X4 die für X3 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII),
X5-D-O-R20 (VII)
in welcher
X5 die für X2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
D die oben angegebene Bedeutung hat,
R20 für eine geeignete Hydroxylschutzgruppe, vorzugsweise für Methyl, Benzyl, Allyl, Methoxymethyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl oder Trimethylsilyl steht,
unter den für Verfahren [B] angegebenen Bedingungen umgesetzt wird und anschließend die Hydroxylschutzgruppe unter geeigneten Bedingungen abgespalten wird.
Die Einführung von Hydroxylschutzgruppen und deren Abspaltung ist bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd ed., New York, 1991 und die dort zitierte Literatur; J. Org. Chem. 1999, 64, 9719-9721.
Umgekehrt lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch durch Kopplung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII),
A-X6 (VIII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X6 die für X2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX),
X7-D-O-R21 (IX)
in welcher
X7 die für X3 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
D die oben angegebene Bedeutung hat,
R21 die für R20 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist,
unter den für Verfahren [B] angegebenen Bedingungen herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welchen die Verknüpfung von A und D über ein Heteroatom, wie beispielsweise ein Stickstoffatom, und ein Kohlen­ stoffatom erfolgt, sind bekannt und können analog literaturbekannter Verfahren erhalten werden: z. B. Synthese von 1-Phenylpyrazolderivaten in K. Kirschke in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (E. Schaumann, Ed.) Thieme Verlag, Stuttgart 1994, S. 399-763; Synthese von 1-Phenylpyrrolderivaten in Heterocycles 1996, 75-82 oder Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 1516; Synthese von 1- Phenylimidazolderivaten in J. Med. Chem. 1989, 32, 575-583.
Verbindungen der Formel (III) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. C 1968, 1265; Chem. Ber. 1967, 100, 1696; fluorierte Alkan­ sulfonsäurechloride können z. B. erhalten werden nach WO-A-98/37061 oder DE-A- 19 42 264).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) sind, wenn X4 bzw. X7 für Iod oder Brom steht, kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können anhand literaturbekannter Verfahren erhalten werden (vgl. z. B. J. March, 'Advanced Organic Chemistry', 4th Ed., Wiley, 1992, Seite 531-534 bzw. die dort zitierte Literatur). Wenn X4 bzw. X7 für Triflat stehen, können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) aus den entsprechenden Alkoholen nach bekannter Weise erhalten werden (zum Einsatz von Triflaten als Abgangsgruppen vgl. z. B. Synth. 1990, 1145-1147). Die entsprechenden Alkohole sind kommerziell erhältlich, litera­ turbekannt oder können anhand literaturbekannter Verfahren erhalten werden werden (z. B. zur Synthese von Phenolen vgl. z. B. J. March, 'Advanced Organic Chemistry', 4th Ed., Wiley, 1992, Seite 1295 bzw. die dort zitierte Literatur).
Die Verbindungen der allgmeinen Formeln (VII) und (VIII) sind kommerziell erhält­ lich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. für aromatische Boronsäuren bzw. Boronsäureester: J. Chem. Soc. C 1966, 566; J. Org. Chem. 1973, 38, 4016; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508; Tetrahedr. Lett. 1997, 3447; oder für Tributylzinnverbindungen: Tetrahedr. Lett. 1990, 31, 1347).
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brücken­ atome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2- C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -CO2R2, -CONR3R4, - SO2NR5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 und -NR11R12 substituiert sind, wobei (C1-C8)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder ver­ schieden sind und Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cyclo­ alkyl bedeuten,
D für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Ary­ len und Heteroarylen gegebenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy und CO2R15 substituiert sind,
worin
R15 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C3-C8)-Alkyl steht,
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
wobei
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits gege­ benenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkinyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethoxy substituiert sind, und
R1 für (C3-C8)-Alkyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brücken­ atome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -CO2R2, -CONR3R4, -SO2NR5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 und -NR11R12 substituiert sind, wobei (C1-C8)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder ver­ schieden sind und Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cyclo­ alkyl bedeuten,
D für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy und -CO2R15 substituiert sind,
worin
R15 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C1-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen und/oder neurodegenerativen Erkrankungen.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung für Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethoxy substituiert sind, und
R1 für (C1-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen D ein metasubstituiertes Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen ist.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für (C4-C6)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C4-C6)-Alkenyl steht, oder
für (C4-C6)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
mit der Maßgabe, dass Alkyl, Alkenyl und Alkinyl nicht perfluoriert sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 4,4,4-Trifluorbut-1-yl oder n-Pentyl bedeutet.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorher­ sehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie zeichnen sich als hochwirksame Agonisten des CB1-Rezeptors und teilweise des CB2-Rezeptors aus. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebsinduzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel, bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminale Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen.
Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Migräne, Spastizität, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkran­ kungen, Stoffwechsel- und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirn­ erkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero- und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie bei­ spielsweise Depression, neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimerscher, Parkinsonscher oder Huntingtonscher Krankheit, Multipler Sklerose, amyotrophischer Lateralsklerose (ALS), Neurodegeneration durch akute und/oder chronische, virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls geeignet.
Darüber hinaus können sie in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung von Emesis, Übelkeit, Glaukom, Asthma, Anorexie, Konvulsionen, Rheuma, Sedation und Bewegungsstörungen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich auch zur Behandlung von Erkran­ kungen, die durch bakterielle und/oder virale Infektion verursacht werden, die auf direkte und/oder indirekte Veränderungen des Immunsystems bzw. auf Fehlsteue­ rungen unter Mitwirkung des Immunsystems beruhen, wie z. B. bei lokalen oder systemischen Autoimmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes in allen seinen Varianten), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen der Gelenke (z. B. primär chronische Polyarthritis, traumatisch bedingten Entzündungen), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen des Knochen- und Muskelapparates, entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten krank­ haften Prozessen der inneren Organe (z. B. Morbus Crohn, Glomerulonephritis) und der äußeren Organe (z. B. allergische Reaktionen durch aerogene Aufnahme von Antigenen) und des zentralen Nervensystems (z. B. Multiple Sklerose, Morbus Alzheimer, psychiatrische Erkrankungen) sowie der Sinnesorgane, primären und/oder sekundären und/oder autoimmunologischen Erkrankungen des blutbildenden Systems und des Immunsystems (z. B. Abstoßungsreaktionen, AIDS) selbst, sowie bei Hauterkrankungen entzündlicher und/oder immunologischer Genese bei Mensch und Tier. Ferner wirken diese Substanzen bei den indirekten Symptomen dieser Erkran­ kungen wie z. B. Schmerz.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von Schmerz, Spastizität, cerebralen Ischämien und Schädel/Hirn-Trauma.
Außerdem zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe metabolische Stabilität und eine hohe orale Bioverfügbarkeit. Somit eignen sie sich besonders zur oralen Therapie.
Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Cannabinoid- Rezeptoren kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
1. Ratten-CB1-Luciferase Reportergen Test
Stammkulturen einer Ratten-CHOCB1 Reporter-Zellinie wurden nach der in der WO- A-98/37061, S. 55 f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stammkulturen wurden in 50% Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium/50% F-12 (DMEM/F12) mit 10% FCS bei 37°C unter 10% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napfin 96-well Platten ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurden die Kulturen vorsichtig mit Phosphat-gepufferter Saline gewaschen und mit serumfreiem Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) rekonstituiert. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO- Endkonzentration im Testansatz: 0,5%). 20 Minuten später wurde Forskolin zuge­ geben und die Kulturen anschließend 3 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatzu Kamerasystem gemessen.
Zur Inaktivierung von Gi-Proteinen wurden die Testkulturen vor dem Test für 16 Stunden mit 5 ng/ml (Endkonz.) Pertussis Toxin behandelt.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one site competition).
Die Beispiele 3 und 17 zeigen in diesem Test IC50-Werte von 2,4 nM bzw. 16 nM.
2. hCB2-Luciferase Reportergen Test
CHOluc9 Zellen wurden mit dem humanen CB2-Rezeptor stabil transfiziert.
