DE1961034B - Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxin-mono-methyläthern - Google Patents

Description

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Es ist bekannt, daß Derivate des Digoxins. in denen eine oder zwei Hydroxylgruppen der Digiioxosereste durch Atkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen verethert sind, enteral besser resorbiert werden als Digoxin selbst und sich daher als peroral applizierbare Therapeutika zur Behandlung der HerzinsLiffienz des Menschen sehr gut eignen (vgl. niederländische Auslegeschrift fiS 134O¹)).

Aus Tierversuchen und umfangreichen klinischen Beobachtungen hat sielt inzwischen ergeben, daß zwei Monomethyläther des Diaoxins von besonders großem Wert für die Behandlung der Herzmuskelschwache sind: Es handelt sich hierbei um das 3"'-O-Methyldigo\in und insbesondere um das 4""-O-Meihy!digoxin.

Beide Verbindungen lassen sich nach dem Verfahren der niederländischen Auslegeschrift fiS 13409 zwar durch Umsetzung mit üblichen O-Methviierungsmittcln. wie Dimethylsulfat oder Diazomethan, unter den an sich bekannten Verfahrensbedingungen herstellen. J,doch war am Prioritäistag der obengenannten Anmeldung weder die e\a!;;e Konstitution der Dicoxinmonome'hvlLither bekannt, noch war es möglich, die Methylierungsreaktion ohne Anwendung (.Ls giftigen und explosiven Diazomethan*, das für ein großtechnisches Herstellungsverfahren kaum in Frage kommt, auf der Monomeihvlicrungsstufe anzuhalten.

Bei üblichen Methylierungs\ erfahren, beispicl·.--we>; :■!!! Dirre'lnKuKai. entgehen i:i beträchtlichen Mengen (20 bis 30" ,-,) Digovin-polyäther. die nicht mehr /u Digo\in oder Monomethyl-digoxin entirct'r.üert werden können. Die- bedeutet eineii erheblichen Verlust an teurem Ausgarv.ismaterial. der ni>c'n dadurch erhöh! wird, dal.' die ¹Jev,ünscht·.
Mcnomethyl-iither von den Polymethyl-äib.c :i c'nr'Miii'iograpiii^cii abuetrennt werden mÜMcn. Such k;i!:- e- bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemische·· nach den' Verfahren der niederländischen Au^'eje^ehrift TiS 13-'.OO vorkommen, daß Dicitoxo^e abücspalfen wird, wodurch un'-ira'.ich'v.re·. Dv;<>xir.enin entstellt.

lis wiKile nun gefunden, daß man imlcr Vermeidung diener Xai.'hieilc d,e beiden obengenannten Digoxin-mnnomeihyläthcr durch die an sich be- !■ iinn'e l'mscvung von Diüovin mi" Dimctlr.lsulf::! in nimetln'formamid in ^l"ie::enwarl von Bariumrn J r< ■> χ;. d überraschenderweise dadurch rein ;v.vi;v nen · .mn. daß man dem R'akli.uisgemiseh entweder Aliüniiiiimi.ixyd und ein inertes organisches I.ö^miv: mi'!.·! oder Muminiumi^oprop'.'lat zusel/i. das \n\- L'e!eini".ie und tnii Chloroform \erdün:;'e Reaktionsgemi h mit I'xrulin ·. ei-ei/i. im \';\: uum einen-:t und in Mi sieh (lekann'er V-.'ei'-e \on iue!i' umnevi/-lem Digoxin abtrennt.

Die wesentlichen Vorteile des erfincliingsgemiißcn \'crfahri;ns bestehen darin, daß die Anwendunp von Diazomethan völlig vermieden werden kann, daß Polvm tliyldigoxine in so untergeordnetem Maße entstehen, daß auf eine clmMiiatograpbische Reinigung verzichtet werden kann und daß durch Auswahl der Verfahren'.maßnahmen die Methylamine je nach Wuiv-ch ausschließlich auf die 3'"- oder '!"'-Hydroxylgruppe des Digitoxoserestes selenkl werden kann.

Das erfindungsuemäPic Verfahren verbillig! die Herstellung dieser wertvollen Herzglykoside außerdem erheblich, weil die Rückführung des abgetrennten Digoxins in den Mcthylierimgspro/cß eine fast vollständige Umsetzung des wertvollen Ausgangsproduktes Diüoxin ermöglicht.

Die Aufklärung der Struktur der erfindungsgemül.l erhaltenen Monomethyläther des Digoxins durch partielle Hydrolyse mit 0.05 η Salzsäure zu Digoxi-.jenin-mono-digkoxosid. Digoxigenin-bis-digitoxo-id und Disoxiaenin sowie durch vollständige SäurespaltunsTmif H.ln Schwe: ' äure und Nachweis der abgespaltenen Cymarose d 4-0-Methyldigitoxose

ι eräab. daß durch den e::indungsgemäßen Zusatz von Aluminiumoxyd und einem inerten organischen Lösungsmittel 4"'-O-Meth\ldigoxin entsteht, während die Reaktion unter Zugabe von Aluminiumisopropylat zum 3"'-O-MethyV:goxin führt.

