DE1177636B

DE1177636B - Verfahren zur Dehydrierung von 3-Hydroxy-?-oestratrienen

Info

Publication number: DE1177636B
Application number: DESCH32011A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Reinhold Wieske
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1962-09-11
Filing date: 1962-09-11
Publication date: 1964-09-10

Description

Verfahren zur Dehydrierung von 3-Hydroxy-A'.3,5(1(»-östratnenen Es wurde gefunden, daß durch Einwirkung von Chloranil auf 3-Hydroxy-,11-3,5(10)-östratriene, insbesondere auf Ustron und Ostradiol-(3,17p) und die funktionellen 17fl-OH-Derivate des letzteren Dehydroderivate entstehen.
So erhält man aus Ostron das bereits bekannte A9(I1)-Dehydroöstron, aus Ostradiol das bisher noch nicht beschriebene As-Dehydroöstradiol-(3,17ß) und aus Ostradio1-17ß-n-valerianat das ebenfalls noch nicht beschriebene A9(11)-Dehydroöstradio1-17ß-n-valerianat.
Dieser Reaktionsverlauf war nicht voraussehbar. Die Verfahrensprodukte können auf Grund ihrer therapeutischen Eigenschaften als Arzneimittel oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von solchen Verwendung finden.
Das A9(11)-Dehydroöstron läßt sich zur Weiterverarbeitung z. B. durch Anlagerung von unterbromiger Säure und anschließende Enthalogenierung in das bereits bekannte Ilfl-Hydroxyöstron überführen. (Letzteres ist seinerseits bekanntlich wieder ein wertvolles Ausgangsmaterial für die Herstellung von anabol und androgen hochwirksamen 11-oxygenierten 19-Norsteroiden, wie Ilfl-Hydroxytestosteron, 17-Methyl-llfl-hydroxy-19-nortestosteron u.dgl.). Die hierbei erzielbaren Ausbeuten an 11 fl-Hydroxyöstron sind wesentlich höher als bei den bisher beschriebenen Verfahren.
Beispiel 1 J9(11)-Dehydroöstron 12g *Ostron werden in der 100fachen Menge tert.-Butanol gelöst und mit 12 g Chloranil 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Filtration der Reaktionslösung wird das tertiäre Butanol abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach Stehen über Nacht filtriert man 6,5 g Tetrachlorhydrochinon ab und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Chloroform (mit Kohle) umkristallisiert. Ausbeute: 8,2 g; Fp. 249 bis 252'C; [al, = 198' (Dioxan); UV: "-)64 # 9950, t,298 = 1530.
Zur Reinigung löst man die Substanz in Methanol, macht mit 2 n-Natronlauge alkalisch, säuert mit 10%iger Essigsäure an und fällt die Substanz in Wasser aus. Das abgesaugte und gewaschene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5,9 g -A9(11)-Dehydroöstron; Fp. 248 bis 253'C; [a], = -250,0' (Dioxan), UV. (Methanol): kv-cA # 13 400, E300 = 2560. Beispiel 2 A8-Dehydroöstradiol-(3,17ß) 2,5 g Ustradiol-(3,17ß) werden unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 mit Chloranil behandelt. Nach Aufarbeitung erhält man 2,5 g schwachgelbes Rohprodukt. Nach UV- (E277 = 14 600) und IR-Analyse liegt As-Dehydroöstradiol vor, das noch etwas verunreinigt ist.
Beispiel 3 A9(11)-Dehydroöstradio1-17ß-n-valerianat 2g Ostradio1-17fl-n-valerianat werden in 200m1 tert.-Butanol gelöst und mit 4 g Chloranil 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und Behandlung mit Pentan erhält man 1,69 g A9(11)-Dehydroöstradio1-17p-n-valerianat. UV: e2ffi 15 800.
Beispiel 4 A9(11)-Dehydroöstron 11,44g Ostron werden in 1000m1 tert.-Butanol gelöst. Nach Zusatz von 22,8 g Chloranil kocht man 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß. Man filtriert die Lösung und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 1000 ml Chloroform gelöst, und es werden nach 2stündigem Stehen unter Kühlung 19,4 g Tetrachlorhydrochinon abfiltriert. Die Chloroformlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3,2 g reines 19(I1)-Dehydroöstron; Fp. 248/252/254'C; [a) -D" = +297,5' (Dioxan); UV (Methanol): e263 - 18 250, e298 = 3060. Beispiel 5 A9(11)-Dehydroöstron-3-acetat 5g Ostron-3-acetat werden unter den gleichen Bedingungen wie im Beispie14 mit Chloranil behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung und mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol gewinnt man 1,85g reines A9(11)-Dehydroöstron-3-acetat; Fp. 124/125 bis 127'C; [a]-o = +257,3' (Dioxan); UV (Methanol): ein = 17 200, e29o = 2825.
Beispiel 6 As-Dehydroöstradiol-(3,17fl) 4 g CFstradiol-(3,17ß) werden in 350 ml tert.-Butanol mit 8 g Chloranil unter Stickstoff 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Man engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und filtriert 7,2 g Tetrachlorhydrochinon nach mehrstündigem Stehen unter Eiskühlung ab. Die Chloroformlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingeengt. Nach Behandlung mit Pentan erhält man 3,8 g Rohprodukt. Nach IR- und UV-Spektrum (en8 = 15 200) liegt noch leicht verunreinigtes As-Dehydroöstradiol-(3,17ß) vor.
Beispiel 7 A9(11)-Dehydroöstradio1-17fl-önanthat 59 Ustradio1-17ß-önanthat werden in 450m1 tert.-Butanol mit lOg Chloranil 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und Behandlung mit Pentan gewinnt man 3,4 g rohes A9(I1)-Dehydroöstradio1-17fl-önanthat; UV (Methanol): e265 = 21300.
Beispiel 8 As-Dehydro-17a-äthinylöstradiol 5g 17a-Athinylöstradiol werden in 450m1 tert.-Butanol mit 10 g Chloranil 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 aufgearbeitet. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol erhält man 2,4 g A8-Dehydro-17a-äthinylöstradiol; Fp. 177/179 bis 180'C; [aj--4,90 (Dioxan); UV (Methanol): Ein = 22 000. D Beispiel 9 A9(I1)-Dehydroöstren-3-methyläther 5g Ustron-3-methyläther werden mit lOg Chloranil in 400 ml tert.-Butanol 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Es wird wie im Beispiel 4 aufgearbeitet. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Isopropyläther isoliert man 1,9 g A9(11)-Dehydroöstron-3-methyläther; = +288' (Dioxan); UV Fp. (Methanol): 142/144 bis ein 145'C; = 18 0501 [al i' e298 = 2970.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Dehydrierung von 3-Hydroxy-Al,3.s(10)-östratrienen der allgemeinen Formel x RO worin X R2 C # 0 oder C .OR1

R Wasserstoff, Acyl oder niederes Alkyl, Rl Wasserstoff oder Acyl und R2 Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die genannten 3-Hydroxy-A1,3,5(I0)-östratriene in an sich bekannter Weise der Einwirkung von Chloranil, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 120'C, unterwirft und die entstandenen entsprechenden AI,3,5(I0),8- bzw. A, 3,5(10),9(I0)-Ostratetraene abscheidet.