Transfektion, Klonselektion und Testentwicklung wurden analog zu den Arbeiten mit dem Ratten CB1-Rezeptor durchgeführt. Das folgende Testprotokoll wurde zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zur Substanz-Testung verwendet:
Die Stammkulturen wurden in 50% Dulbecco's modifizierten Eagle Medium/50% F- 12 (DMEM/F12) mit 10% FCS bei 37°C unter 10% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napfin 96-well- Platten in DMEM/F12 Medium mit 5% FCS ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurde das Medium von den Kulturen entfernt und durch serumfreies Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) ersetzt. Die in DMSO gelösten Substanzen (200 × Endkonzentration) wurden zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonz. im Testansatz: 0,5%) und 20 min später wurde Forskolin zugegeben. Anschließend wurden die Kulturen 3,5 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Trisphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% Triton X100) lysiert. Direkt anschließend wurden 50 µl Luciferase Substrat Lösung, doppelt konzentriert, (5 mM ATP, 1 mM, Luciferin, 0,2 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Photomultiplier-Kamera-Messsystem (Hamamatzu) bestimmt.
Die IC50-Werte wurden mit dem Program GraphPad PrismTM berechnet (Hill-Glei­ chung; speziell: one site competition).
3. Bindung an Ratten Cortex Membranen
Membranprotein wird nach Standardmethoden aus unterschiedlichen Geweben bzw. von Zellen präpariert. Puffer, markierter Ligand, DMSO oder Teststubstanz werden zusammenpipettiert, anschließend werden 100 µg Protein hinzugegeben, die Mischung gut vermischt und 60 min bei 30°C im Wasserbad inkubiert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Inkubationspuffer in jedes Röhrchen gestoppt. Nach Abfiltrieren wird mit 3/4 ml Inkubationspuffer nachgewaschen. Die Filter werden in Minivials überführt, die Radioaktivität wird in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt.
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgendem in vitro-Assay gezeigt werden:
4. Mikrosomale Stabilitätsuntersuchunsen
Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Leber­ mikrosomen der Ratte gemessen werden (analog J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283. 46-58).
Zur Bestimmung der mikrosomalen Stabilität und Hochrechnung der auf Grund des Leber-First-Pass Effektes (Phase 1 Reaktionen) maximal möglichen Bioverfügbarkeit (Fmax) wird die Substanz in geringer Konzentration mikrosomalem Protein über 15 Minuten unter Zusatz von Cofaktoren bei 37°C inkubiert.
Die Inkubation, sowie die Probenabnahme erfolgt auf einem modifizierten Pipettier­ automaten der Firma Canberra Packard.
Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie weitere pharma­ kokinetische Parameter können in vivo in folgender Weise bestimmt werden:
5. Pharmakokinetik in der Ratte a) Intravenöse Infusion
Die Substanz wird durch eine Braunüle über eine laterale Schwanzvene direkt in den Blutstrom über 15 Minuten infundiert. Für die exakte Verabreichung der gewählten Dosis und des Volumens wird eine kalibrierte 20 ml Spritze verwendet. Für die Infusion wird eine Pumpe von Braun Melsungen Nr. 152440/1 verwendet.
b) Perorale Applikation
Die Substanzgabe erfolgt als Bolus über eineSchlundsonde.
c) Probennahme und Aufarbeitung Blut und Plasma
Blutproben werden von katheterisierten Tieren (Vena jugularis) in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Blut wird zentrifugiert und das Plasma auf geeignete Weise für die Analytik (LC-MS-MS) vorbereitet. Das Plasma wird bis zur Analytik bei < -15°C aufbewahrt.
d) Pharmakokinetische Ergebnisse zu Beispiel 2
Microsomale Daten (Lebermikrosomen der Ratte) sagen eine maximal mögliche Verfügbarkeit von bis zu 100% voraus.
Die aus den in vivo Versuchen (Ratte) abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter sind:
P. o.-Daten: (Dosis: 3 mg/kg): AUCnorm: 0.322kg.h/l, Cmax,norm: 0.0674 kg/l, tmax: 3 h, t1/2 : 1.7 h, F: 100%.
I. v.-Daten: (Dosis: 0.3 mg/kg): CL: 3.11/h/kg, VSS: 5.81/kg, t1/2: 2.2 h.
Die in vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
6. Hypothermie (Ratte)
Die in vivo-agonistische Wirkung am CB1 Rezeptor wurde überprüft im Hypothermie Assay der Ratte.