Als inerte Lösungsmittel kommen alle mit Dimethylformamid mischbaren Lösungsmittel in Fra: ■. welche von Dimethylsulfat unter den Reaktion bedingungen nicht angegriffen werden; die Me:i__e des zugesetzten Lösungsmittels muß von Fa!! : ;

in Fall ermittelt werden. Fine der eingesetzten Me:i_v Dimethylformamid entsprechende Zugabe hat s.j'-. als aünstia erwiesen. Besonders bewährt hat <L--> für diesen Zweck Toluol. Außerdem kann v: ·.-Benzol. Dioxan. chlorierte K-ililenwasserstotTc v..

Ätlivlenchlorid oder Chloroform und Cvclohe-. ·. ■ verwenden.

Die Aufarbeitung und Reinigung des erhalten. Gemisch* au? Disoxinmonomethyläiher und n:..' umiiesetztem Digoxin erfolg; nae/· der Li: .'tu:.'

des" Rohprodukts im Vakuum unier P;. ridinzu-;.· nach dem Prinzip der multiplikativen Verteilu:·· beispielsweise mit Chloroform-Tctrachlorkohlensv■<■' -Methanol-Wasser (1:1:1:1;. wobei der jewei''
()-Meth\ lather des Digoxins nach Einengen ■

3:. organischen Phase und UmkristaUisation. ivispie' weise aus Aceton, rein anfällt. Pas in der v. iu'ri ·
Pha-e befindliche Dig-.-xin wird mit Γ!ι!μ:^::>
extrahier' und einem weiteren Nfethslierimg-.'.org..:: ■ ziiL-efiihrt.

4" "in den folgenden Beis;-^;e!en v.i"d da-- ertin·¹--;¹. <:em:i!'·'-· \'erfahren näher crläute;;.

!! e i s ρ i e ' !

1:: !):·.'■■ ixin und 300 mi; Aluminium-'-opnv;.^! ' werde·.' in ■· ml Dimethylformamid :vlö'; und <\;e'· Zuuabc von 5SIl η ve: Bariu'vhuiroxvd inner R \:',: - bei Raum'empcrati'r mil 0.S ml ni'iieUr.K'.ilh't ·. sei/t. Danach wird 4 Stundeil Ivi Rairv.-cnviera',··; tzerührt. mi; 50 ;·ι! Chloroform vcrdüiini. "ibe^r Κί·> ;!- •;ur ;'.b.:. :·.ι.ΐι:ί. mit Chloroform n;::!u'ev. '.scheu, m-4ml rvridin versei/t und i-n \'.a'aium ei-vee";· f)er Rückstand ward in Chloroform a'.'f(.'e!'"m",ie'i und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die jiesan: melten Waschwasser werden noch einmal mit Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen. nach Trocknen über Natriumsulfat, im Vakuum eingeengt. Zur Abtrennung des nicht tinigesi't/tcn Digoxins wird der Trockenrückstand einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser (1:1:1:1) unterworfen. Die organische Phase liefert nach dem Einengen und Kristallisation aus Aceton 510 mg 3"'-O-Mcth\1digo\in: Fp. 226 bis 229" C.

Das in der wäßrigen Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform extrahiert und einem weiteren Mcthvlierunt'ssane /uweführt.

Claims (1)

1. Beispiel 2

   ]00g Digüxin werden in SOOmI Dimethylformaunter leichtem Erwärmen gelöst. Danach wird ffiit SOO ml Toluol verdünnt, mit 60 g Bariumhydroxyd und SO g Aluminiumoxyd (nach Brockmann) versetzt und unter Rühren hei Raumtemperatur innerhalb 60 Minuten SO ml Dimethylsulfat in 800 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird 20 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 2.4 1 Chloroform verdünnt, über 100 g Kieselgur abgesaugt, mit 2.41 Chloroform gewaschen, mit 400 ml Pvridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt. Dieser wird in 3 1 Chloroform aufgenommen und dreimal mit 500 ml Wasser ausgeschüttelt. Die gesammelten Waschwasser werden noch oinmal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Anschließend wird der Rückstand zur Trennung von Methyldigoxin und Digoxin einer multiplikaüven Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-TetrachlorkohlenstolT-Methanol-Wasser 1:1:1:1 unterworfen. Die organische Phase liefert nach Einengen und Kristallisation aus Aceton 46 g 4'"-Q-Methyldigoxin; Fp. 226 bis 229^:C.

   Das in der wäßrigen Phase befindliche Digoxin wird mit Chloroform extrahiert and einem weiteren Methyl ierungsgang zugeführt.

   _1Q Patentanspruch:

   VenYhren riiir Heritelhin.: \on reinen Digoxinmonomethyläthern durch Umsetzung von Digoxin mit Dimethylsulfat in Dimethylformamid in Gegenwart von Bariumhydroxyd, dadurch

   gekennzeichnet, daß man entweder Aluminiumoxyd und ein inertes organisches Lösungsmittel oder Aluminiumisopropylat zusetzt, das mit Chloroform verdünnte Reaktionsgemisch unter Zusatz von Pyridin im Vakuum einengt

   und anschließend in an sich bekannter \Vei<e von nicht umgesetztem Digoxin abtrennt.