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JP7739051B2 - シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 - Google Patents

シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

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JP7739051B2
JP7739051B2 JP2021090960A JP2021090960A JP7739051B2 JP 7739051 B2 JP7739051 B2 JP 7739051B2 JP 2021090960 A JP2021090960 A JP 2021090960A JP 2021090960 A JP2021090960 A JP 2021090960A JP 7739051 B2 JP7739051 B2 JP 7739051B2
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ベンジャミン・シー・ミルグラム
アイザック・イー・マークス
ハオシュアン・ワン
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アムジエン・インコーポレーテツド
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Description

本発明は、電位開口型ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）、特に、Ｎａｖ １．７の阻害剤であり、且つ疼痛障害などのナトリウムチャネルの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用であるシクロブチルジヒドロキノリン化合物を提供する。また、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。
米国医学研究所（ｔｈｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の２０１１年の報告は、人口のおよそ３０％である米国の１億人の成人は、慢性疼痛を患っていると推定している（Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ，Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ，“Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３－２４）。定義による慢性疼痛は、疼痛経路におけるニューロン：末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）の疼痛マトリックスにおけるニューロン、及び／又は脳幹におけるニューロンの異常な電気的スパイク発生を含む。これらのニューロンの発火は、多くの異なる受容体、酵素、及び増殖因子によって調節され、且つ統御されるが、大部分のニューロンにおいて、電気的スパイクの迅速なアップストロークは、電位開口型ナトリウムチャネルを通したナトリウムイオンの流入によって生成される（Ｈｉｌｌｅ Ｂ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ，３ｒｄ Ｅｄ．２００１）。電位開口型ナトリウムチャネルには９種の異なるアイソフォームが存在し（Ｎａｖ １．１～Ｎａｖ １．９）、それらは、ニューロン並びに心筋及び骨格筋を含む組織において異なる発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１－８９４，２００１；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９－５３７，２００５）。
Ｎａｖ１．１及びＮａｖ１．２は、脳において高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９（４４）：４６２３４－４１）、正常な脳機能に必須である。ヒトにおけるＮａｖ １．１変異に起因するいくつかの機能喪失は、これらのチャネルが抑制性ニューロンにおいて発現されるため、癲癇をもたらすと推定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６），９（９）１１４２－１１４９）。Ｎａｖ１．１はまた、末梢ニューロン系においても発現され、末梢におけるＮａｖ１．１の阻害は、疼痛の軽減をもたらし得る。したがって、Ｎａｖ１．１の阻害は、疼痛を治療するのに有用である場合がある一方で、それはまた、不安及び過興奮性を引き起こす可能性があり望ましくない場合がある。Ｎａｖ１．３は、胎生期の中枢神経系において主に発現され、発現は、ラットにおいて神経損傷後に上方制御されることが見出された（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）２３（２６）：８８８１－８８９２）。Ｎａｖ１．４は、骨格筋において主に発現される。その遺伝子及びその産物の変異は、麻痺などの筋機能に対して重大な影響を及ぼす（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３），（９）：７６９－７７０）。Ｎａｖ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維を含む心筋細胞において主に発現される。心臓活動電位の迅速なアップストローク及び心臓組織を介する迅速な活動電位伝導は、Ｎａｖ１．５チャネルの開口に起因する。Ｎａｖ１．５チャネルの変異は、ＱＴｃ延長、ブルガダ症候群（ＢＳ）、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む不整脈性症候群を引き起こした（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３－１７９）。Ｎａｖ１．６は、中枢及び末梢神経系全体にわたって発現される広範に分布する電位開口型ナトリウムチャネルである。Ｎａｖ１．８は、後根神経節などの末梢神経系の感覚神経節において主に発現される。ヒトにおいて多様な疼痛反応をもたらすＮａｖ１．８変異は同定されていない。Ｎａｖ１．８は、それがテトロドトキシンによる阻害に対して非感受性であるという点で大部分の神経Ｎａｖアイソタイプと異なる。Ｎａｖ１．８と同様に、Ｎａｖ１．９もまた、後根神経節ニューロンにおいて主に発現されるテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３－８９６８）。
いくつかの独立した遺伝学的研究からの最近のエビデンスは、テトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムイオンチャネルＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が、感覚疼痛に必要であることを示した。重篤な慢性疼痛である原発性紅痛症及び発作性激痛症の希少な遺伝型は、Ｎａｖ１．７の活性を増大させる変異に起因する（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７－７７４，２００６；Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１－１７４，２００４；Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．，Ｔａｉｅｂ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３－１３３８）。逆に、２つの別々の臨床研究は、遺伝性障害である先天性無痛症（ＣＩＰ）の根本原因が、タンパク質を切断し、機能を破壊する変異を介したＮａｖ １．７の機能喪失であることを特定した（Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４－８９８，２００６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１－３１９，２００７）。この障害は、１００％の浸透率を有してメンデル劣性の様式で遺伝する。ＣＩＰと関連する表現型は、極端である：発症した個体は、無痛性の火傷、出産、虫垂炎及び骨折を経験し、且つピン刺激又は腱圧迫などの疼痛の臨床測定に対して非感受性を有することが報告されている。しかし、感覚、運動、自律神経、及び測定された他の機能は正常であり、報告される唯一の異常は嗅覚脱失（匂いを感じられない）である。これらの研究は、疼痛経路における多くの可能な標的の中で、Ｎａｖ １．７が疼痛知覚に重大な意味を持つ１つ以上の制御点を統御することを示す。
リドカイン、メキシレチン、及びカルバマゼピンなどの非選択的ナトリウムチャネル阻害剤は、神経因性疼痛を含む慢性疼痛において臨床的な有効性を示すが、それらは、疼痛経路以外のナトリウムチャネルに影響を及ぼす可能性があるため、用量及び用途に制約がある。リドカインは、医師が小手術のために使用する局所的な麻酔薬である。歯科医は、ノボカインを使用する。しかしながら、これらの化合物は、様々なナトリウムチャネルサブタイプを区別せず、全身性の鎮痛剤としての使用を不適にしている。イオンチャネルを遮断する毒液を研究しているオーストラリアのクイーンズランド大学の教授であるＧｌｅｎｎ Ｆ．Ｋｉｎｇは、「Ｎａｖ１．７を遮断するが、Ｎａｖ１．５も遮断する薬物を与える場合、患者は、心不全で死亡することになる」と述べている。「それは、完全に無痛の死であろうが、それでも患者は死亡することになる。」したがって、特に、Ｎａｖ１．５よりもＮａｖ１．７に関する選択性が望まれる。研究者らは、Ｎａｖ１．７のみの活性を阻害するか又は遮断する分子を発見するために努力してきた。この問題を複雑にすると、電位開口型ナトリウムチャネルタンパク質の各サブタイプの識別情報、全ての位置、全ての機能及び／又は三次元構造は、知られていないか又は完全には理解されていない。
結果として、研究者の幾人かは、Ｎａｖ１．７の小分子阻害剤の同定を試みている。例えば、Ｃｈａｆｅｅｖらは、米国特許第８，１０１，６４７号明細書において、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患の治療及び／又は予防のためのスピロ－オキシインドール化合物を開示している。国際公開第２０１３／１３４５１８号パンフレット及び国際公開第２０１４／２０１２０６号パンフレットは、本発明のスルホンアミド誘導体とは異なるスルホンアミド誘導体を開示している。したがって、疼痛を治療するために少なくともＮａｖ１．５に対して選択的であるＮａｖ１．７阻害剤を同定することが必要とされている。本発明は、少なくともＮａｖ１．５に対してＮａｖ １．７の選択的阻害剤である化合物を提供する。
米国特許第８，１０１，６４７号明細書 国際公開第２０１３／１３４５１８号 国際公開第２０１４／２０１２０６号 欧州特許第０３９，０５１号明細書
Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ，Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ，"Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ"，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３－２４ Ｈｉｌｌｅ Ｂ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ，３ｒｄ Ｅｄ．２００１ Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，"Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，"Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１－８９４，２００１ Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．"Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ"Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９－５３７，２００５ Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９（４４）：４６２３４－４１ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６），９（９）１１４２－１１４９ Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）２３（２６）：８８８１－８８９２ Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３），（９）：７６９－７７０ Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３－１７９ Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３－８９６８ Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，"ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，"Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７－７７４，２００６ Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，"Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１－１７４，２００４ Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．，Ｔａｉｅｂ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，"ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，"Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３－１３３８ Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．"Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，"Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４－８９８，２００６ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．"Ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，"Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１－３１９，２００７ Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ．ｅｔ．ａｌ．，"Ｔｈｅ ＮａＶ１．７ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ：ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏ ｍａｎ"，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３），１４，４９－６２ Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７） Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８） Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５） Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９） Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，５０４：６８０－６８９（２００７） Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，４：７５－８３（２００７） Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｔｅｒｍｉｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９：１６８－１９２（２００６） Ｗａｘｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：９３２－９４１（２００６） Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ，Ｎｅｕｒｏｎ ３９：１０９－１２０ （２００３） Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：６４５－６５６（２００７） Ｈａｍａｎｎ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８４（２）：８３０－８３８，２００３ ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｂ．Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．７（６）：６２９－６３８，２００８ Ｗｏｏｄｒｕｆｆ－Ｐａｋ Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（２）：２２９－２４０，２００６ Ｈａｕｆｅ Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，．Ｊ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．４２（３）：４６９－４７７，２００７ Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌ．Ｃ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７－４７，２００８ Ｋｉｍ Ｄ．Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（７）：７５５－７６４，２００７ Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９，Ｊａｎ ２８（ｅｐｕｂ） Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，"Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１－１９（１９７７） Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，"Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，"Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７ Ｋｏｒｎｅｃｏｏｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｙｉｎ，Ｒ．；Ａｌｔｍａｎｎ，Ｓ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＧ８３７９，ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｏｌｔａｇｅ－Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．７．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１７，３６２，１４６－１６０ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），２００６，Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ－Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｈａｌｌａｄａｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，２０１２，Ａｎ"ａｌｌ－ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ"９６－ｗｅｌｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ：Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｆｒｏｍ ｏｎｅ ｗｅｌｌ ｕｓｉｎｇ ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，６６：２７０－２７５
実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、飽和若しくは部分飽和４員単環式環；又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環であり；前記単環式環又は二環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有し；且つ前記単環式環又は二環式環は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ、Ｃ１～８ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～４ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～８ハロａｌｋ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１～４ａｌｋ）Ｃ１～４ａｌｋから選択される０、１、２又は３個のＲ１ａ基によって置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６ａｌｋ、又はＣ１～６ハロａｌｋであり；
Ｒ３は、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～６ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～６ａｌｋ、又は－ＣＮであり；
Ｒ４は、５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素であり；且つ
Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、独立して、水素又はハロである）を提供する。
実施形態１の下位の実施形態１ａにおいて、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉａ）の下位の式：
（式中、Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、メチル、－Ｏ－ＣＦ３、又はＣＦ３である）を有する。
実施形態１のより好ましい下位の実施形態１ａにおいて、Ｒ１ａは、ＣＦ３又は
－Ｏ－ＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はメチルであり；且つＲ４は、イソオキサゾリル又はピリダジニルである。
実施形態１の最も好ましい下位の実施形態１ａにおいて、Ｒ１ａは、ＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリルである。
実施形態１の下位の実施形態１ｂにおいて、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｂ）の下位の式：
（式中、各Ｒ１ａは、フルオロ又はＣＦ３である）を有する。
実施形態１のより好ましい下位の実施形態１ｂにおいて、各Ｒ１ａは、Ｆであり；Ｒ２は、Ｆ又はＣｌであり；且つＲ４は、イソオキサゾリルである。
実施形態１の最も好ましい下位の実施形態１ｂにおいて、各Ｒ１ａは、Ｆであり；Ｒ２は、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリルである。
実施形態１の下位の実施形態１ｃにおいて、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｃ）の下位の式：
（式中、Ｒ１ａは、ＣＦ３である）を有する。
実施形態１のより好ましい下位の実施形態１ｃにおいて、Ｒ１ａは、ＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリル又はピリミジルである。
実施形態１の最も好ましい下位の実施形態１ｃにおいて、Ｒ１ａは、ＣＦ３であり；Ｒ２は、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリルである。
実施形態２において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１ａ基は、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～４ａｌｋ、又はＣ１～８ハロａｌｋから選択され、前記Ｃ１～８ハロａｌｋは、Ｃ１～８フルオロアルキルである。
実施形態３において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は、シクロブチル環；又は５、若しくは６員二環式環であり；前記シクロブチル環又は二環式環は、０個のＮ、Ｏ、及びＳ原子を含有し；且つ前記シクロブチル環又は二環式環は、Ｆ、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＦ３、又は－Ｃ（ＣＨ３）３から選択される１、２又は３個のＲ１ａ基により置換される。
実施形態４において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は、シクロブチル環又はビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル環であり；各環は、１又は２個のＦ又は－ＣＦ３により置換される。
実施形態５において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は、１又は２個のＦ又は－ＣＦ３により置換されたシクロブチル環である。
実施形態５の下位の実施形態５ａにおいて、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有し、且つＲ１ａは、Ｆである。
実施形態５の下位の実施形態５ｂにおいて、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｂ）の上記の下位の式を有し、且つＲ１ａは、－ＣＦ３である。
実施形態５の下位の実施形態５ｃにおいて、Ｒ１は、１個の－ＣＦ３により置換されたシクロブチル環である。
実施形態５の下位の実施形態５ｄにおいて、Ｒ１は、１又は２個のＦにより置換されたシクロブチル環である。
実施形態５の下位の実施形態５ｃにおいて、式（Ｉ）の化合物は、（Ｉｃ）の上記の下位の式を有し、且つＲ１ａは、－ＣＦ３である。
実施形態６において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は、１又は２個のＦ又は－ＣＦ３により置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル環である。
実施形態７において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。実施形態７の下位の実施形態７ａにおいて、Ｒ２は、フルオロである。
実施形態８において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルである。
実施形態９において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、Ｈ又はフルオロである。
実施形態１０において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、メトキシである。
実施形態１１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４は、５員ヘテロアリールである。
実施形態１２において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４は、６員ヘテロアリールである。
実施形態１３において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである。
実施形態１３の実施形態１３ａの下位の実施形態において、Ｒ４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、又はピリミジルである。
実施形態１３の別の下位の実施形態１３ｂにおいて、Ｒ４は、イソオキサゾリルである。
実施形態１４ａにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、水素である。
実施形態１４ｂにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ５ａは、Ｆであり；且つＲ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、水素である。
実施形態１４ｃにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ５ｃは、Ｆであり；且つＲ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、水素である。
実施形態１５において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物：
（式中、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物における各Ｒ１ａは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、－Ｏ－ＣＦ３、又はＣＦ３である）から選択される。
実施形態１６において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり；Ｒ１ａは、ＣＦ３であり；シクロブチル環は、トランス異性体であり；且つＲ４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、又はオキサゾリルである。
実施形態１６ａにおいて、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり；Ｒ１ａは、シスＣＦ３であり；シクロブチル環は、シス異性体であり；Ｒ２は、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、又はオキサゾリルである。
実施形態１６ｂにおいて、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり；各Ｒ１ａは、フルオロであり；Ｒ２は、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである。
実施形態１６ｃにおいて、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物であり；各Ｒ１ａは、フルオロであり；Ｒ５ａは、Ｆであり；且つＲ４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである。
実施形態１６ｄにおいて、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物であり；各Ｒ１ａは、ＣＦ３である。
実施形態１７において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、
１）（Ｍ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２）１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３）（Ｐ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
５）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
６）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
７）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
８）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
９）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１０）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１１）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１２）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１３）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１４）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１５）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１６）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１７）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１８）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１９）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２０）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２１）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２２）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２３）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２４）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２５）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２６）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２７）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２８）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２９）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３０）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３１）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３２）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３３）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３４）（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３５）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３６）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３７）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３８）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３９）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４０）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４１）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４２）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４３）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４４）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４５）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４６）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４７）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４８）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
４９）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。
実施形態１８において、本発明は、（Ｉａ）の下位の式：
を有する式（Ｉ）の化合物；その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、
１）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
５）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
６）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
７）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
８）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
９）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１０）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１１）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１２）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１３）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
１４）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
１５）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）
フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。
実施形態１８の下位の実施形態１８ａにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、
１）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
５）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
６）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。
実施形態１８の下位の実施形態１８ｂにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１８の下位の実施形態１８ｃにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１８の下位の実施形態１８ｄにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１８の下位の実施形態１８ｅにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１８の下位の実施形態１８ｆにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１８の下位の実施形態１８ｇにおいて、本発明は、（Ｉａ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１９において、本発明は、（Ｉｂ）の下位の式：
を有する式（Ｉ）の化合物；その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、
１）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
４）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
５）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
６）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