Fünf Minuten nach Bestimmung der Basal-Körpertemperatur via Oesophagus Temperatursonde wird die Prüfsubstanz (p. o.) appliziert. Eine Kontrollgruppe erhält, ebenfalls p. o., nur das Lösungsmittel der Prüfsubstanzen (Cremophore EL 1-10% + Aqua Dest.). Die Körpertemperatur wird 120 und 240 Minuten nach p. o.-Applikation gemessen. Die Gruppengröße pro Dosis beträgt 5-7 Tiere (Ratten).
Ratten Hypothermie - Agonismus Prüfung
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerz­ zuständen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
7. Axotomie von Ischiasverzwegungen bei der Ratte (Chronisches Schmerz­ modell)
Unter Pentobarbital-Anästhesie wird die Trifurkation eines Ischias-Nerven frei­ präpariert, der Peroneus- sowie der Tibialiszweig werden axotomiert nachdem die Nerven proximal der Axotomiestelle ligiert wurden. Kontrolltiere erhalten eine Scheinoperation. Nach der Operation entwickeln die axotomierten Tiere eine chronische mechanische Hyperalgesie. Diese Hyperalgesie wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers im Vergleich zu scheinoperierten Tieren getestet (elektronisches von Frey Anästhesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, USA).
Die Substanzapplikation erfolgt zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor der Schmerztestung über unterschiedlichen Applikationsrouten (i. v., i. p., p. o., i. t., 1. c. v., transdermal).
Beispiel 2 reduziert die Hyperalgesie im Modell bei einer minimal wirksamen Dosierung von 1 mg/kg, p. o. (akute Applikation, 60 Minuten vor Test).
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen kann im Modell der Permanenten focalen cerebralen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) oder im Modell des Subduralen Hämatoms bei der Ratte (SDH) gezeigt werden (WO-A-98/37061, S. 60 f).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über­ führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharma­ zeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den ange­ gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs­ lösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhala­ tion über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,0001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,0005 bis 1 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikations­ weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Bestimmung der Retentionszeit von Ausgangsverbindungen und Herstellungs­ beispielen mit HPLC erfolgte unter folgenden Bedingungen:
Säule: Kromasil C18 60.2; Injektionsvolumen 1,00 µl; Fluss: 0,75 ml/min: Eluent: A = 0,01 M aq H3PO4, B = CH3CN; Gradient [t(min): A/B)]: 0: 90/10; 0,5: 90/10; 4,5: 10/90; 6,5: 10/90; 7,5: 90/10.
Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 3-(3-Chlorphenyl)phenol
a) 3-(3-Chlorphenyl)phenylmethylether
Unter Argon werden 250 mg (1,293 mmol) 3-Bromchlorbenzol in 2,5 ml Dimeth­ oxyethan vorgelegt, mit 1,42 ml 2M-Natriumcarbonatlösung, 12,5 mg Dichlor­ bis(triphenylphosphin) palladium(II) und 236 mg (1,550 mmol) 3-Methoxyphenyl­ boronsäure (J. Chem. Soc. Perkin I 1996, 2591-97) versetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über eine Kartusche, gefüllt mit 3 g Extrelut® NT3 (Merck) filtriert, und das Produkt mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Cyclo­ hexan/Dichlormethan 6/1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 261 mg (92,5% der Theorie)
Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 6/1) = 0,36
MS(EI): 219 (M + H)
HPLC, Retentionszeit = 5,28 min
b) 3-(3-Chlorphenyl)phenol
220 mg (1,01 mmol) 3-(3-Chlorphenyl)phenylmethylether aus Beispiel 1A werden in 2 ml Eisessig gelöst, mit 1,3 ml 48 prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure ver­ setzt und 4 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter ver­ mindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 1,5 ml Wasser und 10 ml Dichlormethan versetzt, auf eine Kartusche, gefüllt mit 3 g Extrelut® NT3 (Merck) gegeben und das Produkt mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Lösungs­ mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Cyclohexan/Dichlormethan 10/1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 204 mg (98% der Theorie)
Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 10/1) = 0,24
MS(EI): 205 (M + H)
HPLC, Retentionszeit = 4,43 min
Nach dem für Beispiel 1A beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle 1 aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), nämlich 3-Meth­ oxyphenylboronsäure (3-MPB) oder 4-Methoxyphenylboronsäure (4-MPB; Tetrahedron 1992, 48, 8073-8078), erhalten.
