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ITMI980090A1 - Derivati di un s-aroilnaftalene - Google Patents

Derivati di un s-aroilnaftalene

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Publication number
ITMI980090A1
ITMI980090A1 IT98MI000090A ITMI980090A ITMI980090A1 IT MI980090 A1 ITMI980090 A1 IT MI980090A1 IT 98MI000090 A IT98MI000090 A IT 98MI000090A IT MI980090 A ITMI980090 A IT MI980090A IT MI980090 A1 ITMI980090 A1 IT MI980090A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound according
group
formula
Prior art date
Application number
IT98MI000090A
Other languages
English (en)
Inventor
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of ITMI980090A1 publication Critical patent/ITMI980090A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1298159B1 publication Critical patent/IT1298159B1/it

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Description

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE INDUSTRIALE
La presente invenzione riguarda composti antiinfiammatori e analgesici, in particolare certi derivati di 5-aroilnaftalene, riguarda composizioni farmaceutiche che li contengono, riguarda metodi per il loro impiego e metodi per preparare questi composti.
Il Brevetto U.S. No. 3.899.529 (Merck) descrive acidi naftaleneacetici aroil-sostituiti utili come agenti anti-inflaminatori, come agenti anti-piretici e analgesici.
Il Brevetto U.S. No. 3.755.455 (Sandoz) descrive fenilchetoni (l-alcossi-2-naftil)-sostituiti oppure non sostituiti utili come agenti anti-inflaminatori.
In un primo aspetto, la presente invenzione riguarda composti scelti dal gruppo di composti rappresentati dalla formula (I):
in cui:
A è un legame, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR<4>-, -C(0)-, -NR<5>-, -0-, oppure -S(0)n-, in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2, R<4 >è idrogeno oppure alchile e R<5 >è idrogeno, alchile oppure acile; Z è un gruppo rappresentato dalla formula (B), (C), (D) oppure (E):
in cui:
n<1 >è 0 fino a 3;
X è 0 oppure S;
R<6 >e R<7 >indipendentemente vengono scelti tra idrogeno, alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, acile, alchiltio, cicloalchiltio, cicloalchilalchiltio, alcossi, cicloalchilossi, cicloalchilalchilossi, alogenoalchilossi, alchenile, alogeno, gruppo ciano, nitro-gruppo, ossidrile oppure -NR<9>R<10>, in cui R<9 >e R<10 >indipendentemente sono idrogeno, alchile oppure acile; oppure R<6 >e R<7>, quando sono adiacenti l'uno all'altro, formano un gruppo metilendiossi oppure etilendiossi;
R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, alcossi, cicloalchilossi, alogenoalchilossi, alchiltio, cicloalchiltio, nitro-gruppo, gruppo ciano, ossidrile oppure alogeno;
R<1 >è idrogeno, alchile, alchenile, alchinile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alcossi, alchenilossi, cicloalchilossi, cicloalchilalchilossi, alogenoalchilossi, idrossialchilossi, alcossialchilossi, alchiltio, cicloalchiltio, cicloalchilalchiltio, ossidrile, alogeno, gruppo ciano, carbossi, alcossicarbonile, acile, -C=NOR<4>, -NR<9>R<10>, -CONR<9>R<10>, -OCONR<9>R<10>, oppure -0S02R<11>, in cui R<4>, R<9 >e R<10 >sono come definiti in precedenza e R<11 >è alchile, cicloalchile oppure alogenoalchile; 2
R è idrogeno, alchile, alcossi, alogeno, nitrogruppo oppure -NR<9>R<10>; e
R<3 >è -SO2R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14>, in cui:
R<12 >è alchile, idrossialchile, alcossialchile, carbossialchile oppure alcossicarbonilalchile; R<13 >è idrogeno, alchile oppure acile; e
R<14 >è idrogeno, alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alchenile, idrossialchile, alcossialchile, alcossicarbonilalchile, animino, amminoalchile, arile, aralchile, eteroaralchile, eterociclo, eterocicloalchile, acile, ossidrile oppure alcossi; oppure R13 e R14 insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati formano un gruppo eterocicloamminico; e
loro sali farmaceuticamente accettabili, profarmaci, singoli isomeri e miscele di isomeri.
In un secondo aspetto, la presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche che contengono una quantità farmaceuticamente efficace di un composto di formula (I) oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile e un eccipiente non tossico farmaceuticamente accettabile.
In un terzo aspetto, questa invenzione riguarda il trattamento di una malattia, in particolare malattie infiammatorie e autoimmuni, in un mammifero che viene trattato mediante somministrazione di un inibitore della prostaglandina G/H sintasi, il quale trattamento consiste nel somministrare una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula (I) oppure di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
In un quarto aspetto, questa invenzione riguarda procedimenti per preparare i composti di formula (I).
Definizioni
A meno che non venga altrimenti indicato, i termini che seguono usati nella descrizione e nelle rivendicazioni hanno ì significati riportati di seguito:
"Alchile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente saturo, lineare avente da uno a sei atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo monovalente, saturo ramificato avente da tre a sei atomi di carbonio, per esempio metile, etile, propile, 2-propile, butile, pentile, e simili.
"Alchenile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente lineare avente da due a sei atomi di carbonio e un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente da tre a sei atomi di carbonio contenente almeno un doppio legame, per esempio etenile, 2-propenile, e simili.
"Alchinile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente lineare avente da due a sei atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente da tre a sei atomi di carbonio che contiene almeno un triplo legame, per esempio etinile, propinile, butinile, e simili.
"Alchilene" indica un radicale di un idrocarburo bivalente saturo lineare avente da uno a sei atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo bivalente saturo ramificato avente da tre a sei atomi di carbonio, per esempio metilene, etilene, propilene, 2-metilpropilene, pentilene, e simili.
"Cicloalchile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente saturo ciclico avente da tre a sette atomi di carbonio, per esempio ciclopropile, cicloesile, e simili.
"Alogeno" indica fluoro, cloro, bromo e iodio. "Alogenoalchile" indica alchile sostituito con uno o più atomi di alogeno, preferibilmente con uno fino a tre atomi di alogeno, preferibilmente fluoro oppure cloro, ivi compresi quelli sostituiti con differenti atomi di alogeni, per esempio -CH2CI, -CF2, -CH2CF2, -CF2CF3, -CH2CCI3, e simili.
"Alcossi", "alchenilossi", "cicloalchilossi " oppure "alogenoalchilossi" indica un radicale -OR, in cui R è rispettivamente alchile, alchenile, cicloalchile oppure alogenoalchile come definiti sopra, per esempio metossi, etossi, propossi, 2-propossi, etenilossi, ciclopropilossi, ciclobutilossi, -OCH2C1, -OCF3, e simili.
"Alchiltio" oppure "cicloalchiltio" indica un radicale -SR, in cui R rispettivamente è alchile oppure cicloalchile come definiti sopra, per esempio metiltio, butiltio, ciclopropiltio, e simili.
"Acile" indica un radicale -G(C-)R, in cui R è idrogeno, alchile oppure alogenoalchile come definiti sopra, per esempio formile, acetile, trifluoroacetile, butanoile, e simili.
"Gruppo amminico monosostituito" indica un radicale -NHR, in cui R è alchile oppure acile, per esempio il gruppo metilamminico, (1-metiletil)amminico, e simili.
"Gruppo amminico disostituito" indica un radicale -NRR', in cui R e R' sono indipendentemente alchile oppure acile, per esempio i gruppi dimetilamminico, metiletilamminico, di(lmetiletil)amminico, e simili.
"Idrossialchile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente lineare avente da 2 fino a 6 atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente da tre a sei atomi di carbonio sostituiti con uno o due gruppi ossidrilici, a condizione che se sono presenti due gruppi ossidrilici essi non si trovano entrambi sul medesimo atomo di carbonio. Esempi rappresentativi, senza alcuna limitazione, comprendono 2-idrossietile, 2-idrossipropile, 3-idrossipropile, 1-(idrossimetil)-2-metilpropile, 2-idrossibutile, 3-idrossibutile 4-idrossibutile, 2,3-diidrossipropile, 1- (idrossimetil)-2-idrossietile, 2,3-diidrossibutile, 3,4-diidrossibutile e 2- (idrossimetil)-3-idrossipropile, preferibilmente 2-idrossietile, 2,3-diidrossipropile e 1-(idrossimetil)-2-idrossietile.
"Alcossialchile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente lineare avente da uno a sei atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente tre o sei atomi di carbonio sostituiti con almeno un gruppo alcossi come definito sopra, per esempio 2-metossietile, 2-metossipropile, e simili.
"idrossialchilossi" oppure "alcossialchilossi" indica un radicale -OR, in cui R è rispettivamente idrossialchile oppure alcossialchile come definiti sopra, per esempio 2-idrossietilossi, 2-metossietilossi, e simili.·
"Amminoalchile" indica un radicale di un idrocarburo monovalente lineare avente da due a sei atomi di carbonio oppure un radicale di un idrocarburo monovalente ramificato avente tre o sei atomi di carbonio sostituiti con almeno un gruppo -NRR', in cui R e R' indipendentemente vengono scelti <' >tra idrogeno, alchile oppure acile, per esempio 2-amminoetile, 2-N,N-dietilamminopropile, 2-N-acetilamminoetile e simili.
"Arile" indica un radicale di un idrocarburo aromatico monociclico oppure biciclico, monovalente avente da sei a dodici atomi di carbonio ed eventualmente sostituito indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente con uno oppure due sostituenti, scelti tra alchile, alogenoalchile, cicloalchile,, alcossi, alchiltio, alogeno, nitrogruppo, acile, ciano, ammino, animino monosostituito, ammino disostituito, ossidrile, carbossi oppure alcossicarbonile. Più in particolare il termine arile comprende però senza limitazione, fenile, bifenile, 1-naftile e 2-naftile e loro derivati.
"Eteroarile" indica un radicale aromatico monociclico oppure biciclico, monovalente avente da cinque a dieci atomi nell'anello contenente uno o più, preferibilmente uno oppure due etero-atomi dell'anello scelti tra N, 0 oppure S, i rimanenti atomi dell'anello essendo C. L'anello eteroarile eventualmente è sostituito indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente con uno o due sostituenti, scelti tra alchile, alogenoalchile, cicloalchile, alcossi, alchiltio, alogeno, nitrogruppo, acile, ciano, gruppo amminico, amminico monosostituito, amminico disostituito, ossidrile, carbossile oppure alcossicarbonile. In modo più specifico il termine etero-arile comprende, però senza limitazione, piridile, pirrolile, tienile, furanile, indolile, chinolinile e benzopiranile, e loro derivati.
