DE60100044T2 - Verfahren zur Herstellung von Isoindolin - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoindolin.
• Isoindolin ist ein in starkem Umfang verwendetes Synthese-Zwischenprodukt insbesondere für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen.
• Isoindolin stellt namentlich ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von 2-(S)-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-buttersäure der Formel (I):
• und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Hydraten dar.
• Die Verbindung der Formel (I) sowie ihre Additionssalze und Hydrate besitzen besonders interessante pharmakologische Wirkungen. Sie sind sehr starke Insulinosekretoren, was sie nützlich macht bei der Behandlung des nicht- insulinabhängigen Diabetes. Die Verbindung der Formel (I), ihre Herstellung und ihrer Verwendung in der Therapie sind in dem Patent EP 0 507 534 beschrieben worden. Ihre technische Herstellung ist in dem Patent WO 99/01430 beschrieben. Angesichts des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, das Zwischenprodukt Isoindolin mit einem technisch leistungsfähigen Syntheseverfahren zu erhalten.
• Es sind bereits mehrere Methoden für die Herstellung von Isoindolin bekannt.
• Jedoch ermöglicht keines der in der Literatur beschriebenen Verfahren die Gewinnung von Isoindolin mit einer zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute unter Beibehaltung der Möglichkeit, leicht in einen technischen Maßstab überführt zu werden und in wirtschaftlicher Hinsicht vorteilhaft zu sein.
• Die Herstellung von Isoindolin durch elektrolytische oder chemische Reaktion von Phthalimid ist in den Veröffentlichungen Bull. Soc. Chim., Frankreich (1956), 906-910, J. Pharm. Sci., 53 (8) (1964), 981 und J. Org. Chem., 53 (22) (1988), 5381-5383 beschrieben.
• Diese Verfahren ermöglichen jedoch nicht die Herstellung von Isoindolin mit einer Ausbeute von mehr als 50%.
• Die Herstellung von Isoindolin durch Cyclisierung von α,α'-Dibrom-xylol in Gegenwart von p-Toluolsulfonylamin, geefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe von dem erhaltenen N-(p-Toluolsulfonyl)-isoindolin ist in den Literaturstellen J. Org. Chem., 22 (1957), 1255-1256 und Org. Synth. Collect., Bd. V, 406-408 und 1064-1066 beschrieben.
• Diese Methode besitzt neben ihrer geringen Ausbeute (weniger als 50%) den Nachteil, daß ein extrem tränenreizendes Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
• Die Patente FR 1 577 845 und FR 1 578 582 beschreiben die Herstellung von Isoindolin durch Umsetzen von α,α'-Dlchlorbenzol mit Hexamethylentetramin, gefolgt von einer Behandlung des erhaltenen Ammoniumsalzes in HCl oder SO&sub2;, enthaltendem Medium und einer Cyclisierung des erhaltenen o-Chlormethyl-benzylamin-Derivats in basischem Medium.
• Diese Methode ist besonders langwierig und ermöglicht nicht die Herstellung von Isoindolin mit zufriedenstellender Ausbeute.
• Die Veröffentlichung Izvestia Eng. Ausg. (1959), 1778-1780 beschreibt die Synthese von Isoindolin durch Hydrierung von Phthalonitril bei 100-120 atm in einer Dioxan/Ammoniak-Mischung in Gegenwart von Nickel oder Kobalt bei 100ºC.
• Dieses Verfahren besitzt mehrere Nachteile. Die angegebenen Ausbeuten (91 bis 98%) konnten nicht reproduziert werden. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation konnte durch Erhitzen des Mediums im Vakuum von 20 mbar auf 120ºC keine Verbindung destilliert werden. Weiterhin macht die Anwesenheit von Ammoniak in dem Reaktionsmedium bei der Behandlung in technischem Maßstab eine besondere Einrichtung zum Schutz der Umgebung erforderlich.
• Angesichts des Interesses an Isoindolin als Zwischenprodukt für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen und insbesondere von 2-(S)-Benzyl- 4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-buttersäure und des Fehlens eines Verfahrens, welches seine Herstellung mit einer guten Ausbeute und einer zufriedenstellenden Reinheit ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien und ohne die Notwendigkeit der Verwendung von Ammoniak ermöglicht, hat die Anmelderin eingehende Untersuchungen durchgeführt, welche zu einem neuen Verfahren für die Herstellung von Isoindolin geführt haben.
• Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Isoindolin in einer einzigen Stufe durch einfache katalytische Hydrierung von Phthalonitril, einem Handelsprodukt, ohne Zugabe von Ammoniak mit einer Ausbeute von mehr als 85% und unter Erzielung einer sehr guten Reinheit.
• Zur Erzielung dieses Ergebnisses müssen die folgenden Verfahrensbedingungen angewandt werden:
• - Der verwendete Katalysator ist 5% Pt/C. In der Tat hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß von den im allgemeinen angewandten Katalysatoren ausschließlich Pt/C den Erhalt von Isoindolin innerhalb einer vernünftigen Reaktionszeit ermöglicht (Tabelle 1).
• Die eingesetzte Pt/C-Menge stellt 10 bis 25%, vorzugsweise 20% des Phthalonitrilgewichts dar. Tabelle 1
• Reaktionsbedingungen: Tetrahydrofuran, 20 Gew.-% des Katalysators, 60ºC, 180 bar Wasserstoff.
• - Das verwendete Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran, eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser, deren Wassergehalt weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5% beträgt, oder Dimethoxyethan. In der Tat hat sich überraschenderweise gezeigt, daß ausschließlich Tetrahydrofuran (allein oder in Gegenwart einer begrenzten Wassermenge) und Dimethoxyethan es ermöglichen, einen zufriedenstellenden Umwandlungsgrad zu erzielen (Tabelle 2). Tabelle 2
• Reaktionsbedingungen: Katalysator Pt/C (20 Gew.-%), 60ºC, 180 bar Wasserstoff.
• - Der Wasserstoffdruck im Inneren des Reaktionsgefäßes liegt zwischen 100 und 180 bar, vorzugsweise zwischen 150 und 180 bar.
• - Die Temperatur des Reaktionsmediums liegt zwischen 30 und 100ºC und vorzugsweise zwischen 50 und 70ºC.
• Das bei diesen Bedingungen erhaltene Isoindolin kann anschließend ohne weiteres durch Destillation aus dem Reaktionsmedium isoliert werden und dann durch Ausfällen in Form des Hydrochlorids in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Ethylacetat, gereinigt werden.
• Das in dieser Weise erhaltene Isoindolin-Hydrochlorid besitzt eine sehr gute Reinheit und enthält insbesondere weniger als 1,5%, bevorzugter weniger als 0,2% 2-Methylbenzylamin, was seine Anwendung bei der Synthese von Wirkstoffen, wie der Verbindung der Formel (I), besonders vorteilhaft gestaltet.
• Beispielsweise ermöglicht die enantioselektive Reduktion des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Isoindolins durch katalytische Hydrierung die Herstellung von cis-Perhydroisoindolin mit einer sehr zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute. Wenn man diese Verbindung mit dem Anhydrid der Formel (II):
• umsetzt, erhält man die Verbindung der Formel (III):
• deren katalytische Hydrierung in Gegenwart eines asymmetrischen Katalysators zu der Verbindung der Formel (I) führt.
• Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
• Die Reinheit der Verbindungen wurde gasphasenchromatographisch mit einer Säule OPTIMA-5 Amin® (Macherey-Nagel) mit einem Flammenionisationsdetektor (FID) bei 280ºC bestimmt.
BEISPIEL 1 Isoindolin
• Die Umsetzung erfolgt in einem Autoklaven. Man gibt zu 100 g Phtha lonitril in Lösung in Tetrahydrofuran 20 g 5% Platin-auf-Kohlenstoff. Nach dem Spülen mit Stickstoff erhitzt man das Medium auf 60ºC und legt während 5 bis 6 Stunden einen Wasserstoffdruck von 180 bar an. Nach der Entspannung und dem Spülen mit Stickstoff entfernt man den Katalysator durch Filtration, destilliert das Tetrahydrofuran bei atmosphärischem Druck aus dem Filtrat ab und destilliert dann das Isoindolin aus dem Rückstand ab bei einem Vakuum von 23 mbar bei einer Temperatur von 100ºC.
• In dieser Weise erhält man Isoindolin mit einer Ausbeute von 75% und einer Reinheit von 89%.
BEISPIEL 2 Isoindolin-Hydrochlorid
• Man gibt zu 69 g des in Beispiel 1 erhaltenen Isoindolins in Lösung in 458 ml Ethylacetat eine 2,5 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat. Man gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration, wäscht ihn mit Ethylacetat und trocknet ihn im Trockenschrank. Man erhält in dieser Weise Isoindolin- Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 82% und einer Reinheit von 98,5% und einem Gehalt von weniger als 1,5% 2-Methylbenzylamin.