Tabelle 1
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
3'-Chloro [1,1'-biphenyl]-3-yl 4,4,4-Trifluoro-1-butanesulfonate
84,00 mg (0,41 mmol) 3-(3-Chlorphenyl)phenol aus Beispiel 1A werden bei 0°C in 1,0 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 66,15 mg (0,205 mmol) Tetrabutylammonium­ bromid und 0,0613 ml 45 prozentiger Natronlauge versetzt. Nachdem eine Lösung von 103,7 mg (0,49 mmol) 4,4,4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid (WO-A-98/37061, S. 131) in 1 ml Dichlormethan zugetropft wurde, wird 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 ml Wasser versetzt und über eine Kartusche gefüllt mit 3 g Extrelut® NT3 (Merck) filtriert, gut mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0,04-0,063 nm) mit Cyclohexan/Dichlormethan 1/1 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 142,3 mg (90,2% der Theorie)
Rf (CyclohexantDichlormethan 1/1) = 0,20
MS(EI): 379 (M + H)
HPLC, Retentionszeit = 5,14 min
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,01 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 7,3-7,9 (m, 8H)
Nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle 2 erhalten.
Tabelle 2

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A-D-O-SO2-R1 (I)
in welcher
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stick­ stoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und
wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein- oder mehr­ fach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, -CO2R2, -CONR3R4, -SO2NR5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 und -NR11R12 substituiert sind, wobei (C1-C5)-Alkyl seinerseits gege­ benenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR13R14 substituiert ist,
worin
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl bedeuten,
D für (C6-C10)-Arylen oder 5- bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)- Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluor­ methoxy und -CO2R15 substituiert sind,
worin
R15 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und
R1 für (C4-C8)-Alkyl steht,
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
mit der Ausnahme von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R1 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorbutyl ist, und
mit der Ausnahme von
[1,1'-Biphenyl]-4-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-1-oc­ tansulfonat und
[1,1'-Biphenyl]-2-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Heptadecafluoro-1-oc­ tansulfonat.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,
wobei
A für (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cyclo­ alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substitu­ iert sind, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halo­ gen oder Hydroxy substituiert ist,
D für Phenylen oder 5- bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethoxy substituiert sind, und
R1 für (C4-C8)-Alkyl steht, oder für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unter­ brochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
A-D-OH (II)
in welcher
A und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
X1-SO2-R1 (III)
in welcher
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, und
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
A-X2 (IV)
in welcher
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -B(OR16)2, -SnR17 3, -ZnR18 und -SiR19Cl2 steht, worin
R16 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, oder
zwei R16-Reste gemeinsam (C2-C6)-Alkandiyl oder Benzol-1,2-diyl bedeuten, und
R17, R18 und R19 (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
X3-D-O-SO2-R1 (V)
in welcher
X3 eine geeignete Abgangsgruppe ist, und
D und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
umsetzt,
und gegebenenfalls nach [A] oder [B] Substituenten in den Reaktionspro­ dukten nach üblichen Methoden derivatisiert.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A-D-O-SO2-R1 (I)
in welche
A und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R1 für (C3-C8)-Alkyl steht,
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
5. Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten nach Anspruch 4,
wobei
A und D die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, und
R1 für (C3-C8)-Alkyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unter­ brochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen sub­ stituiert ist.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den im Anspruch 4 oder S angegebenen Bedeutungen in Zu­ sammenmischung mit mindestens einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
A-D-O-SO2-R1 (I)
in welchen
A und D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R1 für (C1-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -SO- und -SO2- unterbrochen ist,
für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder
für (C2-C8)-Alkinyl steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzzuständen und/oder neurodegenerativen Erkrankungen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei
A und D die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, und
R1 für (C1-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe -O- und -S- unterbrochen ist, und
wobei Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist.
DE10015866A 2000-03-30 2000-03-30 Aryl- und Heteroarylsulfonate Withdrawn DE10015866A1 (de)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015866A DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Aryl- und Heteroarylsulfonate
MXPA02009618A MXPA02009618A (es) 2000-03-30 2001-03-19 Sulfonatos arilicos y heteroarilicos.