"Gruppo eterocicloamminico" indica un gruppo ciclico monovalente saturo avente da cinque a otto atomi dell'anello, in cui almeno un atomo dell'anello è N e contiene eventualmente un secondo etero-atomo dell'anello scelto dal gruppo costituito da N, 0 oppure S(0)n (in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2), i rimanenti atomi dell'anello essendo C (per esempio i gruppi morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino, e simili) . L'anello eterocicloamminico eventualmente può essere condensato con un anello benzenico oppure esso può essere eventualmente sostituito indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente con uno oppure due sostituenti scelti tra alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroarile, eteroaralchile, alogeno, gruppo ciano, acile, gruppo amminìco, amminico monosostituito, amminico di-sostituito, carbossile oppure alcossicarbonile. Più in particolare il termine gruppo eterocicloamminico comprende, però senza essere limitati ai seguenti gruppi, i gruppi pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino e tiomorfolino, e loro derivati.
"Eterociclo" indica un gruppo ciclico monovalente saturo avente da tre a otto atomi dell'anello, in cui uno oppure due atomi dell'anello sono etero-atomi scelti tra N, 0 oppure S(0)n, in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2, gli altri atomi dell'anello essendo C. L'anello eterociclico eventualmente può essere condensato con un anello del benzene oppure può essere eventualmente sostituito indipendentemente con uno o più sostituenti, preferibilmente con uno oppure due sostituenti, scelti tra alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile, aralchile, eteroaralchile, alogeno, ciano, acile, gruppo amminico monosostituito, gruppo amminico disostituito, carbossile oppure alcossicarbonile. Più in particolare il termine eterociclo comprende, senza essere limitati a questi, i gruppi piperidino, piperazino, pirrolidino, morfolino, tetraidropiranile e tiomorfolino, e loro derivati.
"Cicloalchilalchile" indica un radicale -R<a>R<b>, in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo cicloalchile come definiti sopra, per esempio ciclopropilmetile, cicloesilpropile, 3-cicloesil-2-metilpropile e simili.
"Cicloalchilalchilossi" indica un radicale -OR, ίη cui R è un gruppo cicloalchilalchile--come definito sopra, per esempio ciclopropilmetilossi, 3-cicloesilpropilossi, e simili.
"Aralchile" indica un radicale -R<a>R<b>, in cui R<a >è un gruppo alchilene e R è un gruppo arile come definiti sopra, per esempio benzile, feniletile, 3- (3-clorofenil)-2-metilpentile, e sìmili.
"Eteroaralchile" indica un radicale -R<a>R<b>, in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo eteroarile come definiti sopra, per esempio 2-, 3-oppure 4-piridilmetile, furan-2-ilmetile, e simili.
"Eterocicloalchile" indica un radicale -R<a>R<b>, in cui R<a >è un gruppo alchilene e R<b >è un gruppo eterociclico come definiti sopra, per esempio morfolin-4-iletile, tetraidrofuran-2-ilmetile, e simili.
"Profarmaci" indicano qualsiasi composto che libera un farmaco attivo di partenza secondo la formula (I) in vivo quando tale profarmaco viene somministrato ad un mammifero. I profarmaci di un composto di formula (I) vengono preparati modificando gruppi funzionali presenti nel composto di formula (I) in modo che le modificazioni possono venire scisse in vivo in modo da liberare il composto di partenza. I profarmaci comprendono composti dì formula (I), in cui un gruppo ossidrile, amminico oppure solfidrile nel composto (I) è legato ad un qualsiasi gruppo che può venire scisso in vivo per rigenerare rispettivamente il gruppo ossìdrile, amminico oppure solfidrile liberi. Esempi di profarmaci comprendono, però senza essere limitati ad essi, esteri (per esempio derivati costituiti da acetati, formiati e benzoati) , carbammati (per esempio Ν,Ν-dimetilamminocarbonile) di gruppi funzionali ossidrilici nei composti di formula (I) e simili.
I composti che hanno la medesima formula molecolare ma che sono differenti nella natura oppure nella sequenza di un legame di loro atomi oppure nella disposizione di loro atomi nello spazio vengono indicati "isomeri". Gli isomeri che differiscono nella disposizione dei loro atomi nello spazio vengono indicati "stereoisomeri".
I composti di questa invenzione possono possedere uno o più centri asimmetrici; tali composti pertanto possono venire prodotti sotto forma di stereoisomeri (R) oppure (S) singoli oppure sotto forma di loro miscele. A meno che non venga altrimenti indicato, la descrizione oppure la denominazione di un particolare composto nella descrizione e nelle rivendicazioni intende comprendere sia i singoli enantiomeri che loro miscele, racemiche oppure di altro tipo. I metodi per la determinazione della stereochimica e per la separazione di stereoisomeri sono ben noti nel settore (vedere la discussione riportata nel Capitolo 4 di "Advanced Organic Chemistry" , 4-edizione J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) .
Un "eccipiente farmaceuticamente accettabile" indica un eccipiente che è utile nella preparazione di una composizione farmaceutica che in generale è sicuro, non tossico e non desiderabile nè dal punto di vista biologico nè da altri punti di vista e comprende un eccipiente che sia accettabile per uso veterinario ed anche per uso farmaceutico umano. Un "eccipiente farmaceuticamente accettabile" come viene usato nella descrizione e nelle rivendicazioni comprende uno o più di uno di tali eccipienti.
Un "sale farmaceuticamente accettabile" di un composto indica un sale che è farmaceuticamente accettabile e che possiede l'attività farmacologica desiderata del composto di partenza. Tali sali comprendono:
(1) sali di addizione con acidi, formati con acidi inorganici come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido nitrico, acido fosforico, e simili; oppure formati con acidi organici come acido acetico, acido propionico, acido esanoico, acido ciclopentanpropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lattico, acido maionico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-idrossibenzoil)benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metansolfonico, acido etansolfonico, acido 1,2-etandisolfonico, acido 2-idrossietansoifonico, acido benzensolfonico, acido 4-clorobenzensolfonico, acido 2-naftalensolfonico, acido 4-toluensolfonico, acido canforsolfonico, acido 4-metilbiciclo[2.2.2]ott-2-ene-l-carbossilico, acido glucoeptonico, acido 4,4 '-metilenbis-(3-idrossi-2-ene-l-carbossilico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terz .butilacetico, acido laurilsolforico, acido gluconico, acido glutammico, acido idrossinaftoico, acido salicilico, acido stearico, acido muconico e simili; oppure
(2) sali formati quando un protone acido presente nel composto di partenza o viene sostituito con uno ione di un metallo, per esempio uno ione di un metallo alcalino, uno ione di un metallo alcalinoterroso oppure uno ione di alluminio; oppure forma prodotti di coordinazione con una base organica come etanolammina, dietanolammina, trietanolammina, trometamina, N-metilglucammina, e simili.
Una "quantità efficace dal punto di vista terapeutico" indica la quantità di un composto che, quando viene somministrato ad un mammifero per il trattamento di una malattia, è sufficiente a realizzare tale trattamento per la malattia. La "quantità efficace dal punto di vista terapeutico" varierà a seconda del composto, a seconda della malattia e della sua gravità e a seconda dell'età, del peso, ecc., del mammifero da trattare.
"Gruppo scindibile" ha il significato associato in modo convenzionale con esso nella chimica organica di sintesi, ossia un atomo oppure un gruppo in grado di venire sostituito con un nucleofilo e tale gruppo comprende alogeno, alcansolfonilossi, arensolfonilossi, un estere, oppure un gruppo amminico, per esempio cloro, bromo, iodio, mesilossi, tosilossi, trifluorosolfonilossi, metossi, N,O-dimetilidrossilammino, e simili.
Nomenclatura
La denominazione e la numerazione dei composti di questa invenzione viene illustrata di seguito. Il nucleo del naftalene dei composti di formula (I) viene numerato nel modo seguente:
Le catene laterali del sostituente Z sono numerate come mostrato di seguito:
Gli anelli della piridina, del tiofene e del furano possono essere collegati ad A in corrispondenza di qualsiasi posizione dell'anello diversa dalla posizione 1. Pertanto l'anello della piridina può essere 2-, 3- oppure 4-piridile, l'anello del tiofene può essere 2- oppure 3-tienile e l'anello del furano può essere 2- oppure 3-furile.
La nomenclatura usata in questa descrizione in generale si basa sulle direttive IUPAC.
Forme di realizzazione preferite dei composti di formula (I) come definiti nel primo aspetto dell'invenzione sono le seguenti:
(i) Un gruppo preferito di composti è quello in cui:
A è -C(O)-.
(ii) Un secondo gruppo preferito di composti è quello in cui:
A è -C=NO R<4 >-, in cui R<4 >è idrogeno oppure alchile.
(iii) Un terzo gruppo preferito di composti è quello in cui:
A è -O-, -S- oppure -NR<5 >-, in cui R<5 >è idrogeno, alchile oppure acile.
Preferibilmente, uno qualsiasi di questi gruppi può essere combinato con un gruppo Z che è (B) oppure (D), nel modo più preferito A è -C(0)-.
In una forma di realizzazione preferita R<3 >è -SO2R<12>, in cui preferibilmente R12 è alchile, più preferibilmente metile, oppure R<3 >è -S02NR<13>R<14>, in cui preferibilmente R<13 >è idrogeno e R<14 >è idrogeno, metile, 2-idrossietile oppure ossidrile, più preferibilmenteR<14 >è idrogeno.
Tra questi gruppi preferiti un gruppo più preferito di composti è quello in cui:
Z è rappresentato dalla formula (B), in cui R6 e R<7 >indipendentemente vengono scelti tra idrogeno, alchile, cicloalchile, alcossi, etenile, alogeno oppure -NR R , in cui R e R sono alchile, preferibilmente .metile, più preferibilmente R6 e R7 sono idrogeno, alchile, alcossi oppure alogeno, più preferibilmente idrogeno, metile, metossi, fluoro oppure cloro; e R è idrogeno. Preferibilmente R è nella posizione 2 oppure nella posizione 3 e R si trova nella posizione 4.
Un altro gruppo più preferito di composti è quello in cui Z è rappresentato dalla formula (D), in cui X è S e R8 e R2 sono idrogeno. Preferibilmente S è collegato ad A in corrispondenza della posizione 2 di (D).
Entro questi gruppi preferiti e più preferiti, un gruppo di composti particolarmente preferiti è quello in cui:
R<1 >è preferibilmente idrogeno, alchile, alcossi, cicloalchilossi, idrossialchilossi, ossidrile, alogeno oppure ciano, più preferibilmente idrogeno, metile, metossi, ciclopropilossi, 2-idrossietilossi, ossidrile, cloro oppure ciano, nel modo più preferibile, idrogeno, metile, metossi, ossidrile, cloro oppure ciano.