Claims (12)

1. Verfahren zur Synthese von Isoindolin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Phthalonitril in Tetrahydrofuran in einer Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung oder in Dimethoxyethan in Gegenwart von 5% Pt/C bei einer Temperatur zwischen 30 und 100ºC einem Wasserstoffdruck zwischen 100 und 180 bar aussetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung ist, dessen Wassergehalt 10% nicht übersteigt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung ist, dessen Wassergehalt 5% nicht übersteigt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethoxyethan ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck zwischen 150 und 180 bar liegt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zwischen 50 und 70ºC liegt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Pt/C-Menge 10 bis 25% des Gewichts des eingesetzten Phthalonitrils beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Pt/C-Menge 20% des Gewichts des eingesetzten Phthalonitrils beträgt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der 2-Methylbenzylamin-Gehalt in dem erhaltenen Isoindolin 1,5% nicht übersteigt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der 2-Methylbenzylamin-Gehalt in dem erhaltenen Isoindolin 0,2% nicht übersteigt.

12. Verfahren zur Herstellung von 2-(S)-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2- yl)-buttersäure durch enantioselektive katalytische Hydrierung von Isoindolin, gefolgt von einer Reaktion der erhaltenen Verbindung mit dem Anhydrid der Formel (II):

gefolgt von einer katalytischen Hydrierung der in dieser Weise erhaltenen Verbindung (III) in Gegenwart eines asymmetrischen Katalysators:

dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial eingesetzte Isoindolin nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellt wird.