７）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
８）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。
実施形態１９の下位の実施形態１９ａにおいて、本発明は、（Ｉｂ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、
１）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
２）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
３）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
４）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。
実施形態１９の下位の実施形態１９ｂにおいて、本発明は、（Ｉｂ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１９の下位の実施形態１９ｃにおいて、本発明は、（Ｉｂ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１９の下位の実施形態１９ｄにおいて、本発明は、（Ｉｂ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態１９の下位の実施形態１９ｅにおいて、本発明は、（Ｉｂ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態２０において、本発明は、（Ｉｃ）の下位の式：
を有する式（Ｉ）の化合物；その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、
１）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
２）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。
実施形態２０の下位の実施形態２０ａにおいて、本発明は、（Ｉｃ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態２０の下位の実施形態２０ｂにおいて、本発明は、（Ｉｃ）の上記の下位の式を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、これは、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。
実施形態２１において、本発明は、実施形態１８、１９、及び２０、又はそのいずれかの下位の実施形態において列挙される、それぞれの個々の化合物のＰアトロプ異性体、独立して、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態２２において、本発明は、実施形態１８、１９、及び２０、又はそのいずれかの下位の実施形態において列挙される、それぞれの個々の化合物のＭアトロプ異性体、独立して、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態２３において、本発明は、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又はそのいずれかの下位の実施形態のいずれか１つによる化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
実施形態２４において、本発明は、疼痛、咳嗽、又は痒みを治療する方法であって、それ必要とする患者に治療有効量の実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又はそのいずれかの下位の実施形態のいずれか１つによる化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
実施形態２５において、本発明は、疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、糖尿病性末梢神経障害、及び神経因性腰痛から選択される、実施形態２４の方法を提供する。
実施形態２６において、本発明は、咳嗽が、感染後咳嗽、ウイルス性咳嗽、又は急性ウイルス性咳嗽から選択される、実施形態２４の方法を提供する。Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｔｈｅ ＮａＶ１．７ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ：ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏ ｍａｎ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３），１４，４９－６２を参照されたい。
実施形態２７において、本発明は、式（Ａ）：
（式中、Ｒは、ハロである）
を有する、式（Ｉ）の化合物の調製において使用される中間体化合物の調製の方法であって、
１）式（Ｂ）：
（式中、Ｒは、ハロであり；且つＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）のトランスオレフィン化合物を、
ＵＶ光又は近ＵＶ光で反応させて；シスオレフィン化合物（Ｃ）を形成すること；及び
２）前記化合物（Ｃ）を有機溶媒中でキラル酸と反応させて、前記式（Ａ）の化合物を形成することを含む方法を提供する。
実施形態２８において、本発明は、前記キラル酸が、リンキラル酸である、実施形態２７の方法を提供する。
実施形態２９において、本発明は、前記キラル酸が、式：
を有する（Ｓ）－ＴＲＩＰである、実施形態２７の方法を提供する。
実施形態３０において、本発明は、前記有機溶媒が、ジクロロメタンである、実施形態２７の方法を提供する。
実施形態３１において、本発明は、前記Ｒが、ブロモである、実施形態２７の方法を提供する。
実施形態３２において、本発明は、前記Ｒ１がエチルであり；式（Ｂ）の化合物が、式：
を有する、実施形態２７の方法を提供する。
実施形態３３において、本発明は、反応（２）において、前記式（Ａ）の化合物のＰアトロプ異性体が選択的に形成される、実施形態２７の方法を提供する。
実施形態３４において、本発明は、前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物：
；又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、飽和若しくは部分飽和４員単環式環；又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環であり；前記単環式環又は二環式環は、０、１、２又は３個のＮ原子並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有し；且つ前記単環式環又は二環式環は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１～８ａｌｋ、Ｃ１～８ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～４ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～８ハロａｌｋ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１～４ａｌｋ）Ｃ１～４ａｌｋから選択される０、１、２又は３個のＲ１ａ基により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６ａｌｋ、又はＣ１～６ハロａｌｋであり；
Ｒ３は、Ｃ１～６ａｌｋ、Ｃ１～６ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１～６ａｌｋ、又は－ＣＮであり；
Ｒ４は、５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素であり；且つ
Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、独立して、水素又はハロである）の調製において中間体化合物として使用され、
前記式（Ｉ）の化合物のＰアトロプ異性体が選択的に形成される、実施形態２７の方法を提供する。
本発明は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに疼痛などの疾患及び／又は状態を、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して治療する方法を提供する。
用語「Ｃα～βａｌｋ」は、分岐状若しくは直鎖状の結び付き又はその２つの任意の組合せにおいてα個の炭素原子の最小値及びβ個の炭素原子の最大値を含むアルキル基を意味し、α及びβは、整数を表す。Ｃ０ａｌｋの指定は、直接的な結合を示す。Ｃ１～６ａｌｋの例としては、以下：
が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
用語「Ｃα～βハロａｌｋ」は、水素原子の少なくとも１つが、本明細書で定義されるとおりのハロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるとおりのａｌｋ基を意味する。一般的なＣα～βハロａｌｋ基は、Ｃ１～３フルオロａｌｋである。一般的なＣ１～３フルオロａｌｋ基の例は、－ＣＦ３である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素、窒素又は硫黄原子を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「単環式環」は、１つの単環を備える基を意味する。単環式環は、炭素環（環原子の全てが炭素である）、又はヘテロ環（環原子が、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１、２又は３個のＮ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子を含む）であり得る。単環式環の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「二環式環」は、２つの結合された環を備える基を意味する。二環式環は、炭素環（環原子の全てが炭素である）、又はヘテロ環（環原子が、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１、２又は３個のＮ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子を含む）であり得る。２つの環は両方ともに、脂肪族（例えば、デカリン及びノルボルナン）であってもよいし、芳香族（例えば、ナフタレン）、又は脂肪族及び芳香族の組合せ（例えば、テトラリン）であってもよい。二環式環は、（ａ）スピロ環式化合物（２つの環は、通常四級炭素であるスピロ原子であるただ１つの原子を共有する。スピロ環式化合物の例としては、
が挙げられるが、これらに限定されない）；又は
（ｂ）縮合二環式化合物（２つの環は、２つの隣接する原子を共有する。言い換えると、環は、１つの共有結合を共有し、すなわち、橋頭原子は、直接的に結合される（例えば、α－ツジェン及びデカリン）。縮合二環式環の例としては、
が挙げられるが、これらに限定されない）；及び
（ｃ）架橋二環式化合物（２つの環は、少なくとも１つの原子を含有する架橋によって２つの架橋原子を分離している３つ以上の原子を共有する。例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとしても知られるノルボルナンは、各々がそれらの５つの炭素原子のうちの３つを共有する一対のシクロペンタン環であると考えられ得る。架橋二環式環の例としては、
が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。
用語「アリール」は、環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６～１３員の環である。
用語「ヘテロアリール」は、アリール基の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている環式芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同じであってもよいし、異なってもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１～４個のヘテロ原子を含有する５～１３員環である。１～３個のヘテロ原子を含有する５及び６員環であるヘテロアリール基は、特に一般的である。
用語「飽和、部分飽和又は不飽和」は、水素で飽和された置換基、水素で完全に飽和されていない置換基及び水素で部分的に飽和された置換基を含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、従来の手段により調製された塩を意味し、当業者によく知られている。「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含むが、これらに限定されない無機酸及び有機酸の塩基性塩を含む。「薬理学的に許容される塩」の追加の例に関しては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
用語「置換された」は、分子又は基上の水素原子が、水素以外の基又は原子で置換されることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～８アルコキシ、－ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロ又はペルハロＣ１～８アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、－ＳＲｘ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが挙げられ、各Ｒｘは、独立して、水素又はＣ１～８アルキルである。置換基が－ＮＲｘＲｘであるとき、Ｒｘ基は、窒素原子と合わせて結合されて、環を形成し得ることが認められる。
水素原子を置換する基又は原子はまた、置換基と呼ばれる。
任意の特定の分子又は基は、置換され得る水素原子の数に応じて１つ以上の置換基を有し得る。
用語「非置換」は、分子又は基上の水素原子を意味する。
記号「－」は、共有結合を表し、ラジカル基において別の基への結合の点を示すために使用され得る。化学構造において、その記号は一般的に使用されて、分子中のメチル基を表す。
用語「脱離基」は一般に、アミン、チオール若しくはアルコール求核剤などの求核剤によって、又は遷移金属に触媒されるカップリング条件下でボロン酸若しくはボロナートなどの金属性薬剤によって容易に置換できる基を指す。そのような離脱基は、当該技術分野においてよく知られている。そのような脱離基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、適宜本明細書において示される。
用語「保護基」は一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性基を求核性、求電子性、酸化、還元などの望まれない反応から防ぐために使用される当該技術分野においてよく知られる基を指す。好ましい保護基は、適宜本明細書において示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニル、アルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、並びにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩で任意選択により置換され得るベンジル、オルト－メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９－（９－フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは、シクロヘキセニルメチルなどを含むが、これに限定されない６～１０個の炭素原子を有する。好適なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソ－ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同じアミノ基を保護することができ、例えば、一級アミノ基は、アラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基はまた、それらが結合される窒素とともに、例えば、１，２－ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、サクシニミジル、マレイミジルなどのヘテロ環式環を形成することができ、これらのヘテロ環式基はさらに、隣接しているアリール及びシクロアルキル環を含み得る。加えて、ヘテロ環式基は、ニトロフタリミジルのように一置換、二置換又は三置換され得る。アミノ基はまた、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成を介して、酸化などの望まれない反応に対して保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに好適である。例えば、アラルキル基である。ｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基はまた、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに好適な基である。
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸など又はその混合物などの好適な溶媒系中でのパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を含む。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又はメチレンクロリドなどの好適な溶媒系中でＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を利用して除去され得る。得られるアミノ塩は、容易に中和されて、遊離アミンをもたらし得る。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られる加水分解及び水素化分解条件下で除去され得る。
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明により企図される。プロドラッグは、加水分解、代謝などの生体内での生理作用によって化学的に修飾され、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物になる活性又は不活性の化合物である。プロドラッグの作製及び使用に関与する適合性及び手法は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシラートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、遊離薬物及びホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされてきた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされてきた（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされてきた。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示する。
用語「治療有効量」は、特定の疾患若しくは状態の１つ以上の症状を寛解させるか、減弱させるか、若しくは除去する化合物の量を意味するか、又は特定の疾患若しくは状態の複数の症状のうちの１つの発症を予防するか若しくは遅延させる化合物の量を意味する。
用語「患者」は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者は、哺乳類である。患者という用語は、男性及び女性を含む。
用語「薬学的に許容される」は、参照されている物質（例えば、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物を含有する製剤、又は特定の賦形剤）が患者への投与に好適であることを意味する。
用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、又は「治療」などは、予防の（例えば、予防的な）治療及び緩和治療を含む。
用語「賦形剤」は、あらゆる薬学的に許容される添加物、担体、希釈剤、アジュバント、又は有効活性成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味しており、これらは、典型的には、製剤化及び／又は患者への投与のために含まれる。
本発明の化合物は、治療有効量で患者に投与される。この化合物は、単独で投与され得るか、又は薬学的に許容される組成物若しくは製剤の一部として投与され得る。加えて、この化合物又は組成物は、例えば、ボーラス注射により、一度に全て投与され得るか、例えば、一連の錠剤により、複数回投与され得るか、又は例えば、経皮送達を使用して、一定期間かけて実質的に均一に送達され得る。この化合物の用量は経時的に変えられ得ることも留意されたい。
加えて、本発明の化合物は、単独で投与され得るか、本発明の他の化合物と組み合わせて投与され得るか、又は他の薬学的に活性な化合物とともに投与され得る。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同一の疾患若しくは状態を治療することが意図され得るか、又は異なる疾患若しくは状態を治療することが意図され得る。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を投与されるか又は投与されている場合には、これらの化合物は、同時に投与され得るか、又は逐次的に投与され得る。例えば、錠剤の場合には、この活性な化合物は、１個の錠剤中に見出されてよいし、別々の錠剤中に見出されてもよく、これらは、一度に投与され得るか、又は任意の順序で逐次的に投与され得る。加えて、本組成物は様々な形態であり得ることを認識すべきである。例えば、１種以上の化合物は、錠剤により送達され得るが、別のものは、注射により投与されるか、又はシロップとして経口投与される。全ての組合せ、送達方法、及び投与順序が企図される。
本発明の化合物は、疼痛、慢性咳嗽又は痒みなどのＮａｖ １．７により媒介される疾患及び／又は状態の治療のための医薬品の製造において使用され得る。
疼痛は通常、主要な型に分けられる：疼痛の持続期間に基づいて慢性及び急性疼痛。通常、慢性疼痛は、３ヶ月より長い期間続く。慢性疼痛の例は、関節リウマチ、変形性関節症、腰仙骨部神経根症又は癌に関連する疼痛を含む。慢性疼痛はまた、同定された原因を有しない疼痛である原因不明の疼痛を含む。原因不明の疼痛の例は、線維筋痛症である。
別の種類の疼痛は、侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は、熱的、力学的又は化学的刺激などの高度に侵害性の事象に応答する末梢神経線維の刺激によって引き起こされる。
さらに別の種類の疼痛は、神経因性疼痛である。神経因性疼痛は、神経系の一部に影響を及ぼす障害又は疾患によって引き起こされる疼痛である。幻肢痛は、神経因性疼痛の一種である。幻肢痛において、身体は、もはや存在しない身体の一部からの疼痛を検出する。例えば、下肢が切断された人は、たとえ下肢がもはや存在しなくても下肢の疼痛を感じる場合がある。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して本発明により提供される治療の方法の一実施形態において、疾患は、慢性疼痛である。別の態様において、慢性疼痛は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌又は化学療法誘発性疼痛、慢性背部痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害、及び片頭痛、原発性紅痛症、並びに発作性激痛症と関連するが、これらに限定されない。Ｎａｖ １．７阻害剤のための他の徴候としては、抑うつ状態（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，５０４：６８０－６８９（２００７））、双極性及び他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，４：７５－８３（２００７））、癲癇：同書、及びＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｔｅｒｍｉｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９：１６８－１９２（２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：９３２－９４１（２００６）、パーキンソン病（Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ，Ｎｅｕｒｏｎ ３９：１０９－１２０（２００３）；Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：６４５－６５６（２００７））、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋力低下、ジストニア、テタヌス（Ｈａｍａｎｎ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８４（２）：８３０－８３８，２００３）、不安、抑うつ状態：ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｂ．Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．７（６）：６２９－６３８，２００８）、学習及び記憶、認知（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ－Ｐａｋ Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（２）：２２９－２４０，２００６）、不整脈及び細動、収縮力、うっ血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，．Ｊ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．４２（３）：４６９－４７７，２００７）、統合失調症、卒中後の神経保護、薬物及びアルコール乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌ．Ｃ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７－４７，２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ Ｄ．Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（７）：７５５－７６４，２００７）、及び癌（Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９，Ｊａｎ ２８（ｅｐｕｂ））が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、急性及び／又は慢性の炎症性並びに神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症状態、炎症性疼痛並びに関連する痛覚過敏及びアロディニア、神経因性疼痛並びに関連する痛覚過敏及びアロディニア、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性疼痛症候群、喘息、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー皮膚反応、掻痒、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害を治療する方法であって、本発明による化合物を投与する工程を含む方法に関する。治療されることになる疼痛の好ましい種類は、慢性神経因性疼痛である。治療されることになる疼痛の別の好ましい種類は、慢性炎症性疼痛である。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、疼痛を治療するために使用される他の化合物と組み合わせて使用され得る。そのような他の化合物の例としては、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチン及びプレガバリンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化合物を含有する医薬のクラスの例としては、非ステロイド系抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド系化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤及びオピオイド鎮痛薬が挙げられる。
本発明の化合物はまた、糖尿病、肥満を治療し、且つ／又は体重減少を促進するために使用され得る。
本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。用語「薬学的に活性な化合物」は、タンパク質、抗体及びペプチボディなどの生物製剤を含み得ることが認められる。
本発明の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組合せによる、疾患／状態の治療を企図しているため、本発明はさらに、別々の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。キットは、別々の２つの医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、別々の組成物を含有するための、分割されたボトル又は分割された金属箔の包みなどの容器を含む。容器のさらなる例として、注射器、箱、及びバッグが挙げられる。典型的には、このキットは、別々の成分の使用に関する説明書を含む。このキット形態は、これら別々の成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合に、異なる投与間隔で投与される場合に、又は処方医若しくは獣医がこの組合せの個々の成分の用量設定を望む場合に、特に有利である。
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業においてよく知られており、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤、及び同類のもの）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチック箔に窪みが形成される。この窪みは、包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、この窪みに錠剤又はカプセル剤を入れ、比較的硬い材料のシートにより、この窪みが形成された方向とは反対側の箔の面でプラスチック箔をシールする。その結果、この錠剤又はカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間の窪み内に密封される。好ましくは、このシートの強度は、この窪みに手動で圧力を加え、それによってこのシートの窪みの位置に開口部が形成されることにより、この錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出し得るようなものである。その後、この錠剤又はカプセル剤は、前記開口部により取り出され得る。
キット上に（例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に）、数字の形態で記憶を補助するものを示すことが望ましい場合がある（数字は、そのように指定された錠剤又はカプセル剤を摂取すべきレジメンの日数に対応している）。そのような記憶補助の別の例は、例えば、次のように「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などと、カード上に印刷されたカレンダーである。他の記憶補助のバリエーションは容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、単一の錠剤若しくはカプセル剤、又は決められた日に服用すべき複数の丸剤又はカプセル剤であり得る。また、本発明の化合物の１日用量は、１つの錠剤又はカプセル剤からなることができ、一方、第２の化合物の１日用量は複数の錠剤又はカプセル剤からなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映し、活性剤の正しい投与を補助すべきである。
本発明の別の特定の実施形態では、１日用量を、それらの意図された使用の順序で一度に１つずつ分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、レジメンの遵守をさらに容易にするために、ディスペンサーは記憶補助物を備える。そのような記憶補助の例は、分配された１日の用量の数を示す機械的なカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日用量を服用した日付を読み取り及び／又は次の用量を服用すべき日付を思い出させる液晶読み出し又は可聴リマインダー信号を伴うバッテリー駆動マイクロチップメモリである。
本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、必要に応じて、経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、槽内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所投与（例えば、粉末、軟膏又は点滴）、又は口腔又は鼻腔スプレーのいずれかで患者に投与することができる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用される全ての方法が企図される。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成するための無菌の粉末を含み得る。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及び注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合には必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持され得る。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物汚染は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することにより予防され得る。また、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むことが望ましい場合もある。注射用医薬組成物の持続的吸収は、吸収を遅延さる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によりもたらされ得る。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な慣用添加剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム）、又は（ａ）フィラー若しくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸）；（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）；（ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）；（ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）；並びに（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、又はこれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
類似型の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中でフィラーとしても使用され得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティング及びシェル、並びに当該技術分野で知られる他のものを使用して調製され得る。それらはまた、乳白剤を含有してもよく、また、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適宜、上記の賦形剤のうちの１つ以上を含む、マイクロカプセル化形態であり得る。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使われる不活性の希釈剤、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル）、又はこれらの物質の混合物などを含有し得る。
そのような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントも含むことができる。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
直腸投与用の組成物は、本開示の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤又は担体とを混合することにより調製され得る好ましい座薬であり、この座薬は、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解して活性成分を放出する。
本発明の化合物の局所投与用の剤形として、軟膏、散剤、スプレー、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物又は適切な化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、及び必要であり得る保存料、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。点眼用製剤、眼軟膏、粉末、及び溶液もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明の化合物は、治療有効投与量のレベルで患者に投与され得る。使用され得る具体的な投与量及び投与量範囲は、患者の要件、治療される状態又は疾患の重症度、及び投与される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの因子に依存する。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、共結晶、エステル、アミド又はプロドラッグとして投与され得る。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基形態若しくは酸形態の精製された化合物を適切な有機酸若しくは無機酸と別に反応させ、こうして生成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに、以下に限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１－１９（１９７７）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、Ｃ１～Ｃ８アルキルエステルが含まれる。許容されるエステルには、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルエステル、及びベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野においてよく知られる方法に従って調製され得る。
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１～Ｃ８アルキルアミン、及び第二級Ｃ１～Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれる。第二級アミンの場合、アミンはまた、少なくとも１個の窒素原子を含有する、５員又は６員のヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１～Ｃ３第一級アルキルアミン及びＣ１～Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当該技術分野においてよく知られる方法に従って調製され得る。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解によるなど、様々なメカニズムによって起こり得る。プロドラッグの使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
例示すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を（Ｃ１～Ｃ８アルキル、（Ｃ２～Ｃ１２））アルカノイルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル及びピペリジノ－、ピロリジノ－又はモルホリノ－（Ｃ２～Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ１～Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα－アミノアシル、又はα－アミノアシル－α－アミノアシルなどの基で置換することによって形成されてもよく、各α－アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）から選択される。