Un gruppo particolarmente preferito di composti è quello in cui:
R è idrogeno, alchile, alcossi, cicloalchilossi, idrossialchilossi (preferibilmente 2-idrossietilossi) , ossidrile, alogeno oppure ciano, più preferibilmente idrogeno, metile, metossi, ciclopropilossi, 2-idrossietilossi, ossidrile, cloro oppure ciano, nel modo più preferibile, idrogeno, metile, metossi, ossidrile, cloro oppure ciano; e R è -SO2R<12 >, in cui R è alchile, preferibilmente metile, oppure R è -SO2NR<13>R<14>, in cui R<13 >è idrogeno e R<14 >è idrogeno, metile, 2-idrossietile oppure ossidrile, più preferibilmente R è idrogeno. Nel modo più preferito R è idrogeno, metile, metossi, ossidrile, cloro oppure ciano e R<3 >è -SC22Me oppure -SO2NH2.
Composti della presente invenzione particolarmente preferiti sono:
5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
5-(4-metilbenzoil)-6-metossi-2-naftalenesoffonammide.
5-(2-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
5-(3-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene.
5-(4-fiuorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene.
5-benzoil-6-idrossi-2-metilsotfonilnaftalene.
5-benzoil-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene.
5-benzoil-6-ciano-2-naftalenesolfonammide.
5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonammide.
5-(4-fluorobenzoil)-6-metil-2-naftalenesolfonarnmide.
5-(4-fluorobenzoil)-6-cloro-2-naftalenesolfonammide.
5-(2-fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonarnmide.
5-(2-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-naftalenesolfonammide.
5-(2-fluorobenzoil)-6-cloro-2-naftalenesolfonammide.
5-(2-fluorobenzoil)-6-metil-2-naftalenesolfonammide.
5-(4-metilbenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonammide.
5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
5-benzoil-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
5-(4-clorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
5-(2-ftuorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
Composti rappresentativi di questa invenzione sono i seguenti :
I. Composti di formula (I), in cui A è -C(0)-, Z è un gruppo rappresentato dalla formula (B) , R<2 >è idrogeno, e R<3 >si trova nella posizione 2, in cui R<3 >è -S02NR<13>R<14 >e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati:
1. 5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide. 4. 5-(4-metiìbenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide. 10. N-(2-idrossietil)-5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
14. 5-(2-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide. 15. 5-(3-fluorobenzoil)-6-metossi-2-nafta!enesolfonammide. 30. N-[2-(morfolin-4-il)etil3-5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenasolfonammide.
41. 5-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
51. 5-(4-metiitiobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
64. 5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonammide. 79. 5-(4-metossibenzoil)-6-carbossi-2-naftalenesolfonammide.
II. Composti di formula (I), in cui A è -C(0)-, Z è un gruppo rappresentato dalla formula (B), R<2 >è idrogeno, e R<3 >si trova nella posizione 2, in cui R<3 >è -S02NR<13>R<14 >e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati :
84. 5-(4-fl uorobenzoi I )-6-metoss i-2-(4-meti Ip i perazi n-1 -i Isoli oni I )-naftalene.
88. 5-{4-metilbenzoil)-6-metossi-2-{piperidin-1-ilsolfonil)naftalene.
III. Composti di formula (I), in cui A è -C(0)-, Z è un gruppo rappresentato dalla formula (B), R<2 >è idrogeno, e R<3 >si trova nella posizione 2, in cui R<3 >è -SO2R<12 >e gli altri gruppi sono come definiti di seguito:
e vengono denominati :
91. 5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene.
92. 5-(4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene.
93. 5-benzoil-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene.
94. 5-benzoi!-6-metossi-2-metilso!fonilnaftalene.
96. 5-(4-ffuorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
97. 5-benzoil-6-ciano-2-meti!solfonilnaftalene.
99. 5-(2-fluorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
104. 5-(4-clorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
107. 5-(4-fluorobenzoil)-6-idrossietilossi-2-metilsolfonilnaftalene. IV . Composti misti:
e vengono denominati :
110. 5-{4-fluorobenzil)-6-metossi-2-naftalanesolfonammide. 113. 5-(4-fluorofenilsolfonil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene.
SCHEMA DI SINTESI GENERALE
I composti di questa invenzione possono venire preparati mediante i metodi illustrati negli schemi di reazione mostrati di seguito.
I composti di partenza e i reagenti usati nella preparazione di questi composti o sono disponibili da fornitori commerciali come Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wl), Bachem (Torrance, CA), oppure Sigma (St. Louis, MO) oppure vengono preparati mediante metodi noti a coloro che sono esperti nel settore seguendo procedimenti riportati nelle citazioni come Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, Volumi 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd Chemistry of Carbon Compounds, Volumi 1-5 e Supplementi (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumi 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4- Edizione) e Larock Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Ine., 1989). Questi schemi sono unicamente illustrativi di alcuni metodi per mezzo dei quali si possono sintetizzare i composti di questa invenzione e diverse modifiche a questi schemi possono venire realizzate e verranno suggerite a chi è esperto nel settore riferendosi a questa descrizione.
Le sostanze di partenza e gli intermedi della reazione possono venire isolati e purificati se si desidera adottando tecniche convenzionali che comprendono, però senza essere limitate, filtrazione, distillazione, cristallizzazione, cromatografia e simili. Tali sostanze possono venire caratterizzate adottando metodi convenzionali che comprendono le costanti fisiche e i dati spettrali.
A meno che non venga altrimenti indicato, le reazioni qui descritte vengono effettuate a pressione atmosferica in un intervallo di temperature compreso tra circa -78°C e circa 150°C, più preferibilmente compreso tra circa 0°C e circa 125°C e nel modo più preferibile circa a temperatura ambiente per esempio a circa 20°C.
Preparazione di Composti di Formula I
Lo Schema A descrive la sintesi di un composto di formula (I), in cui A è -C(O)-, e R<3 >è -S02R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14>, da un naftalene di formula 1, in cui R<1 >è un gruppo che si dirige in orto-para.
Schema A
Nello Stadio 1, un 5-aroilnaftalene di formula 2 viene preparato mediante acilazione di un naftalene di formula 1, con un agente acilante ZC(0)L, in cui Z è come definito nel riassunto dell'invenzione e L è un gruppo scindibile nelle condizioni di acilazione di Friedel-Crafts (per esempio un alogeno, preferibilmente cloro). La reazione viene effettuata in presenza di un acido di Lewis, per esempio cloruro
di alluminio, cloruro di stagno e simili. Adatti solventi per la reazione sono idrocarburi alogenati, come diclorometano, dicloroetano, e simili. In generale i composti di formula 1 e gli alogenuri degli acidi sono disponibili in commercio oppure possono venire facilmente sintetizzati da coloro che sono esperti nel settore.
Nello Stadio 2, un 5-a.roilnaftalene-2-solfonilcloruro di formula 3 viene preparato facendo reagire il composto di formula 2 con acido clorosolfonico. La reazione di solfonilazione può venire effettuata o in acido clorosolfonico tal quale oppure in un idrocarburo alogenato, come diclorometano, e simili.
Nello Stadio 3, si prepara un composto di formula (I), in cui R<3 >è -SO2R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14 >da 5-aroilnaftalene-2-solfonilcloruro 3 seguendo rispettivamente il metodo A oppure il metodo B, come descritti di seguito.
Nel metodo A, si prepara il composto (I), in cui R<3 >è -SO2R<12 >effettuando stadi di riduzione, alchilazione e ossidazione sul composto _3. La riduzione del gruppo solfonilcloruro in gruppo tiolo viene effettuata in presenza di trifenilfosfina secondo il procedimento descritto in Oae, S. e Togo, H., Bull . Chem. Soc. Jpn. , 56, 3802, (1983). Il tiolo viene alchilato per ottenere il tioetere facendolo reagire con un agente di alchilazione R12L in cui R12 è come definito nel Riassunto dell'Invenzione e L è un gruppo scindibile nelle condizioni di alchilazione, (per esempio alogeno, metansolfonato, p-toluensolfonato, e simili). La reazione di alchilazione viene effettuata in presenza di una base non nucleofila (per esempio carbonato di cesio, idruro di sodio oppure carbonato di potassio) e in un adatto solvente organico aprotico polare (per esempio etere, tetraidrofurano, diossano, dimetilformammide, e simili). Il tioetere viene quindi ossidato nel solfone con un agente ossidante adatto, come acido mcloroperossibenzoico, periodato di sodio, persolfato acido di potassio, ipoclorito di sodio, e simili).
Nel metodo B, si prepara il composto (I), in cui R<3 >è -SO2NR<13>R<14 >facendo reagire il 2-naftalenesolfonilcloruro 3 con una quantità in eccesso di una ammina di formula NHR R in un adatto solvente organico (per esempio diossano, tetraidrofurano, e simili). Inoltre, il composto (I), in cui R e/o R sono idrogeno, può venire alchilato/acilato in un corrispondente composto di formula (I), in cui R<13 >e/o R non sono idrogeno, se si desidera, facendolo reagire con un adatto agente alchilante oppure acilante in presenza di una base (per esempio carbonato di sodio, idruro di sodio, trietilammina, e simili) e in un solvente aprotico polare, come cloruro di metilene, diossano, e simili.
La preparazione di un composto di formula (I), in cui A è -C(O)-, Z è 4-fluorofenile, R<1 >è -OMe, e R<3 >è -SO2NH2 mediante questo metodo viene descritta nell'Esempio 1.
Lo Schema B descrive la sintesi di un composto di formula (I), in cui A è -C(0)-, e R<3 >è -SO2R<12 >oppure SO2NR<13>R<14 >, da un acido 1-naftoico 4, in cui R<1 >è un gruppo che dirige orto-para.
Schema B
Nello Stadio 1, un derivato di un acido di formula 5, in cui L è un gruppo scindibile nelle condizioni di una reazione di spostamento organometallica [per esempio alcossi (preferibilmente
metossi oppure etossi), un gruppo dialchilamminico oppure preferibilmente N,O-dimetilidrossilamminico] viene preparato da un acido 1-naftoico di formula 4 mediante metodi ben noti nel settore della chimica organica. Per esempio, il composto 5, in cui L è un gruppo N,O-dimetilidrossilamminico può venire preparato preparando dapprima il derivato costituito dal cloruro dell'acido di formula 4 con un adatto agente clorurante, come ossalilcloruro a cui si fa seguire un trattamento con cloridrato della N,0-dimetilidrossilammina in presenza di una base organica, come trietilammina. In generale gli acidi 1-naftoici di formula 4 sono disponibili in commercio.
Nello Stadio 2, un 1-aroilnaftalene di formula 2 viene preparato facendo reagire il composto 5 con un reagente organometallico, per esempio un reagente di Grignard oppure un reagente di organo-litio (ZMgX oppure ZLi) nelle condizioni di reazione come quelle descritte in Takei, M., Chem. Lett., 687 (1974) e Nahm, S.,Weinreb,A.M., Tet . Lett. , 22, 3815, (1981).
Nello Stadio 3, il composto 2 viene trasformato in un composto di formula (I), m cui R<3 >è -SO2R oppure -S02NR<13>R<14>, procedendo come descritto nello Schema A, Stadi 2 e 3.
Come alternativa, si prepara il composto (I) in cui R<3 >è -SO2R<12 >oppure -S02NR<13>R<14 >come viene mostrato nello Stadio 2 (alternativo), preparando dapprima un 2-naftalenesolfone oppure una 2-naftalenesolfonammide di formula 7 dal derivato dell'acido 5, adottando le condizioni di reazione descritte nello Schema A, Stadi 2 e 3. Il composto 7 viene quindi trasformato in un corrispondente composto di formula (I), procedendo come descritto nello Schema B, Stadio 2 di cui sopra.
Lo Schema C descrive la sintesi di un composto di formula (I), in cui A è —C(O)—, e R<3 >è -S02R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14>, da un acido naftalensolfonico 8, in cui R<1 >è un gruppo che dirige orto-para.
Schema C
Nello Stadio 1, si prepara un 2-naftalenesolfonilcloruro di formula 9 facendo reagire l'acido 2-naftalensolfonico con un cloruro di un acido, come tionilcloruro oppure ossalilcloruro .
Nello Stadio 2, si prepara un 2-naftalenesolfone oppure una 2-naftalenesolfonammide di formula 10 da un composto di formula 9, procedendo come descritto nello Schema A, Stadio 3.
Nello Stadio 3, il composto _10 viene acilato nella posizione 5 ottenendo un composto di formula (I), in cui R<3 >è -SO2R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14>, procedendo come descritto nello Schema A, Stadio 1.
Lo Schema D descrive la sintesi di composti di formula (I), in cui A è -C(0)-, e R<3 >è -SO2R<12 >oppure -S02NR<13>R<14>, da bromonaftaleni 11, in cui R<1 >è un gruppo che dirige orto-para.
Nello Stadio 1, si prepara un naftalene tioetere di formula 12 facendo reagire un bromonaftalene di formula 11 con un disolfuro R<12>SSR<12 >oppure R<12>SO2SR<12 >(in cui R12 è come definito nel Riassunto dell'Invenzione) in una atmosfera inerte. La reazione di sostituzione nucleofila può venire effettuata o gradualmente mediante una prima -trasformazione del bromonaftalene in un reagente organometallico a cui si fa seguire un trattamento con una base forte come n-butil-litio oppure direttamente in presenza di un catalizzatore a base di rame, come polvere di rame, ioduro di rame, e simili. Solventi adatti per la reazione sono solventi aprotici polari, come tetraidrofurano, dimetilformammide, esametilammide dell'acido fosforico,e simili.
Nello Stadio 2, il tioetere 12 viene ossidato nel naftalenesolfone 13, procedendo come descritto nello Schema A, Stadio 3, metodo A.
Nello Stadio 3, un composto 1_3 (in cui R12 e metile) eventualmente può venire trasformato in una corrispondente solfonammide, in cui R13 e R14 sono idrogeno seguendo il procedimento della letteratura descritto in Huang, H., et al. , Tet . Lett. , 7201, (1995). Questa solfonammide può venire alchilata per ottenere i corrispondenti derivati mono- oppure diN-alchilati, adottando le condizioni di reazione descritte nello Schema A, Stadio 3, metodo B.
Nello Stadio 4, il naftalenesolfone 1_3 oppure la solionammide 14 viene acilato oppure viene solfonilato nella posizione 5 (quando R<1 >è un gruppo che dirige orto-para) ottenendo un composto di formula (I), in cui A è -C(O)- oppure -SO2-, e R<3 >è -SO2R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14>, procedendo come descritto nello Schema A, Stadio 1.
La preparazione dei composti di formula (I), in cui A è —C(O)- oppure -SO2-, Z è 4-fluorofenile, R<1 >è OMe, e R<3 >è -SC2Me, mediante questo metodo, viene descritta negli Esempi 2 e 3.
La preparazione dei composti di formula (I), in cui A è —C(O)-, Z è 4-fluorofenile, R<1 >è -CN, e R<3 >è -SC2Me, mediante questo metodo, viene descritta nell’Esempio 6.
Lo Schema E descrive la sintesi di composti di formula (I), in cui A è un legame, -0-, -NR<5>- oppure -S(O)n-t in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2, R è idrogeno oppure alchile, e R è -SO2R oppure -SO2NR<13>R<14>, da acidi 5-ammino-2-naftalenesolfonici 15.
Schema E
Nello Stadio 1, si prepara un acido 5-iodo-2-naftalensolfonico di formula 16 trasformando un acido 5-ammino-2-naftalensolfonico di formula 15 in un sale di diazonio, che dopo trattamento con un reagente di iodurazione (per esempio I2 oppure KI) dà il 5-iodiocomposto. Questa trasformazione può venire effettuata adottando le condizioni di reazione descritte in Heaney, H. e Millar. I. T., Org. Synth . , 40, 105, (1960). L'acido 5-ammino-2-naftalensolfonico è disponibile in commercio oppure può venire preparato mediante nitrazione del corrispondente acido naftalensolfonico a cui si fa seguire una riduzione del nitro-gruppo in un gruppo amminico.
Nello Stadio 2, si prepara un 5-iodo-2-naftalensolfonilcloruro di formula 17 dall'acido 5-iodo-2-naftalensolfonico 16 adottando le condizioni di reazione descritte nello Schema C, Stadio 1.
Nello Stadio 3, si prepara un 5-iodo-2-naftalene di formula 18, in cui R<3 >è -S02NR<13>R<14 >dal composto 17 adottando le condizioni di reazione descritte nello Schema A, Stadio 3, metodi A oppure B rispettivamente.
Nello Stadio 4, si trasformano composti di formula 18 in composti di formula (I), in cui A è un legame, -NR<5>- (in cui R<5 >è idrogeno oppure alchile), “0-, oppure -S- seguendo procedimenti di letteratura pubblicati. Nel caso in cui A sia un legame, vedi Stille, J. K., Agnew. Chem. Intl . Ed. , 25, 508, (1980), McKean, D.R., Parrinello, G., Renaldo, A. F., e Stille, S. K., J. Org. Chem. , 52, 422, (1987) e Suzuki, Syn. Commun. , 11, 513, (1981). Nel caso in cui A sia un -NR5- (in cui R5 è idrogeno oppure alchile), -0-, oppure -S-, vedi Yamamoto, T., Can. J. Chem. , 61, 86, (1983); Burnell, J. F., Chem. Rev. , 49, 392, (1951); e Campbell, J. R., J. Org. Chem. , 29, 1830 (1964) e Tesafaferri, L., Tiecco, M., Tingol, M., Chianelli, D., e Menfanucci, M., Synthesis, 751, (1983) rispettivamente.
Ulteriori procedimenti
Si possono anche preparare composti di formula (I) mediante modificazione di un gruppo presente su un corrispondente composto di formula (I). Per esempio, si può preparare un composto di formula (I), in cui R<1 >è ossidrile, alchenilossi, cicloalchilossi, cicloalchilalchilossi., alogenoalchi.lossi., -0C0NR9R10 oppure -OSO2R<11 >mediante de-alchilazione di un sostituente alcossile sul corrispondente composto di formula (I) seguita da trattamento con un opportuno agente alchilante, acilante oppure solfonilante. Si può effettuare la trasformazione mediante metodi ben noti nel settore della chimica organica. Si possono preparare composti di formula (I) in cui R<1 >è idrogeno, alchile, alchenile, gruppo ciano, alogeno, alcossicarbonile, -CONR<9 >R dai corrispondenti composti di formula (I), in cui R<1 >è ossidrile mediante i seguenti procedimenti di letteratura descritti in Ortar, G., Tett. Lett., 27, 5541 (1986); Stille, J. K., J. Org. Chem., 52, 422, (1987); e Capri, W., J. Org. Chem., 55, 350, (1990).
Si possono preparare i composti di formula (I), in cui A è -CHOH-, -CH2-, -C=NOR<4>- da corrispondenti composti di formula (I), in cui A è -C(0)-. Si possono effettuare queste trasformazioni mediante riduzione del gruppo carbonile oppure mediante trattamento con un opportuno composto ossidrilico o con una opportuna alcossiammina, adottando metodi ben noti nel settore della chimica organica.
La trasformazione di composti di formula (I), in cui R<1 >è metossi e idrossi nei corrispondenti composti di formula (I), nei quali R<1 >è idrossi, ciano e idrogeno, rispettivamente, è descritta negli Esempi 4 e 5 rispettivamente.
Coloro che sono esperti nel settore riconosceranno che queste trasformazioni non sono limitate alla posizione R<1>, ma possono venire effettuate in corrispondenza di altre posizioni, nel composto di formula (I).
La presente invenzione inoltre riguarda composizioni farmaceutiche costituite da una quantità farmacologicamente efficace di un composto della presente invenzione e di un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
I composti dell'invenzione sono utili come sostanze terapeuticamente attive. Essi sono inibitori di prostaglandina G/H Sintasi I e II (COX I e COX II), in particolare COX II, in vi tro, e come tali ci si aspetta che essi posseggano proprietà antiinfiammatorie e proprietà analgesiche in vivo. Vedi, per esempio, Goodman e Gilmans's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Nona Edizione, McGraw Hill, New York, 1996, Capitolo 27. I composti e composizioni che li contengono, pertanto, sono utili come agenti anti-inf iammatori e analgesici in mammiferi, in particolare nell'uomo. Essi vengono impiegati nel trattamento di febbre, infiammazione e dolori provocati da stati come per esempio febbre reumatica, sintomi associati con l'influenza o con altre infezioni virali, dolori del dorso inferiore e dolori del collo, dismenorrea, mal di testa, mal di denti, distorsioni, miosite, sinovite, artrite (artrite reumatoide e osteoartrite), goccia, spondilite anchilosante, borsite, ustioni oppure ferite. Essi possono venire usati per impedire contrazioni della muscolatura liscia provocata da prostanoidi (per esempio nel trattamento della dismenorrea, del parto prematuro e dell'asma) e per trattare malattie autoimmuni (per esempio lupus erythematosus sistemico e diabete tipo I).
Pertanto, la presente invenzione riguarda composti di formula I per l'impiego nel trattamento di malattie autoimmuni, in particolare per il trattamento di lupus erythematosus sistemico e per il trattamento di diabete tipo I oppure per l'impiego nel trattamento di una malattia infiammatoria o di una malattia autoimmune.
Come inibitori di prostaglandina G/H Sintasi, ci si aspetta che i composti di questa invenzione siano utili nella prevenzione e nel trattamento del cancro, in particolare di cancro del colon. Si è messo in evidenza che l'espressione del gene COX-2 è sia regolata in tipi di cancro colorettali dell'uomo e che farmaci che inibiscono la prostaglandina G/H Sintasi sono efficaci in modelli animali di cancro (Eberhart, C. E., et al . , Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994), e Ara, G. e Teicher, B. A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acide, 54, 3-16, (1996)). Inoltre, esiste una prova epidemiologica che mostra una correlazione tra l’impiego di farmaci che inibiscono la prostaglandina G/H sintasi e un rischio ridotto che si sviluppi un cancro colorettale (Heath, C. W. Jr., et al . , Cancer, 74, No. 10, 2885-8, (1994)).
Inoltre, ci si aspetta che i composti di questa invenzione siano utili nella prevenzione e nel trattamento del morbo di Alzheimer. Si è messo in evidenza che 1'indometacina, un inibitore della prostaglandina G/H sintasi, inibisce il declino conoscitivo di pazienti affetti dal morbo di Alzheimer, (Rogers, J., et al . , Neurology, 43, 1609, (1993)). Inoltre, l'impiego di farmaci che inibiscono la prostaglandina G/H sintasi è stato messo in relazione dal punto di vista epidemiologico con una protratta manifestazione del morbo di Alzheimer, (Breitner, J. C. S., et al . , Neurobiology of Aging, 16, No. 4, 523, (1995) e Neurology, 44, 2073, (1994)).
L'attività anti-infiammatoria dei composti di questa invenzione può venire esaminata misurando la possibilità che il composto inibisca COX I e COX II, in particolare COX II, in vitro, effettuando una prova radiometrica, come descritto piu dettagliatamente nell’Esempio 8. Inoltre, si può sperimentare, effettuando prove in vivo, per esempio la prova Rat Carrageenan Paw e la prova Rat Air-Pouch, come descritto più dettagliatamente negli Esempi 9 e 10. Si può sperimentare l'attività analgesica dei composti di questa invenzione effettuando prove in vivo, per esempio la prova Randall-Selitto e il modello di dolore artritico del ratto, come descritto nell'Esempio 11.
In generale, i composti di questa invenzione verranno somministrati in quantità terapeuticamente efficaci adottando uno qualsiasi dei metodi accettati di somministrazione per sostanze che sviluppano attività simili. L’effettiva quantità del composto di questa invenzione, ossia, dell'ingrediente attivo, dipenderà da numerosi fattori come la gravità della malattia da trattare, l'età e lo stato di salute relativo del soggetto, l'efficacia del composto usato, la via e la forma di somministrazione, e altri fattori .
Quantità terapeuticamente efficaci dei composti di formula (I) possono essere comprese circa tra 0,005 e 10 mg per chilogrammo di peso corporeo del ricevente, per giorno; preferibilmente, circa 0,05-1 mg/kg/giorno. Così, per la somministrazione ad una persona da 70 kg, l'intervallo di dosaggio preferibilmente sarà circa 3,5 mg fino a 70 mg per giorno.
In generale, i composti di questa invenzione verranno somministrati sotto forma di composizioni farmaceutiche adottando una qualsiasi delle seguenti vie di somministrazione: orale, sistemica (per esempio transdermica, intranasale oppure mediante somministrazione di supposte) oppure somministrazione parenterale (per esempio intramuscolare, endovenosa oppure sottocutanea). Il modo di somministrazione preferito è la somministrazione orale adottando un opportuno regime di dosaggio giornaliero che può venire regolato a seconda del grado di manifestazione dei disturbi. Le composizioni possono assumere la forma di compresse, pillole, capsule, sostanze semisolide, polveri, formulazioni a cessione protratta, soluzioni, sospensioni, elisir, aerosol oppure qualsiasi altra composizione opportuna.
La scelta della formulazione dipende da diversi fattori, come il modo di somministrazione del farmaco (per esempio, nel caso di una somministrazione orale, si preferiscono formulazioni sotto forma di compresse, pillole oppure capsule) e dipende dalla biodisponibilità del farmaco. Recentemente, sono state sviluppate formulazioni farmaceutiche, in particolare nel caso di farmaci che presentano una scarsa biodisponibilità, riferita al principio che la biodisponibilità può venire fatta aumentare facendo aumentare l'area superficiale, ossia, facendo diminuire il diametro delle particelle. Per esempio, il Brevetto U.S. No. 4.107.288 descrive una formulazione farmaceutica, le cui particelle hanno dimensioni comprese tra 10 nm e 1.000 nm, in cui la sostanza attiva è supportata su -una matrice reticolata di macromolecole. Il Brevetto U.S. No.
5.145.684 descrive la produzione di una formulazione farmaceutica nella quale il farmaco viene polverizzato ottenendo nanoparticelle (diametro medio delle particelle 400 nm) in presenza di una sostanza che modifica la tensione superficiale e, quindi, viene dispersa in un mezzo liquido ottenendo così una formulazione farmaceutica che presenta una biodisponibilità notevolmente elevata.
Le composizioni, in generale, sono costituite da un composto di formula (I) in combinazione con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Eccipienti accettabili sono non-tossici, favoriscono la somministrazione e non influiscono negativamente sul beneficio terapeutico del composto di formula (I). Tale eccipiente può essere qualsiasi eccipiente solido, liquido, semi-solido oppure, nel caso di una composizione aerosol, può essere qualsiasi eccipiente gassoso che sia generalmente disponibile per coloro che sono esperti nel settore.
Tra gli eccipienti farmaceutici solidi sono compresi amido, cellulosa, talco, glucosio, lattosio, saccarosio, gelatina, malto, riso, farina, calco, gel di silice, stearato di magnesio, stearato di sodio, glicerol monostearato, cloruro di sodio, latte scremato essiccato e simili. Gli eccipienti liquidi e gli eccipienti semisolidi possono venire scelti da glicerolo, propilenglicol, acqua, etanolo e diversi olii, ivi compresi petrolio, olio animale, olio vegetale oppure olio di origine sintetica, per esempio olio di arachidi, olio di semi di soia, olio minerale, olio di sesamo, ecc. Tra le sostanzeveicolo liquide preferite, in particolare nel caso di soluzioni iniettabili, sono comprese acqua, soluzione salina, soluzione acquosa di destrosio e glicoli.
Si possono usare gas compressi per disperdere un composto di questa invenzione sotto forma di aerosol. Gas inerti adatti per questo scopo sono azoto, biossido di carbonio, ecc.
Altri adatti eccipienti farmaceutici e loro formulazioni sono descritti in Remington ' s Pharmaceutical Sciences, edito da E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18- ed., 1990).
La concentrazione del composto in una formulazione può variare entro un ampio intervallo adottato da coloro che sono esperti nel settore. Tipicamente, la formulazione conterrà, sulla base percentuale in peso (% in peso) da circa 0,01 a 99,99% in peso di un composto di formula (I) riferito alla formulazione totale, il complemento a 100% essendo costituito da uno o più eccipienti farmaceutici adatti. Preferibilmente, il composto è presente ad una concentrazione di circa 1-80% in peso. Formulazioni farmaceutiche rappresentative che contengono un composto di formula (I) sono descritte nell'Esempio 7.
ESEMPI
I preparati e gli esempi che seguono vengono riportati per consentire a coloro che sono esperti nel settore di comprendere più chiaramente e di realizzare in pratica la presente invenzione. Si deve considerare che essi non limitano l'ambito dell'invenzione, ma sono esclusivamente illustrativi e rappresentativi.
Le abbreviazioni adottate negli esempi sono definite nel modo che segue: "HCl" per acido cloridrico, "DMF" per dimetilformammide, "NaOH" per idrossido di sodio e "DMSO" per dimetilsolfossido .
Esempio 1
Sintesi di 5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide [secondo lo Schema A, Stadi 1 , 2 e 3 (metodo B)]
Stadio 1
Una soluzione di 2-metossinaftalene (20,0 g, 120 mmoli) e di 4-fluorobenzoil cloruro (15 mi, 126 mmoli) in cloruro di metilene (200 mi) è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio sotto azoto e si è aggiunto cloruro di alluminio (18,5 g, 129 mmoli, 1,1 equivalenti) a porzioni nel corso di 10 minuti. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione a temperatura ambiente per 3 ore e quindi la si è versata in HCl 2N (500 ml). Si è estratto il prodotto in cloruro di metilen,e si è lavato con soluzione salina e si è anidrificato su solfato di sodio. Si è concentrato lo strato organico sotto vuoto, ottenendo così 34,6 g di 1-(4-fluorobenzoil)-2-metossinaftalene sotto forma di un solido (resa 97%) che è stato usato nello stadio immediatamente successivo senza ulteriore purificazione.
Stadio 2
Si è sciolto il 1-(4-fluorobenzoil)-2-metossinaftalene (4,0 g, 14,2 mmoli) [preparato come descritto nello Stadio 1], in acido clorosolfonico (10 mi). Dopo agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti, si è versata con cautela la miscela di reazione in ghiaccio e si è estratto il prodotto in etilacetato. Si è lavato lo strato organico con soluzione salina, lo si è anidrificato su solfato di sodio e lo si è concentrato sotto vuoto ottenendo così 5,39 g di 5- (4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalensolfonilcloruro che è stato usato nello stadio immediatamente successivo senza ulteriore purificazione .
Stadio 3
Una soluzione di 5- (4-fluorobenzoil) -6-metossi-2-naftalensolfonilcloruro (5, 39 g, 14, 2 mmoli) [preparato come descritto nello Stadio 2 di cui sopra], in diossano (100 mi) , è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio sotto azoto, e si è aggiunto, goccia a goccia, idrossido di ammonio concentrato (20 mi). Dopo 1 ora, si è allontanato il diossano a pressione ridotta e.si è ripartito il residuo tra acqua ed etilacetato. Si è separato lo strato organico e lo si è lavato con soluzione salina, lo si è anidrificato su solfato di sodio e lo si è concentrato sotto vuoto. Si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia radapi (eluizione a gradiente, 20-60% etilacetato/esano) e quindi si è ricristallizzato da etilacetato/esano, ottenendo cosi 2,7 g di 5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide sotto forma di cristalli bianchi.
Procedendo come descritto nell'Esempio 1 di cui sopra, però sostituendo il 4-fluorobenzoil cloruro nello Stadio 1, con:
benzolicloruro;
4-clorobenzoil cloruro;
4-metil benzoli cloruro;
2-fluorobenzoil cloruro;
3-fluorobenzoil cloruro; e
4-acetossibenzoil cloruro (preparato da acido 4-acetossibenzoico); si sono ottenuti rispettivamente,
5-benzoil-6-metossi-2-naftalenesolfonammide;
5-(4-clorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide;
5-(4-metilbenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide; 5-(2-fIuorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide;
5-(3-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide; e
5-{4-idrossibenzoii)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
Esempio 2
Sintesi di 5-{4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene (secondo lo Schema D)
Stadio 1
Una soluzione di 2-bromo-6-metossinaftalene (22,2 g, 93,6 itraioli) in tetraidrofurano (500 mi) è stata raffreddata a -78°C e si è aggiunto, goccia a goccia, n-butil-litio (75 mi, 1,6 M in THF, 121,7 mmoli) nel corso di 15 minuti. Dopo mezz'ora, si è aggiunto dimetil disolfuro (13 mi, 140 mmoli) e si è lasciata riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente. Dopo 16 ore, si è aggiunto idrossido di sodio IN (100 mi) e si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 1 ora. Si è separato lo strato organico e lo si è lavato con idrossido di sodio IN, soluzione acquosa di solfito di sodio 5% e soluzione salina e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è ricristallizzato il prodotto grezzo da etilacetato ed esano, ottenendo così 11,1 g di 2-metossi-6-metiltionaftalene sotto forma di un solido (resa 58%).
Stadio 2
Ad una soluzione di 2-metossi-6-metiltionaftalene (1,0 g, 4,9 mmoli), [come descritto nello Stadio 1], in cloruro di metilene (50 mi) si è aggiunto l'acido 3-cloroperossibenzoico (3,5 g, 10,3 mmoli, 50-60%) a porzioni. Dopo mezz'ora, si è raffreddata la miscela di reazione in un bagno di ghiaccio, si è aggiunto solfito di sodio (0,53 g, 4,2 mmoli) e si è continuata l'agitazione ancora per 20 minuti. Quindi, si è versata la miscela di reazione in acqua, si è separato lo strato organico e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 30-50% etilacetato/esani), ottenendo così 930 mg di 2-metossi-6-metilsolfonilnaftalene (resa 80%).
Stadio 3
Ad una soluzione di 2-metossi-6-metilsolfonilnaftalene (0,93 g, 3,93 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 2 di cui sopra], in 1,2-dicloroetano (40 mi) si è aggiunto 4-fluorobenzoil cloruro (0,93 mi, 7,87 mmoli) e si è aggiunto cloruro di alluminio (1,05 g, 7,87 mmoli) e si è riscaldata la miscela di reazione a riflusso. Dopo 16 ore, si è versata la miscela di reazione in HC1 2N e si è estratto in cloruro di metilene. Si è separato lo strato organico, lo si è lavato con acqua e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 10-60% etilacetato/esani), ottenendo così 1,2 g di 5- (4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene sotto forma di un solido di colore marrone (resa 89%).
Stadio 4
Una miscela di 5-(4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene (1,0 g, 2,9 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 3 di cui sopra], metil ioduro (0,65 mi, 10,45 mmoli), e carbonato di potassio (0,64 g, 4,65 mmoli) in Ν,Ν-dimetil ormammide (10 ml) è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente. Dopo 16 ore, si è diluita la miscela di reazione con acqua e la si è estratta in etilacetato.
Si è separato lo strato organico, lo si è lavato con soluzione salina e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto e si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 40-100% etilacetato/esani), ottenendo così 1,0 g di 5-(4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene sotto forma di un solido (resa 96%).
Sostituendo il 4-fluorobenzoil cloruro con benzoli cloruro nello Stadio 3 di questo esempio, si è ottenuta una miscela di 5-benzoil-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene e di 5-benzoil-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene, che è stata separata mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 20-50% etilacetato/esani).
Procedendo come descritto nell'Esempio 2 di cui sopra, ma sostituendo il 4-fluorobenzoil cloruro con 4-clorobenzoil cloruro nello Stadio 3, si è ottenuta una miscela di 5- (4-clorobenzoil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene e di 5- (4-clorobenzoil)-6-etossi-2-metilsolfonilnaftalene, che è stata separata mediante cromatografia rapida.
Procedendo come descritto nell'Esempio 2 di cui sopra, ma sostituendo il 4-fluorobenzoil cloruro con il 2-fluorobenzoil cloruro nello Stadio 3, si è ottenuta una miscela di 5- (2-fluorobenzoil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene e di 5-(2-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene, che è stata separata mediante cromatografia rapida.
Esempio3
Sintesi di 5-(4-fluorofenilsolfonil)-6-metossi-2-metilsolfonilnaftalene (secondoloSchemaD)
Si è aggiunto cloruro di alluminio (1,13 g, 8,46 mmoli) ad una soluzione di 2-metossi-6-metilsolfonilnaftalene (1,0 g, 4,2 mmoli) [preparato come descritto nell'Esempio 2 di cui sopra] e si è aggiunto 4-fluorobenzensolfonil cloruro (1,65 g, 8,46 mmoli) in 1,2-dicloroetano (40 mi). Si è riscaldata la miscela di reazione a riflusso per 16 ore, e quindi la si è versata in HC12N e la si è estratta in cloruro di metilene. Si è separato lo strato organico, lo si è avato con acqua e con soluzione salina e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Effettuando la purificazione mediante cromatografia rapida si sono ottenuti 0,1 g di 5-(4-fluorofenilsolfonil) -6-metossi-2-metilsolfonilnaf talene sotto forma di un solido (resa 16%).
Esempio 4
Sintesi di 5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftatenesolfonammide
Stadio 1
Si è aggiunto tribromuro di boro (55,7 mi, soluzione 1M in cloruro di metilene) ad una sospensione di 5- (4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide (5 g, 14 mmoli), [preparato come descritto nell'Esempio 1], in cloruro di metilene (100 mi) a 0°C. Dopo 30 minuti, si è versata la miscela di reazione in soluzione salina e si è estratto il prodotto in cloruro di metilene. Si è lavato lo strato organico con soluzione salina, lo si è anidrificato su solfato di sodio e lo si è concentrato a secco sotto vuoto. Si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia (gel di silice, eluizione a gradiente 20-80% etilacetato/esano) , ottenendo così 4,0 g di 5- (4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-naftalenesolfonammide sotto forma di un prodotto solido (resa 83%).
Stadio 2
Si sono aggiunte piridina (4,25 mi, 52,1 mmoli) e anidride trifluorometansolfonica (4,4 mi, 26,1 mmoli) ad una soluzione di 5-(4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-naftalenesolfonammide (3,0 g, 8,7 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra], in cloruro di metilene (50 mi) a 0°C.Dopo mezz'ora, si è aggiunto bisolfato di sodio IN e si è continuato a sottoporre ad agitazione ancora per 30 minuti. Si è separato lo strato organico, lo si è lavato con soluzione salina e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto, ottenendo così 3,1 g di 5- (4-fluorobenzoil)-6-trifluorometilsolfonilossi-2-naftalenesolfonammide sotto forma di un olio (resa 75%).
Stadio 3
Si è riscaldata a riflusso sotto argon una miscela di 5-(4-fluorobenzoil)-6-trifluorometilsolfonilossi-2-naftalenesolfonammide (1,0 g, 2,1 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 2 di cui sopra], cianuro di potassio (0,15 mg, 2,3 mmoli) e tetrakis (trifenilfosfina)palladio(0) in diossano (15 mi). Dopo 2 ore, si è raffreddata la miscela di reazione a temperatura ambiente, la si è versata in soluzione salina e si è estratto il prodotto in etilacetato. Lo strato organico è stato anidrificato con solfato di sodio e lo si è concentrato sotto vuoto. Si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 20-50% di etilacetato/esano) e quindi si è ricristallizzato da etilacetato/esano, ottenendo cosi 0,44 g di 5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonammide sotto forma di un solido bianco (resa 54%).
Procedendo come descritto nell'Esempio 4 di cui sopra, ma sostituendo la 5- (4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide con 5-(2-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide, si è ottenuta la 5-(2—fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonammide.
Esempio 5
Sintesi di 5-(4-fluorobenzoil)-2-metilsolfonilnaftalene
Stadio 1
Si sono aggiunte piridina (0,74 mi, 9,2 mmoli) e anidride trif luorometansolfonica (0,78 mi, 4,6 mmoli) ad una soluzione di 5- (4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2,-metilsolfonilnaf talene (0,4 g, 1,2 mmoli), [preparato come descritto nell'Esempio 2 di cui sopra], in cloruro di metilene a 0°C. Dopo mezz'ora, si è aggiunto bisolfato di sodio IN e si è continuato a sottoporre ad agitazione ancora per 30 minuti. Si è separato lo strato organico, lo si è lavato con soluzione salina e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto, ottenendo così 0,62 g di 5- (4-fluorobenzoil)-6-trif luorometilsolfonilossi-2-metilsolfonilnaftalene sotto forma di un olio.
Stadio 2
Si è sottoposta ad agitazione a temperatura, ambiente una miscela di 5- (4-fluorobenzoil)-6-trifluorometiIsolionilossi-2-metilsolfonilnaftalene (0,3 g, 0,63 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra], acido formico (0,096 mi, 2,5 mmoli), trietilammina (0,36 mi, 2,5 mmoli), 'acetato di palladio (14 mg, 0,06 mmoli) e 1,3-bis (difenilfosf ino)propano (0,10 g, 0,03 mmoli) in DMF· (10 mi). Dopo 16 ore, si è versata la miscela di· reazione in soluzione salina e si è estratto in·etilacetato. Lo strato organico è stato separato, anidrificato su solfato di sodio e concentrato sotto vuoto. Si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 10-30% etilacetato/esani) e quindi si è ricristallizzato da etilacetato/esano, ottenendo così 0,1)g di 5-(4-fluorobenzoil)-2-metilsolfonilnaftalene ;sotto forma di un solido (resa 48%) .
Esempio 6
Sintesi di 5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene
Stadio 1
Si sono aggiunte piridina (0,38 mi, 4,65 mmoli) e anidride trifluorometansolfonica (,0,39 mi, 2,32 mmoli) ad una soluzione di 5-(4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene (0,4 g, 1,16 mmoli), [preparato come descritto nell'Esempio 2, Stadio 3 di cui sopra], in cloruro di metilene (10 mi) a 40°C. Dopo mezz'ora, si sono aggiunte ulteriori quantità di piridina (0,38 mi, 4,65 mmoli) e di anidride trifluorometansolfonica (0,39 mi, 2,32 mmoli) e si è continuata l'agitazione. Dopo mezz'ora, si è aggiunto sodio bisolfato IN e si è continuata l'agitazione ancora per 30 minuti. Si è separato lo strato organico, lo si è lavato con soluzione salina e lo si è anidrificato su solfato di sodio. Si è allontanato il solvente sotto vuoto, ottenendo così 0,6 g di 5- (4-fluorobenzoil)-6-trifluorometilsolfonilossi-2-metilsolfonilnaftalene sotto forma di un olio (resa 90%).
Stadio 2
Si è riscaldata a riflusso sotto argon una miscela di 5-(4-fluorobenzoil)-6-trifluorometilsolfonilossi-2-metilsolfonilnaftalene (2,5 g, 5,2 mmoli), [preparato come descritto nello Stadio 1 di cui sopra], cianuro di potassio (0,41 mg, 6,3 mmoli) e tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) (0,30 g, 0,26 mmoli) in diossano (50 mi). Dopo 16 ore, si è raffreddata la miscela di reazione a temperatura ambiente, la si è versata in soluzione salina e si è estratto il prodotto in etilacetato. Lo strato organico è stato anidrificato con solfato .di sodio e lo si è concentrato sotto vuoto. Si è purificato il prodotto grezzo mediante cromatografia rapida (eluizione a gradiente, 10-60% etilacetato/esano) e quindi si è ricristallizzato da etilacetato/esano, ottenendo così 1,16 g di 5-(4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene sotto forma di un solido (resa 63%).
Procedendo come descritto nell'Esempio 6 di cui sopra, ma sostituendo il 5- (4-fluorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfoniInaitalene con:
5-benzoil-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene;
5-(4-clorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene; e
5-(2-ftuorobenzoil)-6-idrossi-2-metilsolfonilnaftalene; si sono ottenuti rispettivamente,
5-benzoit-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene;
5-(4-clorobenzoi I )-6-ciano-2-meti Isolfoni I naftalene; e
5-(2-fluorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
Procedendo come descritto nell'Esempio 6 di cui sopra, ma sostituendo cianuro di potassio con trimetilalluminio nello Stadio 2, si è ottenuto il 5- (4-fluorobenzoil)-6-metil-2-metiIsolfonilnaffalene.
Esempio7
Qui di seguito vengono riportate formulazioni farmaceutiche rappresentative contenenti un composto di formula (I).
Formulazione di compresse
Si mescolano intimamente i seguenti ingredienti e si comprimono ottenendo singole compresse dotate di tacca.
Formulazione per capsule
Si mescolano intimamente i seguenti ingredienti e si introducono in una capsula di gelatina con involucro rigido.
Formulazione di una sospensione Si mescolano i seguenti ingredienti per formare una sospensione per la somministrazione orale.
Formulazione iniettabile
Si mescolano i seguenti ingredienti per formare una formulazione iniettabile.
Esempio8
Inibizione di COX I e di COX II in vitro Si è determinata l'attività di inibizione di COX I e di COX II dei composti di questa invenzione in vitro usando enzimi COX I e COX II parzialmente purificati, preparati come descritto in J. Barnett et al . , Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994).
Si sono diluiti campioni di COX I e di COX II con tampone Tris-HCl (Tris-HCl 50 mM, pH 7,9) contenente EDTA 2 mM e glicerolo 10% e si sono ricostituiti sottoponendoli ad incubazione dapprima con fenolo 2 mM per 5 minuti e quindi con ematina 1 micromolare per ulteriori 5 minuti. Si sono sottoposti a preincubazione 125 μΐ dell'enzima COX I oppure COX II ricostituito,per 10 minuti a temperatura ambiente, in un bagno di acqua sottoposto a sbattimento con i composti dell'invenzione sciolti in 2-15 μΐ di DMSO oppure le sostanze-veicolo (campioni di controllo). Si è fatta iniziare la reazione enzimatica aggiungendo 25 μl di acido 1-[14 C] arachidonico (80.000-100.000 cpm/tubo da saggio; concentrazione finale 20 micromolare) e si è lasciata continuare la reazione ancora per 45 secondi. Si è fatta terminare la reazione aggiungendo 100 μΐ di HC1 2N e 750 μΐ di acqua. Si è introdotta una porzione (950 μΐ) della miscela di reazione in una colonna C18 Sep-Pak da 1 mi (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) che era stata precedentemente lavata con 2-3 mi di metanolo ed era stata equilibrata con 5-6 mi di acqua distillata. Si sono eluiti quantitativamente i prodotti ossigenati con 3mi di acetonitrile/acqua/acido acetico (50:50:0,1, v/v) e si è determinata la radioattività nell'eluato usando un contatore di scintillazione.
I composti di questa invenzione erano attivi in questa prova.
Le attività di inibizione COX (espresse come CI50, ossia la concentrazione, determinata, che provoca inibizione 50% dell'enzima COX) di alcuni composti dell'invenzione e della indometacina come prodotto di paragone, erano:
Esempio 9
Attività anti-infiammatoria
Si è determinata l'attività anti-infiammatoria dei composti di questa invenzione misurando l'inibizione dell'edema della zampa provocato da carrageenano nel topo, effettuando una modificazione del metodo descritto in Winter C. A. et al . , "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of thè Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol . Med. Ili, 544-547, (1962). Si è effettuata questa prova come un primo "screening" in vivo per l'attività anti-infiammatoria della massima parte degli NSAID, e si considera che questa prova possa fare prevedere l'efficacia sull'uomo. In breve, si sono somministrate le sostanze in esame per via orale a ratti femmine in un volume di 1 mi preparato sotto forma di soluzioni o sospensioni in un veicolo acquoso contenenti 0,9% di cloruro di sodio, 0,5% di sodio carbossimetil-cellulosa, 0,4% di polìsorbato 80, 0,9% di alcool benzilico e 97,3% di acqua distillata. Ai ratti di controllo si è somministrata soltanto la sostanza-veicolo. Dopo 1 ora, si sono iniettati 0,05 mi di una soluzione allo 0,5% di Carrageenan (Type IV Lambda, Sigma Chemical Co.) in soluzione salina 0,9% nella regione subplantare della zampa destra posteriore. Dopo 3 ore, i ratti sono stati uccisi in atmosfera di biossido di carbonio; le zampe posteriori sono state rimosse mediante recisione in corrispondenza della giunzione tatso-crurale; e si sono pesate le zampe sinistre e le zampe destre. L'aumento di peso della zampa destra rispetto alla zampa sinistra è stato ottenuto per ciascun animale e si sono calcolati gli aumenti medi per ciascun gruppo. L'attività anti-infiammatoria delle sostanze in esame viene espressa come inibizione percentuale dell'aumento di peso della zampa posteriore del gruppo di prova rispetto al gruppo di controllo al quale è stata somministrata la sostanza-veicolo.
I composti di questa invenzione erano attivi in questa prova.
Le attività anti-infiammatorie (espresse come inibizione %) di alcuni dei composti dell'invenzione erano:
Esempio 10
Inibizione della sintesi di eicosanoide in vivo Si è determinata l'attività dei composti di questa invenzione nell'inibizione della sintesi di eicosanoide (prostaglandina E2) in vivo in tessuti infiammati, mediante l'infiammazione, provocata da carrageenano, (modello "air-pouch") in ratti, adottando una variante del metodo descritto in Futaki, M., et al . , "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol . 45, 753-755, (1993) e Masferrer, J. L., et ai., "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Nati . Acad. Sci . USA, 91, 3228-3232, (1994). In questa prova, si crea una sacca di aria nel ratto e si misurano le concentrazioni di PGE2 nell'essudato della sacca di aria mediante immunosaggio enzimatico. In breve, si sono anestetizzati ratti maschi usando una miscela CC2:O2 60:40 e successivamente si è effettuata l'iniezione con 20 ml di aria sterilizzata, in condizioni asettiche, nell'area prossimale del dorso. Questa iniezione di aria sterile provoca la formazione di una. "sacca di aria" sottocutanea. Il giorno successivo, si sono iniettati ulteriori 10 mi di aria sterile nella sacca di aria precedentemente formata, adottando la medesima tecnica. Si sono somministrate le sostanze in esame per via orale in un volume di 1 ml/100 g di peso corporeo sotto forma di soluzioni oppure di sospensioni in una sostanza-veicolo acquosa contenente 0,9% di cloruro di sodio, 0,5% di sodio carbossimetil-cellulosa, 0,4% di polisorbato 80, 0,9% di alcool benzìlico e 97,3% di acqua. Ai ratti di controllo si è somministrata soltanto la sostanzaveicolo. Dopo 30 minuti, nella sacca di aria si sono iniettati 5 mi di una soluzione allo 0,5% di carrageenano (Sigma, Lambda Type IV). I ratti sono stati uccisi 3 ore oppure 6 ore dopo la somministrazione del composto. Nella sacca di aria si sono iniettati 10 mi di una soluzione contenente 10 mg/1 di indometacina ed EDTA 5,4 mM in soluzione salina sterile 0,9%; la sacca di aria è stata aperta; e si è raccolto l'essudato. Si è registrato il volume totale di essudato e si sono analizzati i campioni per PGE2 e per 6-cheto PGF1.mediante la tecnica ELISA (Titerzyme', PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) e per TxB2 mediante il radioimmuno-saggio (New England Nuclear Research, Boston, MA, Catalog No. NEK-037), secondo le indicazioni del produttore.
Per ciascun gruppo si sono calcolate le concentrazioni medie di PGE2. L'attività antiinfiammatoria delle sostanze in esame viene espressa come inibizione percentuale della formazione di PGE2 nel gruppo di prova rispetto al gruppo di controllo.
I composti di questa invenzione erano attivi in questa prova.
Le attività anti-infiammatorie (espresse come inibizione % della formazione di PGE2 nella sacca di aria) di alcuni dei composti di questa invenzione e della indometacina come sostanza di confronto erano:
Esempio 11
Attività analgesica
Si può determinare l'attività analgesica dei composti di questa invenzione realizzando una modifica del metodo descritto in Randall, L. 0., e Selitto, J. J., "A Method for Measurement of Analgesie Attivity on Inflamed Tissue", Arch . Int . Pharmacodyn. , CXI, 4, 409, (1957) e Gans, et al . , "Antiinflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol . Exp. Ther. , 254, No. 1, 180, (1990). In questa prova, si sono iniettati ratti maschi Sprague Dawley con 0,1 mi di lievito di birra al 20% in acqua deionizzata (Sigma, St. Louis) nella regione subplantare della zampa posteriore sinistra.Dopo 2 ore, si sono somministrate le sostanze in esame per via orale in un volume di 1 ml/100 g di peso corporeo, sotto forma di soluzioni o di sospensioni in una sostanza-veicolo acquosa contenente 0,9% di cloruro di sodio, 0,5% di sodio carbossimetil-cellulosa, 0,4% di polisorbato 80, 0,9% di alcool benzilico e 97,3% di acqua. Ai ratti di controllo si è somministrata soltanto la sostanzaveicolo. Dopo 1ora, la zampa posteriore è stata posta sulla piattaforma di un apparecchio Basile Analgesy-Meter (Ugo Biological Research Apparatus, Italia, Modello # 7200) e si è applicata una sollecitazione meccanica al dorso della zampa posteriore del ratto. I composti dell'invenzione erano attivi in questa prova.
Si può anche determinare l'attività analgesica dei composti di questa invenzione usando un modello di dolore tipo artrite provocata da sostanza adiuvante nel ratto, in cui si valuta il dolore per mezzo della risposta vocale dell'animale allo schiacciamento oppure alla flessione di una giunzione della caviglia infiammata, come descritto in Winter C. A. e Nuss, G. W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinf lammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966) e Winter, C. A., Kling P. J., Tocco, D. J., e Tanabe, K., "Analgesie activity of Diflunisal [MK-647; 5- (2,4-Difluorophenyl )salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1979).
La presente invenzione è stata descritta in alcuni particolari a scopo illustrativo ed esemplificativo, per ragioni di chiarezza e di comprensione. A coloro che sono esperti nel settore risulterà ovvio che si possono effettuare variazioni e modifiche entro l'ambito delle rivendicazioni allegate. Pertanto, si deve intendere che la suddetta descrizione deve venire intesa come illustrativa e non come restrittiva. Pertanto, l'ambito dell'invenzione deve venire determinato non riferendosi alla descrizione di cui sopra, ma invece riferendosi alle rivendicazioni allegate che seguono, insieme con 1'ambito completo di equivalenti ai quali tali rivendicazioni si riferiscono.

Claims (28)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto avente la formula (I):
    in cui: è un legame, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR<4 >-, -C(0)-, 5 -NR -, -0-, oppure -S(0)n-, in cui n è un numero intero compreso tra 0 e 2, R è idrogeno oppure alchile e R<5 >è idrogeno, alchile oppure acile; è un gruppo rappresentato dalla formula (B), (C), (D) oppure (E):
    m cui: n<1 >è 0 fino a 3; X è 0 oppure S; R <6 >e R<7 >indipendentemente vengono scelti tra idrogeno, alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, acile, alchiltio, cicloalchiltio, cicloalchilalchiltio, alcossi, cicloalchilossi, cicloalchilalchilossi, alogenoalchilossi, alchenile, alogeno, gruppo ciano, nitro-gruppo, ossidrile oppure -NR<9>R<10>, in cuiR<9 >e R<10 >indipendentemente sono idrogeno, alchile oppure acile; oppure R e R , quando sono adiacenti l'uno all'altro, formano un gruppo metilendiossi oppure etilendiossi; R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, alcossi, cicloalchilossi, alogenoalchilossi, alchiltio, cicloalchiltio, nitro-gruppo, gruppo ciano, ossidrile oppure alogeno; R<1 >è idrogeno, alchile, alchenile, alchinile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alcossi, alchenilossi, cicloalchilossi, cicloalchilalchilossi, alogenoalchilossi, idrossialchilossi, alcossialchilossi, alchiltio, cicloalchiltio, cicloalchilalchiltio, ossidrile, alogeno, gruppo ciano, carbossi, alcossicarbonile, acile, -C=NOR<4>, -NR<9>R<10>, -CONR<9>R<10>, -OCONR<9>R<10>, oppure -0S02R<n>, in cui R<4>, R<9 >e R<10 >sono come definiti in precedenza e R<11 >è alchile, cicloalchile oppure alogenoalchile; R è idrogeno, alchile, alcossi, alogeno, nitrogruppo oppure -NR<9>R<1 >; e R<3 >è -SO2R<12 >oppure -SO2NR<13>R<14>, in cui : R12 è alchile, idrossialchile, alcossialchile, carbossialchile oppure alcossicarbonilalchile; R è idrogeno, alchile oppure acile; e R è idrogeno, alchile, alogenoalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, alchenile, idrossialchile, alcossialchile, alcossicarbonilalchile, ammino, amminoalchile, arile, aralchile, eteroaralchile, eterociclo, eterocicloalchile, acile, ossidrile oppure alcossi; oppure R<13 >e R<14>, insieme con l'atomo di azoto al quale sono legati, eventualmente, formano un gruppo eterocicloammino; e loro sali farmaceuticamente accettabili, profarmaci, singoli isomeri, e miscele di isomeri.
  2. 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui A è -C=NOR<4>, -0-, -s-, “NR<5>- oppure -C(0)-.
  3. 3. Un composto secondo la rivendicazione 1 oppure la rivendicazione 2, in cui Z è un gruppo rappresentato dalla formula (B) oppure (D).
  4. 4. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui A è -C(O)-.
  5. 5. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, m cui R è -S02R oppure R è -SO2NR<13>R<14>.
  6. 6. Un .composto secondo la rivendicazione 5, in cui: Z è un gruppo rappresentato dalla formula (B) in cui R e R sono scelti indipendentemente da idrogeno, alchile, cicloalchile, alcossi, etenile, alogeno oppure -NR<9>R<10 >i cui R<6 >e R<10 >sono alchile, e R<2 >è idrogeno.
  7. 7. Un composto secondo la rivendicazione 5 oppure la rivendicazione 6, in cui R<3 >è -SO2-(alchile) oppure, quando R<3 >è -S02NR<1>R<14 >R<13 >è -SO2NHR<14 >in cui R<14 >è idrogeno, alchile, ossidrile oppure 2-idrossietile.
  8. 8. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-7, in cui: R<1 >è idrogeno, alchile, alcossi, cicloalcossi, 2-idrossietilossi, ossidrile, alogeno oppure gruppo ciano; e R<6 >e R<7 >sono indipendentemente idrogeno, alchile, alcossi oppure alogeno.
  9. 9. Un composto secondo la rivendicazione 8, in cui: R<1 >è idrogeno, metile, ossidrile, metossi, cloro oppure il gruppo ciano; e R è -SC2Me oppure -SO2NH2.
  10. 10. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-9, in cui R<6 >e R<7 >sono scelti indipendentemente tra idrogeno, metile, metossi, fluoro oppure cloro.
  11. 11. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-10, in cui R<6 >è in corrispondenza della posizione 2 e R<7 >è in corrispondenza della posizione 4 oppure in cui R<6 >è in corrispondenza della posizione 3 e R<7 >è in corrispondenza della posizione 4.
  12. 12. Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<1 >è il gruppo ciano e R<6 >e R<7 >sono idrogeno, ossia, il 5-benzoil-6-ciano-2-metilsolfonilnaftalene.
  13. 13. Il composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<1 >è il gruppo ciano, R<6 >è idrogeno e R<6>è fluoro, ossia, il 5- (4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-metilsolfonilnaffalene.
  14. 14. Il composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<1 >è metossi, R<6 >è idrogeno e R<7 >è fluoro, ossia, la 5- (4-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
  15. 15. Il composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<1 >è il gruppo ciano, R<6 >è idrogeno e R<7 >è fluoro, ossia, la 5- (4-fluorobenzoil)-6-ciano-2-naftalenesolfonammide .
  16. 16. Il composto secondo la rivendicazione 1, in cui 1<7 >è metossi, R<6 >è fluoro e R<7 >è idrogeno, ossia, la 5- (3-fluorobenzoil)-6-metossi-2-naftalenesolfonammide.
  17. 17. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui: Z è un gruppo rappresentato dalla formula (D), in cui X è S ed è collegato ad A nella posizione 2 di (D); e R e R sono idrogeno.
  18. 18. Un composto secondo la rivendicazione 17, in cui R<3 >è -S02R<12 >oppure -S02NR<13>R<14>, in cui: R<12 >è alchile; R<13 >è idrogeno; e R<14 >è idrogeno, alchile, ossidrile, oppure 2-idrossietile.
  19. 19. Un composto secondo la rivendicazione 17 oppure la rivendicazione 18, in cui R<1 >è idrogeno, alchile, alcossi, cicloalcossi, 2-idrossietilossi, ossidrile, cloro, oppure il gruppo ciano.
  20. 20. Un composto secondo la rivendicazione 19, in cui: R<3 >è -S02Me oppure -S02NH2; e R<1 >è idrogeno, metile, ossidrile, metossi, cloro oppure il gruppo ciano.
  21. 21. Una composizione farmaceutica che è costituita da una quantità farmaceuticamente efficace di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 e da un eccipiente non-tossico farmaceuticamente accettabile.
  22. 22. Un procedimento per preparare un composto della rivendicazione 1, in cui A è —C(0)—, che consiste nel: (1) fare reagire un composto avente la formula:
    in cui R<1>, R<2 >e R<12 >sono come definiti nella rivendicazione 1, con un agente acilante di formula ZC(0)L, in cui L è un gruppo scindibile in condizioni di acilazione e Z è come definito nella rivendicazione 1; e (2) eventualmente modificare uno qualsiasi dei gruppi R<1>, R<2>, R<6>, R<7>, R<8 >e R<12>.
  23. 23. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 per l'impiego come sostanza terapeuticamente attiva.
  24. 24. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 per l'impiego nel trattamento di malattie infiammatorie, in particolare miosite, sinovite, goccia, spondilite anchilosante, borsite e artrite, preferibilmente artrite reumatoide e osteoartrite .
  25. 25. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 per l'impiego nel trattamento di una malattia autoimmune, in particolare nel trattamento di lupus erythematosus sistemico e di diabete tipo I.
  26. 26. L'impiego di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 nel trattamento di una malattia infiammatoria o di una malattia autoimmune.
  27. 27. L'impiego di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-20 nella preparazione di un farmaco per il trattamento di una malattia infiammatoria oppure di una malattia autoimmune.
  28. 28. I nuovi composti, i nuovi intermedi, le nuove composizioni, i nuovi procedimenti e i nuovi impieghi sostanzialmente come qui precedentemente descritti.
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