JP2001572458A JP2003529580A (ja) 2000-03-30 2001-03-19 アリール及びヘテロアリールスルホネート類
EP01936100A EP1278722A1 (de) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl- und heteroarylsulfonate
CN01809838A CN1430602A (zh) 2000-03-30 2001-03-19 芳基－和杂芳基磺酸酯类化合物
BR0109698-2A BR0109698A (pt) 2000-03-30 2001-03-19 Aril- e heteroarilsulfonatos
PCT/EP2001/003119 WO2001074763A1 (de) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl- und heteroarylsulfonate
PL01359652A PL359652A1 (en) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl and heteroaryl sulfonates
US10/240,464 US6919470B2 (en) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl and heteroaryl sulfonates
SK1403-2002A SK14032002A3 (sk) 2000-03-30 2001-03-19 Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
AU2001262111A AU2001262111A1 (en) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl and heteroaryl sulfonates
EEP200200563A EE200200563A (et) 2000-03-30 2001-03-19 Arüül- ja heteroarüülsulfonaadid
CZ20023257A CZ20023257A3 (cs) 2000-03-30 2001-03-19 Arylsulfonáty a heteroarylsulfonáty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
HU0300265A HUP0300265A2 (hu) 2000-03-30 2001-03-19 Aril- és heteroaril-szulfonátok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IL15167901A IL151679A0 (en) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl and heteroaryl sulfonates
KR1020027012959A KR20020091165A (ko) 2000-03-30 2001-03-19 아릴 및 헤테로아릴 술포네이트
CA002404545A CA2404545A1 (en) 2000-03-30 2001-03-19 Aryl and heteroaryl sulfonates
GT200100047A GT200100047A (es) 2000-03-30 2001-03-27 Aril y heteroarilsulfonatos.
ARP010101476A AR027982A1 (es) 2000-03-30 2001-03-28 Aril- y heteroarilsulfonatos
DO2001000140A DOP2001000140A (es) 2000-03-30 2001-03-28 Aril y heteroarilsulfonatos
PE2001000292A PE20011224A1 (es) 2000-03-30 2001-03-29 Aril - y heteroarilsulfonatos
SV2001000355A SV2002000355A (es) 2000-03-30 2001-03-30 Aril- y heteroarilsulfonatos ref. lea 34321-sv
ZA200207091A ZA200207091B (en) 2000-03-30 2002-09-04 Aryl and heteroaryl sulfonates.
BG107118A BG107118A (en) 2000-03-30 2002-09-18 Aryl- and heteroaryl sulfonates
NO20024617A NO20024617L (no) 2000-03-30 2002-09-26 Aryl- og heteroarylsulfonater
MA26841A MA25741A1 (fr) 2000-03-30 2002-09-27 Sulfonates d'aryle et d'heteroaryle

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015866A DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Aryl- und Heteroarylsulfonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10015866A1 true DE10015866A1 (de) 2001-10-11

Family

ID=7637002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10015866A Withdrawn DE10015866A1 (de) 2000-03-30 2000-03-30 Aryl- und Heteroarylsulfonate

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6919470B2 (de)
EP (1) EP1278722A1 (de)
JP (1) JP2003529580A (de)
KR (1) KR20020091165A (de)
CN (1) CN1430602A (de)
AR (1) AR027982A1 (de)
AU (1) AU2001262111A1 (de)
BG (1) BG107118A (de)
BR (1) BR0109698A (de)
CA (1) CA2404545A1 (de)
CZ (1) CZ20023257A3 (de)
DE (1) DE10015866A1 (de)
DO (1) DOP2001000140A (de)
EE (1) EE200200563A (de)
GT (1) GT200100047A (de)
HU (1) HUP0300265A2 (de)
IL (1) IL151679A0 (de)
MA (1) MA25741A1 (de)
MX (1) MXPA02009618A (de)
NO (1) NO20024617L (de)
PE (1) PE20011224A1 (de)
PL (1) PL359652A1 (de)
SK (1) SK14032002A3 (de)
SV (1) SV2002000355A (de)
WO (1) WO2001074763A1 (de)
ZA (1) ZA200207091B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2571679A1 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Pharmos Limited Use of cb2 receptors agonists for the treatment of huntington's disease
JP4853757B2 (ja) * 2005-03-08 2012-01-11 国立大学法人京都大学 光学活性硫黄架橋二核ルテニウム錯体及びその製造方法並びにかかる触媒を用いた光学活性化合物の製造方法及び新規光学活性化合物
