DE1942785A1 - D-6-Methyl-8-beta-hydroxyaethylergolen und Verfahren zur Herstellung desselben - Google Patents

Description

Patentanwalt

Hannover, Abbe*. 20 Dr. J/Ha.

: Leine iU-tes 1748

SPQFA, Vereinigte iLariJaceatisohe i/erke, Praha

(Tschechoslowakei)

3)-6-Methyl-8-ß-hydroxyäthylergoXen und Verfahren zut

Herstellung desselben

Die iärfinäung betrifft den neuen chemischen Stoff D-6-&ethyl-S-i3-hyüroxyäthylergolen mit der Pornel

CH₂CH₂OH

sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.

0Q9'l10/mf

Dieser Stoff, ν/elcher in seineu Uolekül den zyklischen Teil des jj-Iyser&silure^oleküls enthält, eines der Grund^ baut te ine der pharmakodynamitsch und therapeutisch bedeutsamen Lutterkornalkaloide, iat einerseits schon selbst pharmakoäynamisch wirksam, andererseits kann er als zur Synthese van weiteren therapeutisch wertvollen Verbindungen dienendes Ausgangsmaterial Anwendung finden, iiach intravenöser Verabreichung an mit Urethan narkotisierten Hatten in 3?orm des Sartalall in einer Gabe von 0,3 afe/kg bewirkt der Stoff eine langdauerMe j\ \ " Blutdrucks enl.ung.

Erf indungsgemäß stellt man das neue 3>-6-jaethylergolen~ derivat der angeführten Formel so her, daß man 2>-6-3ietlnyl-8-chloriaethylergolen zunächst durch Einwirkung eines Alkaliraetallzyanids in IHö-Hethyl-8-zyanmetJhyX-ergolen überführt, das man danach durch juiethanolyse in 3>-6-Methyl-8-ergolenylessigsäur®iaQthylester uawanäelt und dieses schließlich durch Einwirkung eines komplexen Metallhydrids reduziert.

Die Überführung dee als Auegangsmaterial dienenden D-ö-Methyl-e-chlormethylergolens in B-6-KetJbyl-8-zyanmethylergolen lässt sich durch Einwirkung des äatritua- oder Kaliumzyanida In Dime thy Is ulf oxid bei eine? Temperatur Ton 80 bis 140⁰O

In der nachfolgenden Stufe führt man dftän äa3 tene Zyanmethy !derivat zunächst durch methanolischer Chlorwasser st off lösung xm

009810/1

-er^clenylaeetimidecure^ethylester-hydrochlorid über, das jaan in Kokform einer iuethanolyse nit 90/iigein w-' üüri^em ketliaüol sum D-i.-i:eti.yl-8_ergolenylessigsäureiaethylester unterwirft. In der letzten Stufe führt auan lie Reduktion des IH6-:Uethyl--8-ergolenylessig6äure-methy!esters zum ])-6-iiLethyl^fc8-ß-hydroxyäthyler£olen durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid, in Äther oder !tetrahydrofuran, bei Siedetemperatur des ReaktionsgeniischeE, durch.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene ist es in der ersten ätufe der Synthese zweckmäßig, bei der Reaktion einen größeren Überschuß dee Katrium- oder Kaliumzyanidfs zu verwenden u:id die Umsetzung unter Ausschluß des direkten Lichtes in der Atmosphäre eines inerten Gases, beispielsweise Stickstoff, durchzuführen. Die erwähnte Zyanmethylverbindung kann man ebenfalls, ' jedoch in deutlich niedrigerer Ausbeute, durch Reaktion der Ausgan^skoraxionenten in Dime thy If ormamid oder in Glykalen, beispielsweise iLthylen^lykol, bei erhöhter iüedperatur gewinnen. Diese Reaktion bleibt aus oder geht blo3 in sehr beschränktem La£e vor sich, wenn man als Reaktionsmedium Aceton, einschließlich liatriumjodid zur Erleichterung des Iieakt ions ablauf es, verwendet. Auch das Verfahren nacli der französischen Patentschrift 1 439 953» d.h. die Zyanisierung des O-Iosylderivates des D-6-LIethyl-c-hydroxynethylergolens mit Ealiumzyanid in Dimethylformamid ist im Vergleich mit dem erfindungsgemäien Verfahren nachteilig, weil es das Endprodukt in brauchbarer Qualität bloß in einer um etwa 2O,o niedrigeren Ausbeute liefert.

— 4 ~

009810/1778

In ύύΐ' ^v/eit/eii utufe _welan_ot x..a.. z\xz: ^e*,,' nachten i.eth^-letixcr von dei Zyanniethylccrxvat, dad -!.an ζ tu;;.-· chi; t ultci. ώϊ-vv.ix-.^,^ einer i^e thane 1 i;. chen Gi.lor.vateeretoi'fliv^u^ iii ih-^-~.etiiyl-d-er£oleriyli.cetimido;;·,.ireiüethy 1-ebtcr--i_u irocLlor id i:berfa.rt ui.d d ?,-&:. ell: e oLiie Itjolie— iu.._ .-it w-.£cri(^6:!i ^ethanol hycrolyciert. - In der ervvLilii.te^ fran^üaiacheii i-ater.t.= chrii't -Jiexit axe Ua χ·.ι:._ο üe^ oüij_:ien i^ethyleäterc- aurch i-etLylierun£ der "d--,-~-L·iLj I--j-er^olenyleef-i^oL ure .11; Dia?:o.^ethan Ij.ci- al£> eix.e itei^i^ur^coperation.

liie let;üe otufe dei^- .synthese fj.hrt ...an zv/eckmäßig o^eiifallc .xi; ir Aa£Schluß aes Lichter. -jj.M der Luftfeucl_ti_u'.cit ur.d in otic>ctoff-At.;.oi.^h; re durch. Αΐε ..c-alrtio-.fc-i-.iecii-ji- LevvThrt oicj kjt besten Äther oder x h_v üroi"ur-j.:i. In ι nieren Ledien, beisj. ielcv/eite v/ixsri^en Or. er v/iit^crir-iie.. ^ιΐ^: oh öl en,' Ia^s= en ti el I: eine ^uten i"l eivielen, ana zv;ar εo_t:;ar oeia" iinsatz eineß

17-„ere ^ini:elneitc-n aee erfindun_tis^eü.L..-en Verfahrens _oenen auf ce., m chiOl^enaen ieisx.ielen hervor..

Beispiele:

1. D-ö-^ethyl-C-zyamnethylergolen

Ein G-euiisch, von D-ö-^-etiiyl-e-chlomethyler^olen, 3,6 g !■.atriuinzyaniö und 4-6 ml MiaethylsulfoJiid erhitzt man unter stickstoff drei Stunden auf 1Cu⁰C. !lach Eingießen

009810/1778

BAl ORIGINAL

-j-

des iieai:tioiiS^e'. it>cii.eb in 4ÖG üI «afattr cau_et -ian .iati auc^eec^ieütxiö iiöaukt ab und w'".tcht et; .alt V/aetc-r. ii'acii UiEii-rif'tallitierei. aus Chloroform arhli.lt .aan 1,49 g (77,5/-») eii.ec fsrblo·.. cl. i-rcux-tec; :.;it P. 235 - 2356 C, (cOj) etwa + 90° ( C=C, 44,PyI-IdIn). Der »Stoff enth.lt eine üei.r .ileine ^eii^e des Iyaer_oens :äit (<^)20 _{+ 5O5}o (_Pt/lidin).

2. D-6-A..c; öii^I-o-eri'oleiiylesüiot^^reuethjletter

iiii-e LuCi-.^, von 1,59 ^ iHo-^eti-yl-o-zjamnetiivlerholen in 48G eil aba. ^ethanol a-tti_bt .^c.n A,5; atunden Kit trockenem. CLlorwaesers fcoff^as bei einer temperatur des -ietu.tionfc_wfc^.icci.ee Vj.: 15 bie 25⁰G. Danach dampft i.an L-.ie flacLti^en Steile Ui vei-^i.iuerten Drue!: ur.a bei einer üadte^eratur vo:, ^C⁰C ^ur xroclcne ab. üine Läsu:ie> des blickttaiiuea in 1CO £il .9Ü>ai_ceii l..ethanol£ däapft ,.:an nach 30 Linuten btehen bei Zimaertemperatur -.Yiederum 3ur Irockne ein, lb'at den Itrckstar-d in 120 11I Wasser ;;nd setüt das ProdOt:t durch Zusatz von Latriu^ü-ydrOoencarbonat in Freiheit. L*an niiu...t :- In Ghlorofora alt ü,5/j Äthanol auf, trocknet diese Iosun_bf filtriert die Ballaststoffe ab und beseitigt die Leiirzahl der Parbstoffe durch Säulenchro^atographie an Alumini'uinoxid (Aktivität III - 17). Als Eluierungsmittel dient Chloroform mit 0,5/^ Äthanol. Oas llohprodulrt reinigt man durch weitere Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol als JSluierungsaittel. Das nach Verdampfen des Benzcfeluats erhaltene Produkt kristallisiert man unter gleichseitiger Entfärbung mit Aktivkohle aus Methanol um. Ausbeute 0,46 g (25,7p), P. 192 - 193⁰C (unter Zersetzung), (σ6)|° + 55,5° (c= 0,65, Pyridin).

009810/1778

— O ~

S-Le ti.^· 1-Ο-ü-i.j Ui^-O^y-. tiij'lei't, ölen

Zu ei~er ^uspehs-ion von L, 5 & -^- -— in 5^ ^l at./, ί-fcher ;ropft ^an ei-ie LL'εu;.^ von 0,5 g

Äther su. i.acL oir.er ο tunde oie-c-n u..ter liüc.cJ Ui. cer .u.as.scr.luiJ a er ^af ti'ei.c-.ti ^eit ar.d in oti at."o&ph.re, _v-ie-:t ;..an da£ ^^eai^tlinb^ei.'ilt-ch auf üs ein. Die v/Uiiii-i^e Phase schüttelt ...an wiederholt aiit ^ther auä, Gießen x.there::triv.:t vereinigt r:.a:; r:.it der organischer. Phase ur.d nach iältrieren ei.^t -..an alles aux etv/a 1C ^l ein. Das au& ^e^chiedene ir od.'.let sau_tot ^an at, 1ü& t sä tu 15 al ethanol u.:d nach i.achfilien der Lösung mit Benzol auf ein Yoluxen von 750 ml führt Jian eine iJcAule-.chrcaatOjjr&phis ai* Alu-3iniiuao>-id [Alctivitat III — 17) dui'ch. Durch ϊΐnieren' ait 3enzol, enthaltend 2p und 5,j Äthanol, erhält nan 0,344 g (7ί^* des iteinprodukteß ^-it P. 213 - 221 C ioii5 3r Zertetzurä), (oC)^^w + 47,5 (c = 0,59, Pyridin).

- 7

009810/1778

SAl

Claims (1)

1. I- a t e L· t a ^: : _x. ι Ί c h ti :

   942785

   ^v..t:., Iti .

   -er i

   CH₂CH₂OH

   N-CH,

   :. Verfahren ^ur *-crbtellu.: .c- ^r-^-^ethyler.'olenderi-

   dadurch _cel-c:_;^e:.c,
   da..' ι.:&η iHc-^etiijl-^-chioriiieti^. lei\,olei- nuiüchct durch üinwirkun^ eii.e^ Alxzaiineti.llzyaniafc i.i D-6-».e tlij 1-c—^yaii-uetiijler^jle^ üben"'.x-rt, aas siaii aanacL QUi'cli Letiianolyse in D-c-iuet^l-o-ex^oleivlesfeigsäur iiie^thyleiter ajiwandelt und diece& sciilie^lich durcii Linwirkun^ eines komplexen i^etallhycrids reaaziert.

   3· Verfahren nach Anspruch 2,
   dadurch ^elcennseichiiet,

   da:? man B-c-kethyl-S-chlormethylergolen in Ό-6-kethyl- -6-zyanmethylergolen durch Einwirkiuig des Latriuci- oder iialiumzyanids in Dimethylsulfoxid bei einer i'emperatur von 80 bis 140⁰C überführt.

   009810/1 778

   942785

   Verfahren nach Anspruch 2,
   dadurch gekennzeichnet,

   daß man D-o-ketliyl-S-zyanmetliylergolen zunächst durch Reaktion mit methanoli:. eher Chlorwas ζer stoff lösung in D-o-Auethyl-o-ergolenylacetimidsäuremethylester-hjdrochlorid überführt, das man in Rohform einer Methanolyse mit 90$igem wässrigem Methanol zum D-e-Aaethyl-G-ergolenyleBsigsauremethylester unterwirft .

   5. Verfahren'nach Anspruch 2,
   dadurch gekennzeichnet,

   äa£> man die Reduktion des D-o-Iiethyl-e-ergolenylessigsäuremethy1esters zum D-6-Methyl-8-ß-hydroxyäthylergolen durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid, in Äther oder Tetrahydrofuran, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.

   00 9810/1778