加えて、本発明の化合物がスルホンアミド部分を含む場合、プロドラッグは、スルホンアミドＮ（Ｈ）を－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキルなどの基で置換することによって形成され得る。
本発明の化合物はまた、プロドラッグの互変異性形態を含む。
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、化合物の全ての立体異性体形態及びそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合又は二置換シクロアルキル基を含有する場合、シス及びトランス異性体の両方（特定の異性体が指定されない限り）、並びに混合物が企図される。二置換シクロアルキル含有化合物において、シス及びトランス異性体は、置換の相互の位置関係を指す。例えば：
（Ａ）は、－ＣＦ３基が上向きである一方で－ＣＨ３基が下向きであるため、トランスシクロブチル異性体を表すが、（Ｂ）は、－ＣＦ３基及び－ＣＨ３基の両方が下向きであるため、シスシクロブチル異性体を表す。
ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化などの既知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離され得る。鏡像異性体はまた、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。
一般式（Ｉ）の化合物はまた、アトロプ異性体の形態において存在する場合がある。アトロプ異性体は、同一の構造式を有するが、単結合の周りの回転がこの単結合の両側での立体障害により制限されることから生じる特定の空間配置を有する化合物である。アトロプ異性体は、非対称炭素などの不斉元素の存在に依存しない。用語「Ｐアトロプ異性体」又は「Ｍアトロプ異性体」は、同じ対の２つのアトロプ異性体を明確に命名できるようにするために本明細書で使用される。例えば、下の構造を有する以下の中間体化合物は、キラルカラムクロマトグラフィーを介してアトロプ異性体Ｐ及びＭの対に分離され得る：
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、また水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を企図し、包含する。
また、本発明の化合物は様々な互変異性形態で存在し得る可能性がある。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性体形態の全てが、本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール又はイミン－エナミン形態が本発明に含まれる。互変異性の他の例は、以下のとおりである：
当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみの名称又は構造が使用され得るが、別途述べない限り、全ての互変異性体が本発明に包含されることが意図される。
本開示は、合成化学者によく知られるものなどの実験室的手法を使用してインビトロで合成されるか、又は代謝、発酵、消化を介するものなどのインビボでの手法を使用して合成される化合物を包含することも意図される。本発明の化合物は、インビトロ及びインビボ手法の組合せを使用して合成され得ることも企図される。
本発明はまた、同位体標識化合物も含み、この化合物は、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除いて、本明細書で列挙されたものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、１つ以上の水素原子の代わりに１つ以上の重水素原子（２Ｈ）を含有する。
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ同位体、及び炭素－１４同位体（すなわち１４Ｃ同位体））は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの比較的重い同位体による置換は、より高い代謝安定性の結果としてもたらされる治療上の特定の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらすことができ、したがって好ましい場合があり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることによって調製することができる。
本発明の化合物は、結晶状態及びアモルファス状態を含む様々な固体状態で存在し得る。本発明の化合物の異なる結晶状態（多形とも呼ばれる）及びアモルファス状態は、本発明の一部として企図される。
本明細書で引用される全ての特許及び他の刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
以下に示す実施例では、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は代表的なものであることを意味し、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意図しない。
パーセント（％）が液体に関して使用されるとき、それは溶液に関する体積によるパーセントであることが認められる。固体とともに使用されるとき、それは固体組成物に関するパーセントである。民間の製造業者から得られる材料は通常、さらに精製することなく使用される。空気又は湿気に感受性の試薬を含む反応は通常、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施された。純度は、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出を有する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（システムＡ：ＨＡＬＯ Ｃ８、３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ、２．０ｍＬ／分で２分間かけて０．１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の５～９５％ ＣＨ３ＣＮ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して測定された。シリカゲルクロマトグラフィーは一般に、プレパックシリカゲルカートリッジ（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）で実施された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）又はＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）４００ＭＨｚスペクトロメーター上において周囲温度で記録された。全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中においてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。データは、以下のとおりに報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、カップリング定数、及びプロトンの数。低解像度質量スペクトル（ＭＳ）データは、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）ＬＣ／ＭＳ上で決定された。
本明細書では、下記の略語が使用され得る。
２－ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＡｇＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水性
Ｂｕ ブチル
ｃａ． 約
Ｃｍ センチメートル
ＣＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
Ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｄｅｏｘｙ－Ｆｌｕｏｒ ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ又はＥＳ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｇ グラム
Ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ２－プロパノール
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍ モル濃度
ｍ／ｚ 電荷で割った質量
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｅ－ＴＨＦ メチルテトラヒドロフラン
Ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｍｉｎ 分
ｍＬ又はｍｌ ミリリットル
Ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍｏｌ モル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ 規定
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ｎ－Ｂｕ ｎ－ブチル
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＡｃ 酢酸塩
ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸塩
ＰＦＰ－ＯＨ パーフルオロフェノール
Ｐｈ フェニル
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＭＢ ４－メトキシベンジル
Ｐｐｍ 百万分率
Ｐｒ プロピル
ｒａｃ ラセミの
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ－ＣＦ３ （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ｗｔ％ 重量パーセント
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｍ ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラート
本発明の実施例として本明細書で提示される以下の化合物、及び本発明によって提供される化合物を調製する構成要素としてのその中間体は、本明細書において下で教示される様々な方法及び合成戦略により作製され得る。これらの化合物、及び本発明により提供される他のものはまた、明細書が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１４年６月１２日に出願された国際公開第２０１４／２０１２０６号パンフレットにおいて記載される方法を使用して調製され得る。
加えて、本発明者らは、Ｎ－アリールキノリノン化合物を形成する光化学的なアトロプ選択的閉環を開発した。具体的には、Ｐアトロプ異性体化合物３は、本発明の光化学反応において選択的に形成される。本発明の光化学工程の一般的な表現は、下に記載される。
反応は、オレフィン１を励起するＵＶ又は近ＵＶ光に依拠し；Ｒは、ハロであり；且つＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；且つシス－トランス異性化を誘導して一過性に２を形成し；Ｒは、ハロであり；且つＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチルである。次に、シスオレフィン２を、キラル酸（Ｓ）－ＴＲＩＰにより活性化して、閉環キノリノン３を非対称に形成することができ、Ｒは、上で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒは、Ｂｒである。キラルリン酸の選別は、（Ｓ）－ＴＲＩＰが好ましいキラル酸であることを明らかにした。好ましい有機溶媒は、ジクロロメタンである。光化学反応は、回分反応器において１ｇに調整されており、また小型の光化学流通反応器において実証されている。
本光化学工程は、出発材料中のｔｅｒｔ－ブチル基などの回転に対してかさ高い障壁の置換基の存在を伴わずに良好に作動できる。むしろ、新規の本光化学工程は、出発材料中のはるかに小さいメトキシ基の存在下で実証された。穏和な反応条件はさらに、立体選択的な様式で調製されることになる回転に対する低い障壁を有する化合物を可能にする。
中間体Ａ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：４－ブロモ－２－ヨードアニリン
シクロヘキサン（２．５Ｌ）中の４－ブロモ－アニリン（５００ｇ、２．９０ｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（３６８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で加熱した。３０分後、反応混合物が均質になり、３０％過酸化水素水溶液（２５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．０Ｌ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（４．０Ｌ中の２．５ｋｇ）で洗浄した。有機層を水（３．０Ｌ）及び塩水（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～２０％ 酢酸エチル及びヘキサン）により精製して、灰白色固体として４－ブロモ－２－ヨードアニリン（６５０ｇ、７５％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸エチル
ＤＭＦ（５．０Ｌ）中の４－ブロモ－２－ヨードアニリン（７５０ｇ、２．５１ｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸エチル（２７７ｇ、２．７６ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６８０ｇ、６．２９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱気した後、酢酸パラジウム（２８．８ｇ、１２８．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥベッドを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ヘキサン中の０～２０％ 酢酸エチル）により精製して、黄色固体として３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（６２０ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の２０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；２７０．２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．他のアクリル酸塩をアクリル酸エチルの代わりに使用して、異なるエステルを得ることができる。例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、及びその他がアクリル酸エチルの代わりに使用され得る。
工程３：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル
１，４－ジオキサン（４．０Ｌ）中の３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（６２０ｇ、２．２９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６Ｌ、８．８８ｍｏｌ、３．９当量、ＧＬＲ）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。ＸａｎｔＰｈｏｓ（９２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃まで３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（４５５．５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を加え、且つ反応物を８０℃でさらに４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥベッドを酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して最初の生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～４０％ 酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、黄色固体として３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（５２０ｇ、７２．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；３１４．１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，５Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン
ＤＣＭ（５．０Ｌ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（５００．０ｇ、２．４４ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８６．０ｇ、２．６８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ヨウ素（６７８．０ｇ、２．６８ｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥベッドをＤＣＭ（２×１．０Ｌ）で洗浄し、濾液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～５％ 酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、灰白色固体として１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（７２０ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
工程５：（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル
トルエン（２．５Ｌ）中の３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（３００ｇ、９５８．１ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（３４８．０ｇ、１０５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６８ｇ、１４３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４４．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（３．０Ｌ）と撹拌することにより３０分間精製し、濾過して、黄色固体として３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（３５０ｇ、７１％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．５。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；５１６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．注記：ＮＨのプロトンは、観察されなかった。
工程６：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
メタノール（２．５Ｌ）中の３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（２５０．０ｇ、４８４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン（酢酸エチル中の５０％溶液、４８．９ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、続いて減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過して、灰白色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２０１．０ｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．３。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；４７０．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
或いは、工程６のＰアトロプ異性体の標題の化合物は、以下の手順において記載されるとおりの（Ｅ）－３－［５－ベンジルスルファニル－２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－アニリノ）フェニル］プロパ－２－エン酸エチル出発材料から光化学経路を使用することにより選択的に調製され得る。
光化学調製方法１：
フラスコに、３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（４．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（（Ｓ）－ＴＲＩＰ）（２９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を連続的に撹拌し、４６７ｎｍのＬＥＤ光に暴露された細い直径のチューブに通して２．５時間再循環した。反応溶液を濃縮して、およそ８ｍＬにし、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を充填した。溶液を濃縮して、およそ５０ｍＬにし、６０℃まで加熱した。溶液を濾過して沈殿物を除去し、続いて室温まで一晩冷却させた。得られたスラリーを０℃まで２時間冷却し、続いて濾過した。濾塊を冷ＭｅＯＨですすいで、黄褐色固体として（Ｐ）－６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オンを得た（２．１２ｇ、８９ｗｔ％、４．０ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．１６（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１１７．０８（ｄｄ，１Ｆ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ）．ｅｅは、キラル順相クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×１５０×３）、６０％ヘプタン／４０％（エタノール中の０．２％エタンスルホン酸）ｖ／ｖの移動相、１．５ｍＬ／分の流速により決定された。
光化学調製方法２：
フラスコに、３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（５０．０ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（（Ｓ）－ＴＲＩＰ）（１．４６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トルエン（７５０ｍＬ）及びＤＣＭ（７５０ｍＬ）を加えた。反応上部空間を、Ｎ２でパージした。反応溶液を３０℃まで温め、撹拌した。溶液を、４５７ｎｍのＬＥＤ光に暴露された１／８”ＦＥＰチューブ（およそ１０ｍＬの内部体積）に１０時間通して蠕動ポンプを介して５０ｇ／分の流速で再循環した。反応溶液を濃縮して黄褐色固体を得て、続いてｉＰｒＯＡｃ（２５０ｍＬ）中において３０℃で３０分間スラリーにした。スラリーに、ヘプタン（５００ｍＬ）を３０分間かけて加えた。スラリーを０℃まで２時間冷却し、続いて－２０℃の冷凍庫中に３６時間置いた。スラリーを濾過し、濾塊を、１０％ ｖ／ｖ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（２×１５０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空オーブン中で乾燥させて、黄褐色固体として（Ｐ）－６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オンを得た（３４．７ｇ、９８ｗｔ％、７２．６ｍｍｏｌ、８９％ ｅｅ）。
工程７及び８：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
アセトニトリル（２．５Ｌ）中の６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２５０．０ｇ、５３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２００ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１８８．５ｇ、９５６．７ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて０～５℃で４５分間撹拌した。次に、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１２７．２ｇ、６９０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた後、内部温度を５℃未満に維持しながらＮＥｔ３（３０７．７ｍＬ、２．１２ｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。混合物を０～５℃で３０分間撹拌し続けた。水（４．０Ｌ）を加え、酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機層を塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをイソプロピルアルコール：ヘキサン（１：１、１．０Ｌ）と撹拌することにより精製し、濾過して、白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１９０ｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；５９４．２（Ｍ＋１）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程９：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル
ラセミの１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（７６．９０ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４０％ ＭｅＯＨ／６０％ ＣＯ２）を介して分離して、淡黄色の柔毛性の固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル及び１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｍ）－パーフルオロフェニルを得た。ピーク１に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（６．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）及び３－アミノイソオキサゾール（０．８２１ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２１．２０ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で黄色溶液を１５分間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌにより０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄褐色の残渣を得た。Ｅｔ２Ｏを加え、スラリーをトリチュレートし、超音波処理した。濾過により灰白色固体を得て、これをＥｔ２Ｏで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、灰白色固体として３．８８ｇの生成物を得た。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、３５％～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）を介して精製して、淡黄色の柔毛性の固体として追加の１．３６ｇの生成物を得た。５．２４ｇの総量の（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ａ：（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド、ＴＨＦ中の０．２Ｍ
磁性撹拌子及びゴム製の隔壁を備えた三口のオーブンで乾燥された丸底フラスコに、塩化リチウム（９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を充填した。容器をヒートガンにより真空下で１０分間加熱し、室温まで冷却した後窒素で再充填した。亜鉛（１４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を再度ヒートガンにより真空下で１０分間加熱し、室温まで冷却した後窒素で再充填した。ＴＨＦ（３．４ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（４．９μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、反応混合物を、気泡が生じるまで６０℃で加熱した。室温まで冷却した後、クロロトリメチルシラン（４．４μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のヨウ素（２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して加えた。反応混合物を６０℃で２０分間加熱し、続いて室温まで冷却した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヨードシクロブタン（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間静置した。溶液を、橙色が消えるまで、塩化リチウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、２．３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中のヨウ素（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に滴下して加えることにより滴定した。０．２Ｍの濃度に相当する０．０６ｍＬの溶液を使用した。
中間体Ｂ：５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド、ＴＨＦ中の０．１Ｍ
磁性撹拌子及びゴム製の隔壁を備えたオーブンで乾燥された丸底フラスコに、塩化リチウム（０．８７８ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）を充填した。容器をヒートガンにより真空下で１０分間加熱し、室温まで冷却した後窒素で再充填した。亜鉛（１．３５５ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を再度ヒートガンにより真空下で１０分間加熱し、室温まで冷却した後窒素で再充填した。ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０４５ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、反応混合物を、気泡が生じるまで６０℃で加熱した。室温まで冷却した後、クロロトリメチルシラン（０．０４０ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のヨウ素（０．０２６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して加えた。反応混合物を６０℃で２０分間加熱し、続いて室温まで冷却した。２－ブロモ－５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をそのまま使用した。
中間体Ｃ：（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド、ＴＨＦ中の０．１５Ｍ
この中間体を、１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｂと同じ様式及び化学量論において合成した。
中間体Ｄ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
工程１：３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル
丸底フラスコに、３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（２．３９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－ヨード－２－メトキシベンゼン（２．８６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２２１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を充填し、炭酸セシウム（４．９７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却器を取り付け、フラスコを、１１０℃の熱浴に下ろした。２時間後、炭酸セシウム（１．４ｇ）の追加の部分を加え、浴の温度を１２０℃に上げた。混合物をさらに２時間加熱し、続いて室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いてＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を濃縮した。油性の残渣を、２－ＰｒＯＨ中で溶解した。混合物を濃縮して、存在する若干の油性固体とともに黄色固体を得た。混合物を２－ＰｒＯＨ中で溶解して懸濁液を得て、懸濁液を１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過された固体を２－ＰｒＯＨ（３ｘ）で洗浄した。回収された固体を、Ｎ２流下にてフィルター上で１５分間乾燥させて、山吹色固体として３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）
アクリル酸（Ｅ）－エチル（３．１３６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
丸底フラスコに、３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（３．１３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３１．４ｍＬ）を充填して、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の２５ｗｔ％、０．２７１ｍＬ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却器を取り付け、フラスコを、７５℃の熱浴に下ろした。浴を約８０～８５℃まで急上昇させたが、３０分後に７０～７５℃に戻した。反応物を１６時間撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０－ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、２５－ｇ シリカゲルローディングカラム、１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１．９５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１６（ｍ，８Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
丸底フラスコに、６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１．７７７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１８．４９ｍＬ）、酢酸（０．６９３ｍＬ）、及び水（０．４６２ｍＬ）を充填して、溶液を得た。フラスコを、氷－水浴中で１０分間冷却し、続いて１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．８１３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０分後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．８１３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の追加の部分を一度に加えた。さらに２０分後、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（１．０８５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（２．１９０ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、続いて混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０－ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム、２５－ｇ シリカゲルローディングカラム、１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１．６４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を、白色フォームとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル及び（Ｍ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
ラセミの１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（３０００ｇ）を、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ（Ｓ，Ｓ）、３×１５ｃｍカラムを使用して、５つの６００－ｇバッチに分離した。移動相を、均一溶媒条件；６０％［２：３ イソプロパノール：ジクロロメタン］による超臨界ＣＯ２；流速：１５０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１４５９．２ｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、（Ｍ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１４９２．９ｇ）に割り当てられた。
工程５：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
ラセミの１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４００ｍｇ）を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；６０％イソプロパノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、（Ｍ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５０ｍｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５４ｍｇ）に割り当てられた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ｐｐｍ ８．６５－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ｐｐｍ ８．７２－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｅ：Ｎ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン
２０Ｌの丸底フラスコに、メタノール（９０００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び酢酸（１０１ｍＬ）中のイソオキサゾール－３－アミン（１５０ｇ、１７８４ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンズアルデヒド（２７４ｇ、２０１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次に、モリブデンジクロリドジオキシド（１７．７４ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（１９３ｇ、１７８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応質量を濃縮し、ジクロロメタン（５０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、橙色固体として最初の生成物を得た。最初の生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中の０％～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０～１２０メッシュ）により精製して、灰白色固体としてＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（２７２ｇ、１３３２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｆ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：４－ブロモ－２－ヨードアニリン
シクロヘキサン（２．５Ｌ）中の４－ブロモ－アニリン（５００ｇ、２．９０ ｍｏＬ、２．０当量、Ｓａｉｂａｉｎ Ｃｈｅｍ）の溶液に、ヨウ素（３６８ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．０当量、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ）を加え、混合物を５０℃で加熱した。３０分後、反応混合物は均質になった。３０％過酸化水素水溶液（２５０ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を、反応混合物に加えた。反応物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．０Ｌ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（４．０Ｌ中の２．５ｋｇ）で洗浄した。有機層を水（３．０Ｌ）及び塩水（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～２０％ 酢酸エチル及びヘキサン）により精製して、灰白色固体として４－ブロモ－２－ヨードアニリン（６５０ｇ、７５．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸エチル
ＤＭＦ（５．０Ｌ）中の４－ブロモ－２－ヨードアニリン（７５０ｇ、２．５１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アクリル酸エチル（２７７ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．１当量、Ａｖｒａ）及び炭酸水素ナトリウム（６８０ｇ、６．２９ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱気した後、酢酸パラジウム（２８．８ｇ、１２８．２７ｍｏｌ、０．０５当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して最初の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ヘキサン中の０～２０％ 酢酸エチル）により精製して、黄色固体として３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（６２０ｇ、７７．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の２０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；２７０．２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル
１，４－ジオキサン（４．０Ｌ）中の３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（６２０ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６Ｌ、８．８８ｍｏｌ、３．９当量、ＧＬＲ）を加え、窒素で２０分間脱気した。ＸａｎｔＰｈｏｓ（９２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、０．０５当量、ＧＬＲ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）を、反応混合物に加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃まで３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（４５５．５ｇ、３．６７ｍｏＬ、１．６当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加え、反応物を８０℃でさらに４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドを酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して最初の生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～４０％ 酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、黄色固体として３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（５２０ｇ、７２．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；３１４．１（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，５Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン
ＤＣＭ（５．０Ｌ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（５００．０ｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８６．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量、Ａｎｇｅｎｅ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ヨウ素（６７８．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量）を反応物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥベッドをＤＣＭ（２×１．０Ｌ）で洗浄し、濾液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～５％ 酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、灰白色固体として１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（７２０ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
工程５：（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル
トルエン（２．５Ｌ）中の３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（３００ｇ、９５８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（３４８．０ｇ、１０５１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６８ｇ、１４３６．３ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４４．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、０．０８当量、ＧＬＲ）を反応混合物に加え、混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（３．０Ｌ）と３０分間撹拌することにより精製し、濾過して、黄色固体として３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（３５０ｇ、７１％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．５。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；５１６．２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．注記：ＮＨのプロトンは、観察されなかった。
工程６：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
メタノール（２．５Ｌ）中の３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（２５０．０ｇ、４８４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン（酢酸エチル中の５０％溶液、４８．９ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ、０．２当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過して、灰白色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２０１．０ｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲｆ：０．３。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；４７０．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
工程７＋８：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
アセトニトリル（２．５Ｌ）中の６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２５０．０ｇ、５３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸（２００ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１８８．５ｇ、９５６．７ｍｍｏｌ、１．８当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて０～５℃で４５分間撹拌した。次に、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１２７．２ｇ、６９０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量、Ａｐｏｌｌｏ）の溶液を５分間かけて加えた後、内部温度を５℃未満に維持しながらＮＥｔ３（３０７．７ｍＬ、２．１２ｍｏｌ、４．０当量）を２０分間かけて加えた。混合物を０～５℃で３０分間撹拌し続けた。水（４．０Ｌ）を加え、酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機層を塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の材料を得て、これをイソプロピルアルコール：ヘキサン（１：１、１．０Ｌ）と撹拌することにより精製し、濾過して、白色固体としてラセミの１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１９０ｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ；５９４．２（Ｍ＋１）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程９：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
ラセミの１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニルを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４０％ ＭｅＯＨ／６０％ ＣＯ２）を介して分離して、淡黄色の柔毛性の固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル及び１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｍ）－パーフルオロフェニルを得た。ピーク１に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（１１．３４ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（４．０９ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を充填し、続いて窒素でパージした。テトラヒドロフラン（１９１ｍＬ）を導入し、結果として生じた褐色溶液を０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２１．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌された反応混合物に１０分間かけてシリンジを介して滴下して加えた。１５分後、１．０Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を導入し、結果として生じた反応混合物を室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００－ｇ ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、溶出液：勾配、添加物として１０％ ＣＨ２Ｃｌ２を伴うヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色のアモルファス固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９．５４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｇ：１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン
ジクロロメタン（７５００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－クロロ－４－メトキシベンゼン（５００ｇ、２２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（６３８ｇ、２４８３ｍｍｏｌ）を窒素環境下にて周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、ヨウ素（６３０ｇ、２４８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（４５００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥベッドをＤＣＭ（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５．０Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～５％ 酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、灰白色固体として１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（６１０ｇ、１７５６ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｈ：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン
５０－ｍＬのマイクロ波バイアル中において、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、２－クロロピリミジン（１．５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メテナミン（２．１５ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、２．０当量）中で連続的に溶解した。反応チューブを密封し、８０Ｗの最大電力にて１２０℃の天井温度でマイクロ波反応器の空洞において１時間照射した。反応混合物を気流により１５分間冷却した後、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ＮａＣｌ飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色油として最初の生成物を得た。最初の生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中の２０％～３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体としてＮ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｉ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：アクリル酸（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）
トルエン（１．５Ｌ）中の（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル（１７５ｇ、５５５．０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（２３１．３ｇ、６６６．２，ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３５７．５ｇ、１１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（１．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．５Ｌ）と３０分間撹拌することにより精製し、濾過して、黄色固体として（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル（２９０ｇ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
メタノール（３．０Ｌ）中の（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル（３００．０ｇ、５６３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン（酢酸エチル中の５０％溶液、５６．２ｍＬ、１１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過して、灰白色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２１０．０ｇ、７６．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
アセトニトリル（２．５Ｌ）及びＴＨＦ（２．５Ｌ）中の６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（４００．０ｇ、８２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１．０Ｌ）及び水（７００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２９２ｇ、１４８４．８ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら３０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて０℃で４５分間撹拌した。次に、アセトニトリル（５００ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１９７．４ｇ、１０７２．３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた後、内部温度を５℃未満に維持しながらトリエチルアミン（４７７ｍＬ、３２９９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を、０℃で５０分間撹拌し続けた。水（４．０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３×２．０Ｌ）で抽出した。有機層を塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをイソプロピルアルコール／ヘキサン（１：１、２．０Ｌ）と撹拌することにより精製し、濾過して、白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（３６０ｇ、７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル及び１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｍ）－パーフルオロフェニル
１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１５６ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ、４５％ イソプロパノール）を介して精製して、白色固体として１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（７２．６６ｇ、収率９３％）及び１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｍ）－パーフルオロフェニル（７６．１３ｇ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（９．７２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）及び１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（２５．０６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、５００－ｍＬのフラスコに加えた。フラスコを、Ｎ２流でフラッシングし、続いてテトラヒドロフラン（１３６ｍＬ）を加え、反応物を２℃までＮ２下で冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０％溶液、１９７ｍＬ、４９２ｍｍｏｌ）を、約５℃の内部温度を維持しながら添加漏斗を介して３０分間かけて加え、淡黄色溶液は、添加時に橙色になった。反応物を氷浴中において３０分間撹拌した。次に、反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＩＰＡを加え、白色沈殿物が沈殿した。溶媒を蒸発させて、およそ１００ｍＬにし、続いて追加のＩＰＡを加え、反応物を１８時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をＩＰＡで洗浄した。
固体を１５０ｍＬのＭＴＢＥ中で溶解し、４０℃で２時間加熱した。スラリーを周囲温度まで冷却し、濾過して、白色固体を得た。不純な材料を、５００ｍＬの１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶解し、５００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液と３０分間撹拌した。層を分離し、水層を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。ＩＰＡ及びＭＴＢＥ滴定からの濾液を合わせ、２５ｇのシリカカートリッジ上にロードし、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ １２０ｇカラム、勾配溶出 １０％のジクロロメタン添加物を伴うヘプタン中の１０％～５０％ ３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製した。カラムからの純粋な生成物及びＮａＨＣＯ３抽出からの生成物を合わせて、淡黄色フォームとして（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１６．９４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｊ：Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及びピリダジン－３－アミン（０．８３８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６．４６ｍＬ、２２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５５６ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。次に、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、橙色油として最初の生成物を得た。最初の生成物を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％～１５％ ＭｅＯＨで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてＮ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン（０．６８０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｋ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（５．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン（１．９０２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を含有する１００－ｍＬの回収フラスコを、窒素でフラッシングし、引き続いてＴＨＦ（３４ｍＬ）で充填した。溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（８．４ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．４Ｍ）をゆっくりと加えた。淡黄色溶液を０℃で１５分間撹拌し、続いて揮発性物質を真空中で除去した。水を加えて、白色沈殿物の形成をもたらした。この沈殿物を単離し、ジクロロメタン中で溶解し、ヘプタンで処理して、白色沈殿物として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４．２０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率８０％）の形成をもたらした。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｌ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
工程１：３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル
丸底フラスコに、３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（４．７２９ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ヨード－５－メトキシ－２－メチルベンゼン（５．１８ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．４３７ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３４５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を充填し、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。還流冷却器を取り付け、混合物を還流まで加熱した。４時間後、追加の部分のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７２ｍｇ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２１３ｍｇ）を加えた。２時間後、追加の部分の炭酸セシウム（約２ｇ）及び１－ブロモ－４－ヨード－５－メトキシ－２－メチルベンゼン（６００ｍｇ）を加えた。さらに３０分の還流の後、混合物を冷却し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨから濃縮し、ＭｅＯＨ中で溶解した。得られた懸濁液を沸騰するまで加熱し、続いて超音波処理し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、回収された固体をＭｅＯＨ（３×）で洗浄し、Ｎ２流下で４８時間乾燥させて、山吹色固体として３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（５．２１ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
丸底フラスコに、３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸（Ｅ）－エチル（５．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）を充填して、黄色懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の２５ｗｔ％、０．４３２ｍＬ、１．９９８ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却器を取り付け、フラスコを、７０℃の熱浴に下ろした。１時間後、追加の部分のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びナトリウムメトキシド溶液（約０．８５ｍＬ）を順番に加えた。７時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０－ｇ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐカラム、２５－ｇシリカゲルローディングカラム、ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中の溶液としてロードされ、続いて１０％ＤＣＭを含有する２５～７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出される）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、黄褐色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（４．２３３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
丸底フラスコに、６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（４．２３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７１．１ｍＬ）、酢酸（２．６７ｍＬ）、及び水（１．７７８ｍＬ）を充填して、透明な淡褐色溶液を得た。フラスコを、氷－水浴中で１０分間冷却し、続いて１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３．６６ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４０分後、追加の部分の酸化体（８５０ｍｇ）を加えた。混合物をさらに２０分間撹拌し、続いて２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（２．５０４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０６ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を順番に加えた。２０分後、混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０－ｇ、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム、２５－ｇシリカゲルローディングカラム、１０～６０％ ＥｔＯＡｃ／１０％ ＤＣＭを伴うヘプタン）により精製して、１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（３．３７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２２．８９６ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ、５×２５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；５０％ジクロロメタンによる超臨界ＣＯ２；流速：３５０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１０．４２５ｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、（Ｍ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１０．７６ｇ）に割り当てられた。ピーク１に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｍ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）、及びＮ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（０．７２４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を逐次的に充填し、得られた溶液を０℃まで冷却した。次に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．７０ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を、撹拌された反応混合物に滴下して加えた。１５分後、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、引き続いてこれを周囲温度まで温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：共溶出液として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．１０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｎ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（８３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０ｗｔ％、１７６μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（２ｍＬ）でトリチュレートして、白色粉末として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１９１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｏ：Ｎ－（４－メトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン
２５０－ｍＬのフラスコにおいて、１，３－オキサゾール－２－アミン（５．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及び４－アニスアルデヒド（１０．５３ｇ、８．８５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１１９ｍＬ）中にて９０℃で２時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１８．９１ｇ、８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。黄色の反応物を１８時間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、２５ｇのシリカカートリッジにロードし、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ １２０ｇカラム、勾配溶出 １０～５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、白色固体としてＮ－（４－メトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン（１．５８８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）２０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｐ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン（８２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０％ｗｔ、１７５μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ２０～８０％［３：１ 酢酸エチル／エタノール］：共溶出液として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン）により精製して、白色粉末として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６１３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｑ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（１２８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（３００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０ｗｔ％、２７１μＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥとトリチュレートして、灰白色固体として１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３５０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｒ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（１３４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｒの方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、灰白色固体として１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｓ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｒの方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｔ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン
２５０ｍＬのフラスコにおいて、１，３－オキサゾール－２－アミン（５．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及び２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（１０．８７ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中にて９０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８．９１ｇ、８９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間、続いて室温で６０時間撹拌した。追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８．９１ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。次に、反応物を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３×２００ｍＬ）及び塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粘着性の褐色油を得て、これを、シリカゲルのプラグに通してフラッシングし、５０％［３：１ 酢酸エチル：エタノール］：ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＨＰシリカ ２２０ｇカラム、勾配溶出 ０～７０％ 酢酸エチル：［９：１ ヘプタン：ＤＣＭ］）により精製して、淡黄色固体としてＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン（１．１８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｕ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン（１４６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（３００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０ｗｔ％、０．２７１ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ４０～１００％ 酢酸エチル：共溶出液として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン）により精製して、無色油として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｖ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
テトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン（０．２１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（０．５ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０％ｗｔ、０．４１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ４０～１００％ 酢酸エチル：共溶出液として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３６７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｗ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン（０．２１１ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（０．５００ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｇｅｎｅ）を、４０－ｍＬのバイアルに加えた。バイアルを窒素でフラッシングし、テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）を加え、続いて反応物を０℃まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＰｈＭｅ中の３．２Ｍ、０．３３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。℃で３０分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液及びＥｔＯＡｃを、その冷たい反応物に加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２つの連続的なＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～４０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：［１０：１ ヘプタン：ジクロロメタン］）により精製して、黄色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３４７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｘ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０－ｍＬのフラスコにおいて、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（７．００ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３－アミン（３．１４ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で懸濁した。淡褐色の懸濁液を氷浴中で冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（トルエン中の４０ｗｔ％、７．７７ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温めた。２時間後、追加の塩基であるナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（トルエン中の４０ｗｔ％、１ｍＬ）を加え、反応物を室温でさらに１５時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ペントキシド（トルエン中の４０ｗｔ％、１ｍＬ）を加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、反応物を１５分間激しく撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１００％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：［９：１ ヘプタン：ジクロロメタン］）を介して精製した。生成物をさらに、酢酸エチル：ヘプタン（１：１）によるトリチュレーションにより精製して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．５６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｙ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（５．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｖの方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．８４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体Ｚ：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）オキサゾール－２－アミン（０．２３６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｎの方法に従って調製した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（２つの連続的なＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～４０％ ［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：［９：１ ヘプタン：ジクロロメタン］）により精製して、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
中間体ＡＢ：（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］
ペンタン－１－イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド
オーブンで乾燥されたバイアルに、１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（１００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージし、テトラヒドロフラン（２７ｍｇ、０．５４９ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）中のＲｉｅｋｅ亜鉛、５％を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を静置した。生成物をさらに精製することなく使用した。
中間体ＡＣ：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル
工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン
Ｎ－ヨードスクシンイミド（７１０ｇ、３１５８ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロアニリン（５００ｇ、２６３１ｍｍｏｌ）の溶液に１０～１５℃で少量ずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を氷水（７Ｌ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過した。固体を、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（６Ｌ）及び水（４Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（７５０ｇ、２３７４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
イソプロパノール（２５５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（５００ｇ、１５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３１ｍＬ、２３７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、窒素で２０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下でアクリル酸エチル（１６２ｇ、１６１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を７０℃まで加熱し、６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ジクロロメタン（２Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得た。最初の生成物を、石油エーテル（６Ｌ）中の３％酢酸エチル中においてスラリーにし、濾過した。得られた固体を、石油エーテル（２Ｌ）中の３％ ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（４３３ｇ、１５０５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．６９－７．９８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
１，４－ジオキサン（２５００ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（５００．０ｇ、１７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４４９ｇ、３４７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で２０分間脱気した。（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（５０．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃まで１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、フェニルメタンチオール（２３７ｇ、１９０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチル（２５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得た。最初の生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、勾配溶出 ０～１５％ 酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、黄色固体として（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（３００．０ｇ、９０５ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．３８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（１０．４８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）で充填された２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、炭酸セシウム（３９．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素で１５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１０５ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１．３９７ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをメタノール（２５０ｍＬ）と１時間撹拌することにより精製し、濾過した。塊をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．４３（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、メタノール（１４０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を充填し、トリブチルホスファン（酢酸エチル中の５０％溶液）（３．７４ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を１５℃まで冷却させ、濾過し、冷メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（９．５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．８８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３８（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
工程６及び７：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
アセトニトリル（９５ｍＬ）中の６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（９．５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）で充填された２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、酢酸（６．４ｍＬ）及び水（４．１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０～５℃まで冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．１３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、内部温度を５～１０℃未満に維持しながら１０～２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて５～１０℃で４５分間撹拌した。次に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（７．１６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０～１５分間かけて加えた後、トリエチルアミン（１３．５４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、内部温度を５～１０℃未満に維持しながら２０分間かけて加えた。混合物を、５～１０℃で３０分間撹拌し続けた。氷水（２００ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。最初の生成物を、メタノール（５０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（９．５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；６１２．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
工程８：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル
１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１３５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬ／分の流速を使用して、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ、ｓ ５×１５ｃｍ、５μｍカラム；５０％のジクロロメタンの移動相を介するＳＦＣにより精製して、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（４９．２ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１２．７（Ｍ＋１）。
化学的実施例
実施例１及び２：それぞれ（Ｍ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及び１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｍ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（１０．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及び（Ｍ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を充填した。（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド（ＴＨＦ中の０．２Ｍ、２．０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して精製して、シス及びトランス異性体の混合物として（Ｍ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．８９－２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９７（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｍ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４４ｍｇ）を、ＤＭＳＯ中において１３０℃で３時間加熱することによりエピマー化した。次に、これを濃縮し、乾燥させて、１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５７－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９１－２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９６（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：（Ｐ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を充填した。（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド（ＴＨＦ中の０．２Ｍ、３．２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して精製して、（Ｐ）－１－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）シクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９１－２．０７（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４：（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（中間体Ｆ）（０．５００ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．９６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（０．０４３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を充填した。５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．１Ｍ、１４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２５８ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２５８ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中で溶解した。塩酸（水中の１Ｎ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で３日間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１７９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１６９ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．８５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を２５０－ｍＬの丸底フラスコに注ぎ、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、気泡が止まるまで注意深く加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ １２ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１４２ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１４２ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）中で溶解した。溶媒を５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、勾配溶出 ０～７５％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１０９ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１３（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．５００ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．１ｍＬ）を充填した。トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．０８３ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、連続して加え、反応物を室温で１時間撹拌した。追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２０８ｍＬ、１．４０８ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。ＨＣｌ（水中の１Ｎ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。次に、反応物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ ２５ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、黄褐色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４３３ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１３１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を充填し、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で注意深くクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ １２ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介し、続いてＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相を、勾配溶出；５０～９５％アセトニトリル：０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．０２７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．０２７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）を充填し、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ １０ｇカラム、勾配溶出 ０～７５％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９８（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６及び７：それぞれｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：カルボノチオ酸（Ｐ）－Ｏ－（３－（２－フルオロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）Ｏ－フェニル
実施例４の工程１～２に続いて実施例５の工程１において記載される手順に従って調製された（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２００ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、０．０１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え，反応物を室温まで３０分間かけて温めた。クロロチオノギ酸フェニル（０．１０３ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、追加の部分の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、０．０１８ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌し、続いて追加のクロロチオノギ酸フェニル（０．１０３ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ ２５ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体としてカルボノチオ酸（Ｐ）－Ｏ－（３－（２－フルオロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）Ｏ－フェニル（０．２１５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
カルボノチオ酸（Ｐ）－Ｏ－（３－（２－フルオロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－Ｏ－フェニル（０．１１９ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５ｍＬ）中で溶解した。水素化トリ－ｎ－ブチル錫（０．３９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で２０分間脱気し、続いて５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応はまた、カルボノチオ酸Ｏ－（３－（２－フルオロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）Ｏ－フェニル（０．０２５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を使用して、同じ条件及び試薬化学量論下で２回実施された。次に、３つ全ての反応物を合わせ、シリカカートリッジにロードし、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ ２５ｇカラム、勾配溶出 ０～１００ｇ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１０１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１０１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）を充填し、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ １０ｇカラム、勾配溶出 ０～７５％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として８１ｍｇの材料を得た。この材料をさらに、２つの連続的なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×２５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；１５％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３９ｍｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１１ｍｇ）に割り当てられた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．７５（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７Ａ：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
オーバーヘッド撹拌機、蒸留ヘッド、熱電対、添加漏斗、及び窒素注入口を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、亜鉛粉末（１１２ｇ、１．７２ｍｏｌ）、塩化リチウム（１６．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）、及び無水テトラヒドロフラン（７５０ ｍＬ）を充填した。テトラヒドロフランの半分を、大気圧での蒸留を介して除去した。結果として生じた混合物を３０℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン（３．０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで３０分間温め、温度を上昇させ、反応体積を、蒸留を介して約５０ｍＬ減少させた。結果として生じた混合物を３０℃まで冷却した後、ｔｒａｎｓ－１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン（７５．０ｇ、３６９ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ，ＬＬＣ）を導入した。次に、混合物を４０℃まで温めた。著しい発熱が観察され、加熱マントルを、周囲温度の水浴と置き換えた。発熱が止まってから、水浴を取り外し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を一晩静置させ、周囲温度まで冷却した。上清を、さらに操作することなく使用した。オーバーヘッド撹拌機、熱電対、還流冷却器、及び窒素注入口を備えた別々の２Ｌの三口丸底フラスコに、１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１’－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（０．９０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及び無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を充填した。結果として生じた混合物を４５℃まで温めた。１５分後、反応混合物を室温まで冷却させた後、無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（中間体Ｆ）（１８７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌した。結果として生じた反応混合物を４０℃まで温めた後、ＴＨＦ中のｔｒａｎｓ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを含有する前の反応からの上清を、カニューレを介して滴下して加えた。反応物は穏やかに発熱し、添加の速度を、４０～４５℃の内部温度を維持するように調整した。添加が完了してから、混合物を５０℃まで温めた。３時間後、クエン酸の水溶液（１Ｍ、４００ ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を導入し、結果として生じた混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体を、イソプロパノール（１Ｌ）中で懸濁させ、４０℃で２０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、焼結ガラスフリットフィルターに通して濾過した。固体をイソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄し、２Ｌの丸底フラスコに移した。酢酸イソプロピル（１Ｌ）を加え、混合物を４０℃で２０分間撹拌した。懸濁液を、焼結ガラスフリットフィルターに通して濾過し、固体を、追加の酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を２Ｌの丸底フラスコに移し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ Ｔｈｉｏｌ金属捕捉剤（２０ｇ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）及び活性炭（２０ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。上清をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、固体を酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物（１：１混合物、１Ｌ）を固体に加え、結果として生じた混合物を４０℃で２０分間撹拌した。混合物を、焼結ガラスフリットフィルターに通して濾過し、微量の固体を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、赤みがかった固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
オーバーヘッド撹拌機、クライゼンアダプター、添加漏斗、熱電対、還流冷却器、及び窒素注入口を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（８５ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を充填した。トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）を、反応物の内部温度が４０℃～５０℃を超えるのを妨げる速度で６０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５０℃まで３０分間温めた後、それを室温まで冷却させた。ヘプタン（８００ｍＬ）を導入し、混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘプタン（２×８００ｍＬ）と共沸混合し、続いてヘプタン（８００ｍＬ）中で懸濁した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後、ヘプタンをデカントして捨てた。残留している材料をジクロロメタン（１．５Ｌ）中で溶解し、リン酸三ナトリウム（０．２Ｎ、２×３００ｍＬ）の水溶液で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）中で懸濁し、４０℃で２０分間撹拌した。懸濁液を、焼結ガラスフリットフィルターに通して濾過し、固体を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、生成物をメタノール（５００ｍＬ）中で懸濁した。結果として生じた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を、２工程のＳＦＣ（工程１：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ、５μＭ、３×１５ｃｍカラム、１８０ｍＬ／分の流速で溶出液として２５％メタノールを使用する；工程２：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、５μｍ、５×４０ｃｍカラム、２４０ｍＬ／分の流速で溶出液として２０％メタノールを使用する）を介して精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６３．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６１．５７，１５９．８９，１５６．８５，１５４．９４（ｄ，Ｊ＝２４１．６Ｈｚ），１５１．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１４３．７９，１３９．４１，１３３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），１３２．６２，１２８．１９，１２８．３０（ｑ，Ｊ＝２７６．１Ｈｚ），１２４．００，１２３．３４，１２０．０４，１１７．１６（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ），１１６．４２，１１１．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９８．５９，５６．３９，３４．０１（ｑ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ），３１．８０，２７．７６，２７．５０，２７．３１．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８及び９：それぞれｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２１２ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填し、５０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、２つの連続的なＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２５％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６２ｍｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４２ｍｇ）に割り当てられた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－６．１４（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．９９（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１５．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．９９（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０及び１１：それぞれｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
還流アダプター及び内部温度プローブを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、及び２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（０．４１５ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を充填し、続いて蒸発させ、窒素で再充填した。５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．４Ｍ、３０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２０時間撹拌した。次に、混合物を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。温度を５０℃まで上昇させ、混合物を４時間撹拌した。次に、混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離した。水性抽出物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、続いて濃縮して、黒色の残渣を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（２００ｇシリカカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．５２（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５－ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．８０６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６．５ｍＬ）を充填し、内部温度プローブを備え付けた。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を導入し、テトラヒドロフラン（１．３００ｍｌ、１．３００ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム、１．０ｍ 溶液を、内部温度が３５℃を超えないことを確保しながら反応混合物に滴下して加えた。発熱及び気泡が観察された。反応物を３時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ １００ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
還流アダプターを備えた５０－ｍＬの二口丸底フラスコを窒素でパージし、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（９．７ｍＬ）で充填し、０℃まで冷却した。ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラート（１．５８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４．８ｍＬ）中の（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、連続的に加え、反応物を５０℃まで温め、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で注意深くクエンチし、続いて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ ５０ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、黄褐色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５９９ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６９－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９７－６．１６（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１５．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．９６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
４０－ｍＬのバイルに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５９９ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．３ ｍＬ）、及びＴＦＡ（１．３ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、５０℃まで温め、１６時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇカラム、勾配溶出 ０～７５％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタン）により精製した。さらなる精製を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍカラムを使用して行った。移動相を、均一溶媒条件；３０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドに割り当てられた。２番目に溶出するピークは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドに割り当てられた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－６．１４（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．９４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００－６．１８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１６．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．９４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２及び１３：それぞれｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：カルボノチオ酸（Ｐ）－Ｏ－（３－（２－クロロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）Ｏ－フェニル
（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．２５ｍｌ）中で溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、０．０８７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え，反応物を室温まで３０分間かけて温めた。クロロチオノギ酸フェニル（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を導入した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ ５０ｇカラム、勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体としてカルボノチオ酸（Ｐ）－Ｏ－（３－（２－クロロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）Ｏ－フェニル（８９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７１－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１８（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）８２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
４０－ｍＬのバイアルに、カルボノチオ酸（Ｐ）－Ｏ－（３－（２－クロロ－４－（６－（Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－オキソキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５－メトキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）シクロブチル）Ｏ－フェニル（８９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トルエン（１１ｍＬ）、水素化トリ－ｎ－ブチル錫（２．８７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、続いて密封し、５０℃まで１時間加熱した。次に、反応物を室温で１６時間撹拌した。この時間の間、白色固体が形成され、これを単離し、ヘプタンで洗浄して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５９６ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２０ｍＬのバイアルに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５９６ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）及びＴＦＡ（１．４ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、５０℃まで１６時間温めた。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルカラム、勾配溶出 ０～７５％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタン）により精製した。さらなる精製を、２つの連続的なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×２５ｃｍカラムを使用して行った。移動相を、均一溶媒条件；１５％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３０５ｍｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７２ｍｇ）に割り当てられた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（８．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及びシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、０．９５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシングし、５０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～３０％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して直接的に精製した。次に、単離された生成物を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で溶解し、５０℃まで１６時間加熱した。次に、反応物を真空中で濃縮し、Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ、３０×１５０ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、勾配溶出条件；２０～５０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：１００ｍＬ／分の下で流した。これにより、（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１０１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２３－１２．０１（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３５９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．１５Ｍ、５．７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でフラッシングし、５０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～３０％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタン）を介して直接的に精製した。次に、単離された生成物を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で溶解し、５０℃まで１６時間加熱した。次に、反応物を真空中で濃縮し、連続的なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×１５及び２×２５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。これにより、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．６０－９．８８（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．９，９．８，９．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６及び１７：ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３６８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５の方法に従って調製した。試料を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；３０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。試料をさらに、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、３×２５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：１００ｍＬ／分の下で流した。１番目に溶出するピークは、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２１．８ｍｇ）に割り当てられた。２番目に溶出するピークは、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４２．８ｍｇ）に割り当てられた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．９９－１０．３５（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．ピーク２に関するデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．０９－９．３１（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．６６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５６４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４の方法に従って調製した。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相を、勾配溶出；２５～７０％ アセトニトリル：０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。これにより、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １１．２０－１１．５１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３６８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５の方法に従って調製した。試料を、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２．１×１０ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、勾配溶出条件；４１．３～６１．３％ 水：共溶出液として０．１％ギ酸を伴うアセトニトリル；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。材料をさらに、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２５％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。これにより、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３８．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．３８－１２．７６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．６２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３５０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５の方法に従って調製した。試料を、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２．１×１０ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、勾配溶出条件；４６．４～６６．４％ アセトニトリル：共溶出液として０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。材料をさらに、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。これにより、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６５．８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１４の方法に従って調製した。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相を、勾配溶出；２５～７０％ アセトニトリル：０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。これにより、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９２ｍｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１９１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（２７．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．０５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、続いてシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で撹拌した。２時間後、追加の部分の２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（２７．３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、４０～１００％ ＥｔＯＡｃ：１０％ ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、褐色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中で溶解し、４０℃で撹拌した。２時間後、反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ２０～８０％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、淡紫色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９８－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４６５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（２０．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、続いてシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で撹拌した。９０分後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ４０～１００％ ＥｔＯＡｃ：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、褐色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中で溶解し、４０℃で撹拌した。２時間後、反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０～８０％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、灰白色固体として１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．２８－１４．６８（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９５（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、淡紫色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２工程かけて収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．６５－１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４６９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、灰白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、２工程かけて収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２工程かけて収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２２の方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２工程かけて収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．４３－１２．１８（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．００（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（４１．８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで曝気し、続いてシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、２．５５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で撹拌した。３時間後、反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ４０～１００％ 酢酸エチル：共溶出液として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン）により精製して、黄色油として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中で溶解した。反応混合物を４０℃で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ２０～８０％［３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３６７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法及び精製プロトコルに従って調製した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２工程かけて収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３５－１４．５９（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法に従って調製した。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相を、勾配溶出；１５～７０％ アセトニトリル：０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、２工程かけて収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３４７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３の方法に従って調製した。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍカラムを使用して逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相を、勾配溶出；１５～６０％ アセトニトリル：０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。材料をさらに、Ｗｈｅｌｋ－Ｏ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；６０％イソプロパノールによる超臨界ＣＯ２；流速：７０ｍＬ／分の下で流した。これにより、白色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２工程かけて収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２０－ｍＬのシンチレーションバイアルに、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（２０．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で曝気し、続いてシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．８７ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、追加の部分のシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１．８７ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃でさらに２時間撹拌した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を濃縮した。最初の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～６０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２１６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２１６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）中で溶解し、反応物を４０℃まで加熱した。２時間後、反応物を濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １９×１００ｍｍカラムを使用して、逆相ＨＰＬＣを介して精製した。移動相を、勾配溶出；１５～７０％ アセトニトリル：０．１％ギ酸を伴う水；流速：４０ｍＬ／分の下で流した。これにより、黄色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２０－ｍＬのシンチレーションバイアルに、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３８４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で曝気し、続いてシクロブチル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、３．６０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～３０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２５５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２５５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中で溶解し、５０℃まで加熱した。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ、３×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、勾配溶出条件；１０～４０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：１００ｍＬ／分の下で流した。これにより、（Ｐ）－１－（４－シクロブチル－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２工程かけて収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（０．０７６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、得られた混合物を、テトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）の添加の前に窒素で曝気した。次に、（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．１２５Ｍ、９．４６ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１．２５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を５Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～５０％［３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４８９ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４８９ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）中で溶解し、４０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ ＣＣ４、２×２５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；４０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。これにより、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２９６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、２工程かけて収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６１（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドの代わりに（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４７９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を使用することによって、実施例２３の方法に従って調製した。試料を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；６０％［１：１ メタノール：ジクロロメタン］による超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。これにより、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２０４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２工程かけて収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５７－１２．０３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドの代わりに（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４７０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を使用することによって、実施例３５の方法に従って調製した。試料を、２つの連続的なＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ、３×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。試料をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、淡桃色固体としてｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１０３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、２工程かけて収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．１７－１４．７５（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドの代わりに（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４５９ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を使用することによって、実施例３５の方法に従って調製した。試料を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２×２５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；３５％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：５０ｍＬ／分の下で流した。試料をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、淡桃色固体としてｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２４７ｍｇ、４６６ｍｍｏｌ、２工程かけて収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．２６－１４．６９（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
標題の化合物を、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドの代わりに（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３８２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を使用することによって、実施例３５の方法に従って調製した。試料を、２つの連続的なＣｈｉｒａｌｃｅｌ、３×１５ｃｍカラムを使用して精製した。移動相を、均一溶媒条件；２０％メタノールによる超臨界ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分の下で流した。試料をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：１０％ジクロロメタン共溶出液を伴うヘプタン）により精製して、白色固体としてｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５９．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２工程かけて収率１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．２３－１４．７４（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（５．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（２．３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを窒素で５分間パージした後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を導入した。結果として生じた混合物を、乾燥氷－アセトン浴中において－７８℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中の３０％溶液、５．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を１５分間撹拌した。塩化アンモニウム（５Ｍ）の水溶液を導入し、結果として生じた混合物を周囲温度まで温め、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、１００ｇ シリカカートリッジ、溶出液：１０％ジクロロメタン添加物を伴うヘプタン中の０～８０％酢酸エチル）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．９２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６６２．０及び６６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、マグネシウム（削状）（７９６ｍｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で１５分間パージした。ヨウ素（１５１ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を導入し、フラスコを、ヨウ素が明らかに昇華するまでヒートガンで温めた。周囲温度まで冷却した後、軽微な真空を適用して、過剰なヨウ素を除去した。テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を導入した。次に、ｔｒａｎｓ－１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ，ＬＬＣ）を、シリンジを介して撹拌反応混合物にゆっくりと加え、軽微な発熱及びヨウ素色の消失をもたらした。反応容器を、過度の発熱を防ぐため、必要に応じて氷／水浴中に浸した。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）を加えた。さらに１時間後、塩化亜鉛溶液（２－メチルテトラヒドロフラン中の１．９Ｍ、１４．０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加え、白色沈殿物の形成をもたらした。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、さらに操作することなく使用した。有機亜鉛溶液を、ヨウ素で滴定して、０．３３Ｍの推定濃度を得た。別々の１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（０．５０１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．９０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１４．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、窒素で１０分間曝気した。上で調製された（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド溶液の一部（１０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して反応混合物に滴下して加えた。添加の後、結果として生じた混合物を５０℃まで温めた。１．５時間後、水を導入し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、１００ｇ シリカカートリッジ、溶出液：１０％ ＤＣＭ添加物を伴うヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｐ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）７０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を窒素流の下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、２５ｇ シリカカートリッジ、溶出液：１０％ ＤＣＭ添加物を伴うヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣（１．５ｇ）をさらに、１６０ｍＬ／分の流速を使用する２０％エタノールの移動相とともに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム（３×２５ｃｍ、５ミクロン）を使用するＳＦＣにより精製して、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８４４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，）δ：１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．７５（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１：（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル及び１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｍ）－パーフルオロフェニル
１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸ｒａｃ－パーフルオロフェニル（中間体ＡＢを参照のこと）（２５７ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬ／分の流速を使用するＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ，ｓ、５×１５ｃｍ、５μｍカラム；４０％ イソプロパノール／ジクロロメタン（１：１混合物）の移動相を介するＳＦＣにより精製して、１番目に溶出するピークとして１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（１２３ｇ、２０１ｍｍｏｌ）及び２番目に溶出するピークとして１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｍ）－パーフルオロフェニル（１３７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
熱電対、オーバーヘッド撹拌機、添加漏斗、及び窒素注入口を備えた３Ｌの三口丸底フラスコに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸（Ｐ）－パーフルオロフェニル（１７５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（６４．２ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（９５３ｍＬ）を充填した。次に、反応容器を窒素でパージした。反応混合物を０℃まで冷却した。添加漏斗に、ＴＨＦ中のナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１４９ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）の３０％溶液を充填し、撹拌された反応混合物に１５分間かけて滴下して加えた。１０分後、ＨＣｌの水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）を、０℃で反応混合物に加えた。結果として生じた混合物を室温まで温め、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３５０ｍＬ／分の流速を使用するＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ，ｓ、５×１５ｃｍ、５μｍカラム；４０％ メタノール／ジクロロメタン（１：１混合物）の移動相を介するＳＦＣにより精製して、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４８ｇ、２３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３２．０／６３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
オーブンで乾燥された１００ｍＬの三口丸底フラスコに、亜鉛粉末（１０．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の塩化リチウム溶液（０．５Ｍ、４５．０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。混合物を、反応体積が半分に減少するまで窒素流下にて５０℃で撹拌した。１，２－ジブロモエタン（０．７４ｇ、０．３４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を５０℃まで温めた。内部温度が５０℃に達すると、反応混合物をその温度で２０分間保持し、続いて室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．４３ｇ、０．５０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃まで温め、２０分間保持し、続いて室温まで冷却した。次に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨウ素（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を５０℃まで温め、２０分間保持した。２－ブロモ－５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン（１５．３ｇ、１５．３ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ，ＬＬＣ）を加え、反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、残留している亜鉛粉末を沈殿させた後、上清溶液を、シリンジを介して除去し、さらに精製することなく使用した。別々のオーブンで乾燥された１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（１．３８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１０．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、結果として生じた混合物を窒素で１０分間曝気した。次に、有機亜鉛錯体の以前に調製された溶液を、シリンジを介して反応混合物に加え、結果として生じた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、メタノール（５ｍＬ）及びシリカゲル（約２５ｇ）を反応混合物に加え、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカに吸着された材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、３３０ｇ シリカカートリッジ、溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ（９：１混合物）中の０～７０％ 酢酸エチル／エタノール（３：１混合物）勾配）により精製して、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ＨＣｌの水溶液（６Ｍ、１０ｍＬ）を導入し、結果として生じた反応混合物を４０℃まで温めた。２時間後、反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を導入した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、３３０ｇ、シリカカートリッジ、溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ（９：１混合物）中の０～７０％ 酢酸エチル／エタノール（３：１混合物）勾配）により精製して、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８．５６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５．００ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０．２ｍＬ）を充填した。反応混合物を、氷－水浴中において０℃まで冷却した後、ＤＡＳＴ（２５．９ｇ、２１．３ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくりと加えた。氷－水浴を取り外し、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び氷（約３００ｍＬ、１：１）の混合物に注意深く移した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、１００ｇ シリカカートリッジ、溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ（９：１混合物）中の０～７０％ 酢酸エチル／エタノール（３：１混合物）勾配）により精製して、（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４．３２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９．９０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８．９４ｇ、８．９４ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）、及び１，１，１－トリフルオロ酢酸（５２．３ｇ、３５．１ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を４０℃まで温めた。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注意深く注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘプタン（３×７０ｍＬ）と共沸混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）、１００ｇシリカカートリッジ、溶出液：０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６．８５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：１１．８－１２．１（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９－３．１（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
オーブンで乾燥された４０－ｍＬのバイアルに、２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（３２．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４６４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で１５分間曝気し、続いて０．４５ミクロンＰＴＦＥフィルターに通して濾過した後、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド溶液（２７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配し；有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。最初の生成物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチルによる溶出）を介して精製して、褐色フォームとして（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１９０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）中で溶解し、４０℃で撹拌した。完了した後、反応物を濃縮し、水（０．１％ギ酸を含む）中の３５％～８０％アセトニトリルで溶出される逆相精製にかけて、凍結乾燥後に白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１１２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８－６．８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４９４ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（０．０７６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、隔壁キャップで密封し、窒素で１０分間曝気した後、テトラヒドロフラン（３．０９ｍＬ）を加えた。次に、ｔｒａｎｓ－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（９．４６ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジを介して滴下した。添加が完了した後、反応物を５０℃まで温め、この温度で１．２５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応物を、５Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液１０％ジクロロメタン添加物を伴うヘプタン中の０～５０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール）により精製して、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３８４ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３８４ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、１，１，１－トリフルオロ酢酸（１．３４８ｇ、１．３４８ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ）中で溶解し、窒素雰囲気下にて４０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、過剰量のＴＦＡを真空下で除去し、得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。最初の生成物を、カラムクロマトグラフィー（添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃの勾配溶出）により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７０．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４及び４５：１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及び１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．８５０ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０４０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及び２’－（ジシクロヘキシルホスファンイル）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（０．１３３ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、隔壁キャップを介して密封し、窒素で１０分間曝気した後、テトラヒドロフラン（６．９２ｍＬ）を加えた。次に、（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド溶液（１．６６０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を５０℃まで温め、１．２５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応物を、５Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～５０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール）により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．８９６ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．８９６ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）中で溶解した。塩酸（水中の１Ｎ）（６．９２ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。そのようにして得られた（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．８３５ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、収率１００％）を、次の工程においてそのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、メタノール（６．９２ｍＬ）及びＴＨＦ（６．９２ｍＬ）中の（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．８３５ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）を０℃で充填し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０５２ｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間、続いて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。最初の生成物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４５４ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及びｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、窒素で満たされたグローブボックス中においてトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．５１３ｇ、１．９９６ｍｍｏｌ），ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．３５４ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１５５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－ヒドロキシシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４０２９ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を充填した。次に、無水酢酸エチル（３．３３ｍＬ）、２－フルオロピリジン（０．１９４ｇ、０．１７２ｍＬ、１．９９６ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．２８４ｇ、０．２９５ｍＬ、１．９９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で連続的に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、シリカのプラグに通して濾過した（酢酸エチルで溶出される）。濾液を濃縮し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１））により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３５８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２つの異性体を、８０ｍＬ／分の流速を使用して２５％エタノールの移動相による２つのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍカラム（３×２５ｃｍ＋３×１５ｃｍ）を介するＳＦＣにより分離した。ピーク１は、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２８．８ｍｇ）に割り当てられ、ピーク２は、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２２８．４ｍｇ）に割り当てられた。
工程４：１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド及び１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．０２８８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．０４４ｇ、０．０６１ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（０．３７０ｇ、０．２４２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で合わせた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、ヘプタンで希釈し、減圧下で蒸発乾固させた。次に、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出 添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．４３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２２８４ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．３４６ｇ、０．４８１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２．９４ｇ、１．９２０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で合わせた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、ヘプタンで希釈し、減圧下で蒸発乾固させた。次に、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出 添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１６２３ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔｔ，Ｊ＝１０．４６，７．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１２．０５，６．０７，６．０７，６．０７，６．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：４－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨードアニリン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５９．０ｍＬ）中の２－ヨード－３－フルオロアニリン塩化水素（６．４５ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（３．０５ｇ、４．１１ｍＬ、２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．２０ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＩＳＯＬＥＲＡ ＯＮＥ、ＢＩＯＴＡＧＥ ＳＦＡＥＲ ＳＩＬＩＣＡ ５０ｇ、ヘプタン中の０～３０％ 酢酸エチル）により精製して、黄褐色のほとんど銅色の固体として４－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨードアニリン（６．８ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）３１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｅ）－３－（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
１００ｍＬのフラスコに、炭酸水素ナトリウム（４．１９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．０９６ｇ、２．３５５ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９０ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３．２９ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨードアニリン（６．３ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加えた。反応物を、窒素下にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、最初の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－３－（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（５．９２ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９８－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０８－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
工程３：（Ｅ）－３－（６－アミノ－３－（ベンジルチオ）－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（４．０ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３４．７ｍＬ）及び１，１’－ジメチルトリエチルアミン（３．５９ｇ、４．８５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを密封し、窒素で２０分間曝気した。別々の２０ｍＬのバイアルにおいて、ビス［トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）］（０．８９０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）及び（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチルキサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（１．１２５ｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素で５分間曝気した後、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。この触媒溶液を、シリンジを介してアクリル酸塩含有フラスコに移した。次に、１－トルエンチオール（１．３７９ｇ、１．３７９ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＣＥＬＩＴＥ上で濾過した。ＣＥＬＩＴＥを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、ヘプタン中の０～３０％ 酢酸エチル）により精製して、黄橙色固体として（Ｅ）－３－（６－アミノ－３－（ベンジルチオ）－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（２．７８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（Ｅ）－３－（３－（ベンジルチオ）－６－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
４０ｍＬのバイアルに、（Ｅ）－３－（６－アミノ－３－（ベンジルチオ）－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（０．８７６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（１．０７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を充填した。トルエン（８．８１ｍＬ）をバイアルに加えた。混合物を窒素で２０分間曝気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（０．１９４ｇ、０．１９４ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２４５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。窒素でさらに５分間曝気した後、反応物を１１０℃まで温めた。１６時間攪拌した後、反応物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ上で濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＩＳＯＬＥＲＡ ＯＮＥ、ＢＩＯＴＡＧＥ ＳＦＡＥＲ ＳＩＬＩＣＡＨＣ ２５ｇ、ヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチル）により精製して、黄色固体として（Ｅ）－３－（３－（ベンジルチオ）－６－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（０．６００ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｅ）－３－（３－（ベンジルチオ）－６－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１．４４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３３ｍＬ）中で溶解した。ナトリウムメトキシド、メタノール中の２５ｗｔ％溶液（０．５８２ｇ、０．６１６ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で加えた。反応物を６０℃まで温め、この温度で２時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、水の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｓｉｌｉｃａ ＨＣ Ｄ ５０ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチル）により精製して、灰白色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（０．７１７ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６及び７：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
４０ｍＬのバイアルに、６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（０．７１０ｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．０４ｍＬ）、酢酸（０．１３４ｍＬ）、及び水（０．０９５ｍＬ）を充填した。反応物を、氷浴によって０℃まで冷却した後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－２，４－イミダゾリジンジオン（０．４３０ｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、ペンタフルオロフェノール（０．３２１ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン，無水（０．５８８ｇ、０．８１７ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ、ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｓｆａｒ ２５ｇ ｓｉｌｉｃａ ＨＣ Ｄ、添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチル）により精製して、白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（０．６７６ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
４０ｍＬのバイアルに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（０．６７６ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（０．２７１ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素で５分間曝気した後、テトラヒドロフラン（２．２０８ｍＬ）を加えた。次に、反応物を－７８℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ＴＨＦ中の３０％溶液（０．５７４ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、反応物を０℃まで温めた後、５Ｍの塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＩＳＯＬＥＲＡ ＯＮＥ、ＢＩＯＴＡＧＥ ＳＦＡＥＲ ＳＩＬＩＣＡ ２５ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～５０％ 酢酸エチル）により精製して、白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３０２ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９：５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
４０ｍＬのバイアルに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－５－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３２０ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及び２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（０．０４４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、窒素で５分間曝気した。次に、テトラヒドロフラン（２．５３ｍＬ）を加えた後、（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、５Ｍの塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＩＳＯＬＥＲＡ ＯＮＥ、ＢＩＯＴＡＧＥ ＳＦＡＥＲ ＳＩＬＩＣＡＨＣ Ｄ １０ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～４０％ 酢酸エチル）により精製して、淡桃色固体として５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２０８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１０：５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
４０ｍＬのバイアルに、５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２０８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１７９ｇ、０．２４９ｍＬ、１．５３９ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ酢酸（２．２８２ｇ、２．２８２ｍＬ、２０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）ＩＳＯＬＥＲＡ ＯＮＥ、ＢＩＯＴＡＧＥ ＳＦＡＥＲ ＳＩＬＩＣＡＨＣ Ｄ １０ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～１００％ 酢酸エチル）により精製して、灰白色固体として５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１５３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程１１：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１５３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、２工程のＳＦＣにより精製した。工程１：Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ，ｓ ２×１５ｃｍ、５μｍカラム；６０ｍＬ／分の流速を使用する３５％メタノールの移動相；工程２：（ピーク１及びピーク２の分離）：２つのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍカラム（３×１５ｃｍ＋３×２５ｃｍ）；８０ｍＬ／分の流速を使用する３０％エタノールの移動相。ピーク１を凍結乾燥させて、白色固体としてｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．０３０５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
オーブンで乾燥された４０－ｍＬのバイアルに、２’－（ジシクロヘキシルホスファンイル）－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（０．０４６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．６６３ｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で１５分間曝気し、続いて０．４５ミクロンＰＴＦＥフィルターに通して濾過した後、（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド溶液（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。最初の生成物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～６０％ 酢酸エチル）により精製して、淡灰色フォームとして（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．２４１ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２４１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル中においてトリフルオロ酢酸（３．６３ｇ、２．４４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）中で溶解し、反応物を４０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を使用して塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。最初の生成物を、逆相精製（勾配溶出 ０．１％ギ酸を伴う水中の２５～７０％アセトニトリル）にかけて、凍結乾燥後に白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１０３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，５００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １０．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．５００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５８５ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（０．０６９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素でパージした後、ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中の０．１Ｍ、１．１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４２０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（５，８－ジオキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４２０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で溶解した。塩酸（水中の２Ｎ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で３日間撹拌した。次に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３３０ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率６７％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－オキソシクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３３０ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．０６４ｍＬ）、及びジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．１４５ｇ、１．７５８ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応物を丸底フラスコに注ぎ、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、気泡が止まるまで注意深く加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ０～５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３５０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。
工程４：（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３５０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中で溶解した。溶液を４０℃まで加熱し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。最初の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出 ヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）を介して精製した。試料を、７０ｍＬ／分の流速を使用する４０％ メタノールの移動相によるＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ，ｓ、２×１５ｃｍ、５μｍカラムを介するＳＦＣにより再度精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．１７３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，５．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．２０，９．０４，９．０４，４．３８，４．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
工程１：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
バイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．５０８ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル（０．０７６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、隔壁キャップを介して密封し、窒素で１０分間曝気した後、テトラヒドロフラン（３．０９ｍＬ）を加えた。（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．１８２ｍｍｏｌ）溶液。添加が完了した後、反応物を５０℃まで温め、この温度で１．２５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応物を、５Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を分離した。溶媒の除去の後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～５０％ ３：１ 酢酸エチル：エタノール）により精製して、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３６８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．３６８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を、１，１，１－トリフルオロ酢酸（１．３４８ｇ、１．３４８ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ）中で溶解した。反応物を、窒素雰囲気下にて４０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、過剰量のＴＦＡを真空中で除去し、得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。最初の生成物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出 添加物として１０％ジクロロメタンを伴うヘプタン中の０～１００％）により精製して、ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４９．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
生物学的実施例
以下のアッセイは、本発明の例示的な化合物を試験する際に使用された。下記の手順に従って試験されるそれらの実施例に関するデータは、下の表１において提示される。
ＩＯＮＷＯＲＫＳ ＢＡＲＲＡＣＵＤＡ（ＩＷＢ）自動パッチクランプアッセイ（ヒト及びマウスの両方に関して同じプロトコル）
ヒトＮａｖ１．７の電流は、ＩＷＢ自動電気生理学システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）により集団パッチクランプモードにおいて記録された。スパイキングＨＥＫ細胞（Ｋｉｒ２．１トランスフェクションを伴わない）は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ試験１について以前に記載されたとおりの記録に関して培養され、調製された。外液は、以下（ｍＭ単位）：３２０ｍＯｓｍｏｌのＮ－メチル－Ｄ－グルカミンとともにＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、及びグルコース １１、ｐＨ７．４からなった。内液は、以下（ｍＭ単位）：３００ｍＯｓｍｏｌのＮ－メチル－Ｄ－グルカミンとともにＫＣｌ ７０、ＫＦ ７０、ＭｇＣｌ２ ０．２５、ＨＥＤＴＡ ５、及びＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ７．２５からなった。－１１０ｍＶの保持電位から、電流は、５Ｈｚの周波数にて－２０ｍＶまでの１５０ｍｓの持続時間の一連の２６回の脱分極により誘発された。次に、細胞を、単一濃度の試験化合物の存在下で４分間－２０ｍＶにクランプした。この化合物インキュベーション期間の後、細胞を、３秒間－１１０ｍＶにクランプして、未結合のチャネルを回収し、上と同じ２６回のパルス電圧プロトコルにかけた。化合物の存在下での－２０ｍＶへの２６回目のパルスの間の内向き電流のピークを、化合物の非存在下での－２０ｍＶへの２６回目のパルスによって誘起される内向き電流のピークによって割って、阻害パーセントを決定した。濃度に応じた阻害パーセントの濃度－反応曲線を生成して、Ｋｏｒｎｅｃｏｏｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｙｉｎ，Ｒ．；Ａｌｔｍａｎｎ，Ｓ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＧ８３７９，ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｏｌｔａｇｅ－Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．７．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１７，３６２，１４６－１６０において記載されるとおりのＩＣ５０値を計算した。
ミクロソーム固有クリアランスアッセイ
このアッセイの目的は、肝ミクロソームにおける経時的な試験物品の消失をモニターすることによって、発症前の種及びヒトからミクロソームにおける試験化合物の固有クリアランスを決定することである。－８０℃で保存された２０ｍｇ／ｍＬ貯蔵物のミクロソームを使用した。使用される化学物質のリスト：（１）試験物品、１０ｍＭ貯蔵物（ＤＭＳＯ）又は試料バンクからの粉末；（２）ベラパミル、１０ｍＭ貯蔵物；（３）ＮＡＤＰＨ、粉末（Ｓｉｇｍａ）；（４）リン酸カリウム緩衝液、１００ｍＭ、ｐＨ７．４；及び（５）トルブタミド（又は等価物）。最終的なインキュベーション濃度は、０．２５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質及び０．５μＭ試験物品であり、インキュベーションは三つ組で実施される。アッセイのための典型的な時点は、１、５、１０、２０、３０、及び４０であった。アッセイは、９６ウェル形式で実行され、４００μＬのインキュベーションから連続的に採取された。適切な時点で、インキュベーションは、内部標準（トルブタミド）を含有するアセトニトリルでクエンチされた。トルブタミドは、それが陽イオン又は陰イオン質量分析によるシグナルを有するため、初期設定の内部標準であった。ミクロソーム固有クリアランスアッセイのための陽性対照は、ベラパミルであった。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけ、化合物の相対量は、内部標準のピーク面積に正規化された化合物のピーク面積によって計算された（Ａ／ＩＳ）。 固有クリアランスの計算は、Ｇａｌｉｌｅｏで実施された。
手順：
ミクロソームを－８０℃の冷凍庫から取り出し、室温で又は３７℃の水浴中において解凍した。解凍されてから、それらを氷上で保存した。ミクロソームを、０．１Ｍのリン酸緩衝液に加え（０．５３ｍｇ／）、反応当たり２５０μＬの一定分量を採取した。試験物品の１０ｍＭの貯蔵物を、ＤＭＳＯ中で調製した。１／１００の部分を、アセトニトリル：水 ５０：５０に希釈して、１００μＭ貯蔵物を作製した。約２．５μＬの１００μＭ試験物品貯蔵物を、各反応に加えて、１．０５μＭ基質の最終濃度にした。（ＮＢ：この段階で、濃度は、ＮＡＤＰＨで約１：１に希釈されることを考慮して、最終的なインキュベーション濃度より約２倍高かった）。
１．９ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を、０．１ｍＭリン酸緩衝液中で調製した。基質並びに１．０５μＭ基質及び０．５３ｍｇ／ｍＬタンパク質を含有するミクロソームの４×２５０μＬの複製ウェルを調製した。２１０μＬの１．９０ｍＭ ＮＡＤＰＨを含有する３つの複製ウェルと緩衝液（－ＮＡＤＰＨ）の１ウェルもまた調製した。ミクロソーム、０．１Ｍのリン酸緩衝液、及び試験物品を、３７℃で５分間プレインキュベートした。反応を開始するために、１９０μＬの基質を、ＮＡＤＰＨを含有するウェルに加えて、０．２５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム、０．５μＭの試験物品、及び１ｍＭのＮＡＤＰＨの最終濃度を得た。３５μＬの一定分量を、１、５、１０、２０、３０、及び４０分で取り出した。次に、反応を、内部標準を含有するアセトニトリルと１：１比でクエンチし、ボルテックスミキサー中に置き、遠心分離した。次に、溶液を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるバイオアナリシスのために移した。
マウスにおけるオープンフィールド自発運動活性。
試験当日に、Ｃ５７Ｂｌ／６雄マウスに、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積でＮａｖ１．７化合物又は溶媒対照製剤のいずれかを経口投与した。使用される溶媒は、２％ ＨＰＭＣ／ＮａＯＨを伴う１％ Ｔｗｅｅｎ ８０ ｐＨ１０；ｐＨ１０ ｗ／ＮａＯＨのＤＩ水；又は２％ ＨＰＭＣ／１％ Ｔｗｅｅｎ ８０ ｐＨ２．２であった。
試験物品による処理の２～３時間後、本発明の各Ｎａｖ１．７試験化合物のｃｍａｘに応じて、動物をオープンフィールドチャンバーに置き、動物の行動を、３０分間かけてモニターした。Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓでの実験のために、１６”×１６”個のオープンフィールドチャンバー、ＫＩＮＤＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（登録商標）、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡを使用した。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓでの実験のために、１６”×１６”個のオープンフィールドチャンバー、ＳＡＮ ＤＩＥＧＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡを使用した。自発運動活性（水平移動及び立ち上がり行動）パラメーターを、赤外光ビームの遮断を介する自動的な方法において測定した。
ヒトＣＹＰ ３Ａ４誘導アッセイ
凍結保存されたヒト肝細胞を、肝細胞プレーティング培地（ＨＰＭ、最終濃度：１×ダルベッコ改変イーグル培地、０．１μＭデキサメタゾン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中においてウェル当たり７０，０００細胞で９６ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した後、３７℃で５％ ＣＯ２及び９０％相対湿度下にて２日間インキュベーションして、肝細胞にコンフルエント層を形成させた。３日目に、肝細胞を、肝細胞インキュベーション培地（ＨＩＭ、最終濃度：１×ウィリアム培地Ｅ、０．１μＭデキサメタゾン、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中で調製された試験化合物又はリファンピン（２０μＭ、ＣＹＰ３Ａ誘導のための陽性対照）のいずれかで処理した。処理を、２つの濃度（２μＭ又は１０μＭ）又はある濃度範囲（０．００１μＭ～１００μＭ）の試験化合物のいずれかで７２時間実施して、完全な用量反応曲線を得た。適切な濃度の試験化合物を含有する新鮮な培地を、試料が処理されるまで毎日置き換えた。インキュベーションの７２時間後、試料を、製造業者の指示書（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を使用してｂＤＮＡ技術を使用するｍＲＮＡ分析のために処理した。細胞生存率を、ＭＴＴアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実験の最後に試験した。データを分析し、対照のパーセント（ＰＯＣ）並びに適宜Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），２００６，Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ－Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇからのガイダンスに従って得られたＥｍａｘ及びＥＣ５０として提示した。
凍結保存されたヒト肝細胞を、肝細胞プレーティング培地（ＨＰＭ、最終濃度：１×ダルベッコ改変イーグル培地、０．１μＭデキサメタゾン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中においてウェル当たり７０，０００細胞で９６ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した後、３７℃で５％ ＣＯ２及び９０％相対湿度下にて２日間インキュベーションして、肝細胞にコンフルエント層を形成させた。３日目に、肝細胞を、肝細胞インキュベーション培地（（ＨＩＭ、最終濃度：１×ウィリアム培地Ｅ、０．１μＭデキサメタゾン、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中で調製された試験化合物又はリファンピン（２０μＭ、ＣＹＰ３Ａ誘導のための陽性対照）のいずれかで処理した。処理を、２つの濃度（２μＭ又は１０μＭ）又はある濃度範囲（０．００１μＭ～１００μＭ）の試験化合物のいずれかで７２時間実施して、完全な用量反応曲線を得た。適切な濃度の試験化合物を含有する新鮮な培地を、試料が処理されるまで毎日置き換えた。インキュベーションの７２時間後、試料を、製造業者の指示書（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を使用してｂＤＮＡ技術を使用するｍＲＮＡ分析のために処理した。細胞生存率を、ＭＴＴアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実験の最後に試験した。データを分析し、対照のパーセント（ＰＯＣ）並びに適宜Ｈａｌｌａｄａｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，２０１２，Ａｎ“ａｌｌ－ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ”９６－ｗｅｌｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ：Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｆｒｏｍ ｏｎｅ ｗｅｌｌ ｕｓｉｎｇ ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，６６：２７０－２７５において記載されるとおりに得られたＥｍａｘ及びＥＣ５０として提示した。
本発明の化合物はまた、以下のインビボアッセイにおいて試験され得る。
持続性疼痛のラットホルマリンモデル
試験当日に、試験の開始時に２６０～３００ｇの間の体重があった動物（無処置、雄スプラーグドーリーラット）が、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られ得る。全ての動物は、０６００での光とともに１２／１２時間の明／暗周期の下で収容され得る。齧歯類は、トウモロコシの穂軸が敷かれた頑丈な床のケージに対してケージ当たり２頭で収容することができ、食物及び水を自由に利用できる。動物は、試験が開始される前に飼育箱に少なくとも５日間慣らされるべきであり、投薬の少なくとも３０分前に試験室に入れられるべきである。動物は、所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）で強制経口投与又は腹腔内注射のいずれかによって適切な試験化合物で前処理され、続いてそれらのホームケージに戻される。投薬の後及び試験開始の少なくとも３０分前に、動物は、個々の試験チャンバーに慣らされ得る。試験時に、各動物は、タオルに軽く包まれ、左後肢が露出され得る。リン酸緩衝食塩水中のホルマリン（２．５％）の希釈溶液が、３０ｇの針で５０μＬまでの体積で左後肢の背側表面に皮下注射され得る。注射の直後に、小さな金属バンドが、一滴のＬＯＣＴＩＴＥ（接着剤）で左後肢の足底側に付けられ得る。次に、動物は、試験チャンバーに置かれてもよく、フリンチの数が、ホルマリン注射後の１０～４０分の間に記録され得る。フリンチは、注射された後肢の歩行運動と関連しない迅速且つ自発的な動作として定義される。フリンチは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏの麻酔科によって構築された自動痛覚分析計の助けを借りて定量化され得る。個々のデータは、以下の式で計算される％最大潜在効果（％ＭＰＥ）として表され得る：（－（個々のスコア－溶媒平均スコア）／溶媒平均スコア））＊１００＝％ＭＰＥ
統計分析は、有意な主効果に関して溶媒群と比較して、ボンフェローニを使用する事後分析とともに分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施され得る。データは、各群に関して平均％ＭＰＥ＋／－標準誤差として表され得る。
ラットオープンフィールドアッセイ
試験当日に、試験の開始時に２６０～３００ｇの間の体重があった動物（無処置、雄スプラーグドーリーラット）が、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られ得る。全ての動物は、０６００での光とともに１２／１２時間の明／暗周期の下で収容され得る。齧歯類は、トウモロコシの穂軸が敷かれた頑丈な床のケージに対してケージ当たり２頭で収容することができ、食物及び水を自由に利用できる。動物は、試験が開始される前に飼育箱に少なくとも５日間慣らされるべきであり、投薬の少なくとも３０分前に試験室に入れられるべきである。試験室とは別の部屋において、動物は、所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）で強制経口投与又は腹腔内注射のいずれかによって適切な試験化合物で前処理され得るが、続いて前処理が経過するまでそれらのホームケージに戻され得る。試験時に、動物は、それらのホームケージにおいてオープンフィールド試験室に移され得る。各動物は、別々の試験チャンバーに置かれ得、動作追跡システムが開始される。試験室のハウスライトは、消されるべきであり、動物は、新規のオープンフィールドを３０分間探索させられ得る。Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡによって作製された自動動作追跡装置を使用して、動物の動作を検出するための赤外光ビームの助けを借りて動物の探索を捕捉することができる。これらの行動は、このアッセイの主要評価項目として使用され得る基本的な動作及び垂直の立ち上がりを含む。試験の最後に、ハウスライトは点灯されてもよく、動物は試験装置から取り出されるべきである。データは、以下の式を使用して、溶媒対照からの変化のパーセントとして表され得る。
（１－（試験平均／溶媒平均））＊１００＝％変化
統計分析は、有意な主効果を追跡するためのダネットを使用する事後分析とともに分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施され得る。
持続性疼痛のマウスホルマリンモデル
試験の開始時に２２～３０ｇの間の体重があったマウス（無処置、雄Ｃ５７Ｂｌ／６）が、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から得られた。全ての動物は、０６３０での光とともに１２／１２時間の明／暗周期の下で収容された。齧歯類は、トウモロコシの穂軸が敷かれた頑丈な床のケージに対して単独で収容され、食物及び水を自由に利用できた。動物は、試験が開始される前に飼育箱に少なくとも５日間慣らされ、投薬の少なくとも３０分前に試験室に入れられた。動物は、所望の前処理時間（典型的には試験開始の２時間前）で強制経口投与又は腹腔内注射のいずれかによって適切な試験化合物で前処理され、続いてそれらのホームケージに戻された。投薬の後及び試験開始の少なくとも５分前に、動物は、個々の試験チャンバーに慣らされた。試験時に、各動物は、布製手袋に軽く包まれ、左後肢が露出された。リン酸緩衝食塩水中のホルマリン（２％）の希釈溶液が、３０ｇの針で２０μＬまでの体積で左後肢の背側表面に皮下注射された。次に、動物は、観察チャンバーに置かれ、行動が、ホルマリン注射後に６０分間記録された。疼痛様行動は、注射された後肢の歩行運動と関連しないリッキング及び／又は免荷として定義された。
統計分析は、有意な主効果に関して溶媒群と比較して、ダネット事後分析を使用する事後分析とともに分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施された。データは、各群に関して平均＋／－標準誤差として表された。
表１は、以下のとおり、本発明の代表的な化合物として、本出願において例示される化合物に関するデータ及びその優先権書類を提供する：利用可能な場合、化合物名（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１５．１を使用して命名され；Ｐ、Ｍ、ｃｉｓ、及びｔｒａｎｓなどの特定の立体化学的指定が加えられた）；並びにインビトロヒトＮａｖ １．７ ＩＷＱデータ（ｕＭ単位のＩＣ５０）及び１０ｕＭの対照のパーセント（ＰＯＣ）（％）でのヒトＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導を含む生物学的データ。Ｅｘ．＃は、実施例番号を指す。ＮＤは、データが利用可能ではないことを意味する。
本発明の化合物の効力は、ＮａＶ１．７チャネルを介するナトリウム透過性を遮断する化合物の能力を評価する上記のＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ自動電気生理学プラットフォームを使用して、ヒトＮａＶ１．７チャネルに対して評価された。状態依存性及び使用依存性の阻害の両方を遂行する電圧プロトコルは、これらの作用機序が、インビボでの疼痛感知ニューロンにおける天然状態のＮａＶ１．７チャネルにとってより適切であると考えられるため使用された。
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、医療現場において使用される薬物の酸化的及び還元的代謝変換に関与する酵素のよく知られるスーパーファミリーである。加えて、ＣＹＰ酵素は一般に、多くの臨床的に関連のある薬物間相互作用の原因と関連する。ＣＹＰ酵素の中で、ＣＹＰ３Ａ４は、肝臓及び腸管において最も優勢なＣＹＰ酵素であるだけでなく、市販の薬物のおよそ５０％の代謝及び排出に関与する。加えて、ＣＹＰ３Ａ４活性は、特定の薬物の投与に応答して誘導される（又は増加される）か又は阻害され（減少され）、それにより体内に存在するそれら自体又は特定の併用薬の濃度に影響を及ぼし得る。通常、ＣＹＰ３Ａ４の誘導は、それが、有効性の欠如のリスクの増大を患者にもたらし得る親薬物の濃度の減少又は安全性リスクを引き起こし得る代謝産物の形成の増加を引き起こす可能性があるため、薬物分子の望ましくない特性である。ＣＹＰ３Ａ４誘導の特性は、ヒト肝細胞が生理学的に適切な濃度で試験化合物に暴露されたインビトロ誘導アッセイにおいて評価された。ＣＹＰ３Ａ４のレベルにおける変化は、実験の最後に評価され、十分に確立されたＣＹＰ３Ａ４誘導剤であるリファンピンによる処理時のレベルの上昇に対して比較された。
本発明の代表的な化合物は、下の構造を有する１－（４－シクロプロピル－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドと命名される化合物Ｘと比較して、ｈＮａｖ１．７ ＩＷＱに対する好ましい活性又は好ましいヒトＣＹＰ３Ａ４誘導データのいずれかを示す：
。
化合物Ｘは、国際公開第２０１４２０１２０６Ａ１号パンフレット、実施例番号１１４５において例示される。本発明の好ましい化合物は、化合物Ｘと比較して、ヒトＮａｖ１．７ ＩＷＱに対する好ましい活性及び好ましいヒトＣＹＰ３Ａ４誘導データの両方を有する。
前述の発明は、明確さ及び理解のために、図解及び実施例によりある程度詳細に記載されている。当業者は、変更及び修正形態が、添付の特許請求の範囲の範囲内で行われ得ることを理解している。したがって、上の記述は、例示であることが意図され、限定ではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上の記述に照らすことなく決定されるべきであるが、代わりに以下の添付の特許請求の範囲に照らして、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の完全な範囲とともに決定されるべきである。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示されているのと同じ程度に、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (36)

  1. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物：

    ；若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ １ａ の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１～８ アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ１～８ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ アルキル、又は－Ｎ（Ｃ１～４ アルキル）Ｃ１～４ アルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６ アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１～６ アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６ アルキル、又は－ＣＮであり；
    Ｒ４は、５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６及びＲ７の各々は、水素であり；且つ
    Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、独立して、水素又はハロである）。
  2. 前記Ｒ１ａ の各々が、ハロ、Ｃ１～８ アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４ アルキル、又はＣ１～８ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～８ハロアルキルが、Ｃ１～８フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである、請求項１又は２に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Ｒ２が、Ｈ又はフルオロである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｒ３が、メトキシである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記Ｒ４が、５員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Ｒ４が、６員ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記Ｒ４が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記Ｒ４が、イソオキサゾリルである、請求項９に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. （ａ）Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々が水素であるか；
    （ｂ）Ｒ５ａがＦであり；且つＲ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々が水素であるか；又は
    （ｃ）Ｒ５ｃがＦであり；且つＲ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々が、水素である、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記Ｒ５ａが、Ｆである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々が、水素である、請求項９に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５ａが、Ｆであり；且つＲ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々が、水素である、請求項９に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記Ｒ１ａ の各々は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、－Ｏ－ＣＦ３、又はＣＦ３ から選択される、請求項１に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物であり；前記Ｒ１ａが、ＣＦ３であり；前記シクロブチル環が、トランス異性体であり；且つＲ４が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、又はオキサゾリルである、請求項１５に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物であり；前記Ｒ１ａが、シスＣＦ３であり；前記シクロブチル環が、シス異性体であり；Ｒ２が、Ｆであり；且つＲ４が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、又はオキサゾリルである、請求項１５に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、式（Ｉｂ）の化合物であり；各Ｒ１ａが、フルオロであり；Ｒ２が、Ｆであり；且つＲ４が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである、請求項１５に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、式（Ｉｂ）の化合物であり；各Ｒ１ａが、フルオロであり；Ｒ５ａが、Ｆであり；且つＲ４が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである、請求項１５に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、式（Ｉｃ）の化合物であり；各Ｒ１ａが、ＣＦ３である、請求項１５に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、
    ａ）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｂ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｃ）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｄ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｅ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｆ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｇ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｈ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｉ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｊ）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｋ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｌ）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｍ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｎ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－５－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
    ｏ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）フェニル）－Ｎ－（オキサゾール－２－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が、
    ａ）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｂ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｃ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｄ）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｅ）ｃｉｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｆ）ｔｒａｎｓ－（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
    ｇ）（Ｐ）－１－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
    ｈ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 前記化合物が、
    ａ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
    ｂ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－２－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記アトロプ異性体が、存在するときは、Ｐアトロプ異性体である、化合物、若しくは、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはそれらの混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  26. 疼痛、咳嗽、又は痒みを治療するための医薬組成物であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  27. 前記疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、糖尿病性末梢神経障害、及び神経因性腰痛から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記咳嗽が、感染後咳嗽、ウイルス性咳嗽、又は急性ウイルス性咳嗽から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  29. 式（Ａ）の化合物：
    （式中、Ｒは、ハロである）
    の調製の方法であって、
    （１）式（Ｂ）：
    （式中、Ｒは、ハロであり；且つＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）
    のトランスオレフィン化合物を、ＵＶ光又は近ＵＶ光で反応させて；シスオレフィン化合物（Ｃ）を形成すること；及び
    （２）前記化合物（Ｃ）を有機溶媒中でキラル酸と反応させて、前記式（Ａ）の化合物を形成することを含む方法。
  30. 前記キラル酸が、リンキラル酸である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記キラル酸が、式：
    を有する（Ｓ）－ＴＲＩＰである、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記Ｒが、ブロモである、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記Ｒ１が、エチルである、請求項２９に記載の方法。
  35. 反応（２）において、前記式（Ａ）の化合物のＰアトロプ異性体が選択的に形成される、請求項２９に記載の方法。
  36. 前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物：
    ；又はその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｒ １ａ の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１～８ アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ１～８ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～４ アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ アルキル、又は－Ｎ（Ｃ１～４ アルキル）Ｃ１～４ アルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６ アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１～６ アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６ アルキル、又は－ＣＮであり；
    Ｒ４は、５～６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ６及びＲ７の各々は、水素であり；且つ
    Ｒ５ａ；Ｒ５ｂ；Ｒ５ｃ；Ｒ５ｄ；及びＲ５ｅの各々は、独立して、水素又はハロである）
    の調製において中間体化合物として使用され、
    前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物のＰアトロプ異性体が、選択的に形成される、請求項２９に記載の方法。
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