CA2602336A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
CN105683163B (zh) * 2013-10-04 2018-11-09 诺华股份有限公司 RNA干扰中使用的RNAi剂的3’端帽
WO2015050871A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Organic compounds to treat hepatitis b virus
CN104803817B (zh) * 2015-03-24 2017-12-05 上海大学 芳基磺酸芳基酯类化合物的合成方法
US12012373B2 (en) 2019-07-12 2024-06-18 Canopy Growth Corporation Cannabinoid derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1173720B (de) * 1961-03-24 1964-07-09 Basf Ag Fungizide Mittel
US3346612A (en) 1964-07-02 1967-10-10 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkane sulfonate esters
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5281571A (en) 1990-10-18 1994-01-25 Monsanto Company Herbicidal benzoxazinone- and benzothiazinone-substituted pyrazoles
DE4033753C1 (de) * 1990-10-24 1992-03-26 J.M. Voith Gmbh, 7920 Heidenheim, De
KR100263134B1 (ko) 1992-01-29 2000-08-01 이. 아이, 듀우판 드 네모아 앤드 캄파니 치환 페닐 헤테로 시클릭 제초제
WO1994005633A1 (en) 1992-09-01 1994-03-17 Ciba-Geigy Ag 3-cyano-4-halogeno-2-(subst.phenyl)-pyrroles as pesticides and fungicides
JP4346113B2 (ja) 1997-02-21 2009-10-21 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト アリールスルホンアミド及びそれらの類似体並びに神経変性疾患の治療におけるそれらの使用
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers

Also Published As

Publication number Publication date
MA25741A1 (fr) 2003-04-01
US20030232802A1 (en) 2003-12-18
EP1278722A1 (de) 2003-01-29
JP2003529580A (ja) 2003-10-07
KR20020091165A (ko) 2002-12-05
BG107118A (en) 2003-04-30
US6919470B2 (en) 2005-07-19
SK14032002A3 (sk) 2003-04-01
PL359652A1 (en) 2004-08-23
CN1430602A (zh) 2003-07-16
BR0109698A (pt) 2003-02-11
AU2001262111A1 (en) 2001-10-15
CZ20023257A3 (cs) 2003-04-16
SV2002000355A (es) 2002-06-07
NO20024617L (no) 2002-11-13
ZA200207091B (en) 2003-09-04
EE200200563A (et) 2004-04-15
DOP2001000140A (es) 2002-07-15
CA2404545A1 (en) 2001-10-11
WO2001074763A1 (de) 2001-10-11
GT200100047A (es) 2001-12-31
IL151679A0 (en) 2003-04-10
PE20011224A1 (es) 2002-02-01
AR027982A1 (es) 2003-04-23
MXPA02009618A (es) 2003-05-14
NO20024617D0 (no) 2002-09-26
HUP0300265A2 (hu) 2003-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0966436B1 (de) Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
DE69726876T2 (de) Anthranilsäure-derivate als modulatoren der multidrug resistenz.
DE69718472T2 (de) Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
DE69332559T2 (de) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen mit anti-psychotisch wirkung, und synthese von alfa-substituierten-arylacetamiden
DE69027311T2 (de) Neue chroman- und thiochromanderivate
DE19837638A1 (de) Neue Arylsulfonamide und Analoga
DE69015322T2 (de) Substituierte Zyklobutendion-Verbindungen.
DE60316984T2 (de) Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
EP0410208B1 (de) Chromanderivate
DE10015866A1 (de) Aryl- und Heteroarylsulfonate
EP0406656B1 (de) Chromanderivate
DE19740785A1 (de) Arylsulfonamide und Analoga
EP0906911B1 (de) Sulfonamid-substituierte Chromane (K+Kanal-Blocker), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
WO2004113326A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren
EP0363883A1 (de) Chromanderivate
DE69416540T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und pharmazeutische Verwendung
DE3049959C2 (de)
DE19803003A1 (de) 5-Aroylnaphthalinderivate
EP0915087B1 (de) Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE4038752A1 (de) Chromanderivate
DE19707656A1 (de) Sulfonamid-substituierte anellierte 7-Ring-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JP2023513922A (ja) ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形
WO2004113325A1 (de) Indol-derivate als serotonin-wiederaufnahme-inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee