DE2731480A1 - Verfahren zur herstellung von vincamin und verwandten alkaloiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von vincamin und verwandten alkaloidenInfo
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Classifications
-
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
273Η80
Ii i
H. Bartels
Dipl.-Chem. Dr. Brandes
Dr.-lng.HeW
Dipl.-Phys.Wotff
Reg, Hr. 125
Tel.(089)293297
wolffpatent, manchen
(BLZ 60010070)
(BLZ 60070070)
außer samstags
27. Juni R/dö
1977
PARCOR
Paris, Frankreich
Paris, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Vincamin und verwandten
Alkaloiden
709883/0978
273H80
In der BE-PS 832 157 werden die Herstellung von Vincamin aus
Tabersonin und Vincadifformin sowie die Schwierigkeiten beschrieben, die diese Halbsynthese mit sich bringt·
Zur Überwindung derselben wird ein Oxydationsverfahren vorgeschlagen, bei dem mit Sauerstoff in Gegenwart von Salzen
des Eisens, Cobalts ader Kupfers oxydiert wird.
Die bekannte Reaktion dauert mindestens 5 Tage· Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem einfacheren und weniger zeit-
und kostenaufwendigen Verfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kürzt diese Reaktionszeit auf einige Stunden ab unter Beibehaltung der Vorteile einer Überführung in einer einzigen industriell einheitlichen Stufe.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Vincamin und verwandten Alkaloiden ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel
709883/0975
273U80
worin bedeuten
gemeinsam eine zusätzliche Valenzbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
mit einem Mittel zur Bildung eines Carbanions in einem Reaktionsmilieu umsetzt, danach in das Reaktionsmilieu Sauerstoff einleitet bis keine weitere Absorption erfolgt, dem
Reaktionsmilieu noch vor Beendigung der Sauerstoffabsorption ein mit Sauerstoff verträgliches Reduktionsmittel zusetzt,
das Reaktionsmilieu ansäuert, aus dem angesäuerten Reaktionsmilieu ein Gemisch von Verbindungen der Formeln
709883/0975
273H80
OH '
extrahiert und die beiden Verbindungen voneinander trennt, und diejenigen Verbindungen, in denen X und Y gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, gegebenenfalls reduziert in
einem beliebigen Stadium vor der Beendigung der Sauerstoffabsorption·
Es wird ein Gemisch aus Vincamin und 16-Epi-vincamin
(RSsX=Y=H) erhalten beim Arbeiten im gleichen Reaktor während
einiger Stunden, wobei sich die Reduktionsstufe erübrigt, wenn von einem Tabersoninderivat ausgegangen wird·
Wie weiter unten noch näher erläutert wird, erfolgt zwar das erfindungsgemäBe Verfahren stufenweise, jedoch mit der Maßgabe, daß die einzelnen Stufen bis zur Trennung der erhaltenen Verbindungen im gleichen Reaktor durchgeführt werden ohne
jede Isolierung der Zwischenprodukte.
Die einzelnen Verfahrensstufen können durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden.
709883/0976
273U80
OH
0=0 I OCH.
O=C I OCH
00H
wobei A ein dreiwertiger Rest der folgenden Formel ist:
709883/0975
273H80
Die erste Verfahrensstufe besteht aus der Bildung der Carbanionen. Hierzu wird eine Base verwendet, z. B, ein Alkalimetallhydrid, insbesondere die Hydride von Natrium, Lithium
oder Kalium, ein Amid oder Alkylamid, insbesondere Dialky1-amid mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eines Alkalimetalls,
z. B* Lithiumdiisopropylamid, oder Alkalimetallalkylsilylamide, insbesondere die Bis-(trialkylsilyl)amide von Lithium
und Natrium. Verwendbar sind ferner Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholate, z· B. Lithiummethylat, Natriummethylat, Kaliummethylat, Magnesiummethylat, Kalium-tert·-
butylat und Natrium-tert.amylat.
In der Regel wird die Base in leichtem Überschuß verwendet, z. B, in einem Überschuß von 10 ^, bezogen auf die äquivalente stöchiometrische Menge·
Es wjbd in der Regel zwischen -78 und+50 0C gearbeitet, wobei die niedrigen Werte im angegebenen Bereich bevorzugt sind.
Die Reaktion dauert in der Regel 5 Minuten bis 12 Stunden. Bevorzugte Lösungsmittel sind z. B. Dimethylformamid, Dime thylsulf oxid, heterocyclische Verbindungen mit 4 bis 8 Kettengliedern, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind,
z. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, insbesondere die
Alkane, Alkohole, Amide und aromatische Kohlenwasserstoffe,
z. B. Benzol, Toluol und Xylol.
Die zweite Verfahrensstufe besteht aus der Oxydation des Carbanions zum Hydroperoxid. Es wird mit Sauerstoff unter einem Druck von 1 bis 10 kg/cm 5 Minuten bis 12 Stunden lang
gearbeitet. Die Reaktion läuft gut ab zwischen -30 und +50 0C.
/Oder
Inertgas, z. B. Stickstoff,/einem Edelgas sein.
Die dritte Verfahrensstufe besteht aus der Reduktion des Hydroperoxids in den 16-Alkohol.
273U80
In vorteilhafter Weise wird das Reduktionsmittel, bei dem es sich um ein solches vom Typ Alkylphosphit, insbesondere
Trialkylphosphite, Alkalimetallborhydride oder Salze in ihrer niedrigeren Wertigkeitsstufe, z. B. Zinn(II)chlorid oder
Eisen(II)Chlorid, handelt, in das Reaktionsmilieu eingebracht,
bevor diesem Sauerstoff zugeführt wird. Diese Reaktion verläuft gut zwischen -30 und +50 0C.
Die vierte Verfahrensstufe besteht im Ansäuern des Reaktionsmilieus. Hierzu wird eine verdünnte Mineralsäure, ζ. Β. eine
Lösung von halbnormaler Salzsäure, oder eine organische Säure, z. B. Essigsäure zugesetzt und man arbeitet zwischen 0 und
100 0C 5 Minuten bis 12 Stunden lang.
Die fünfte Verfahrensstufe besteht aus einer Extraktion. Zur
Durchführung dieser Extraktion wird das Reaktionsmilieu wieder alkalisch gemacht, z. B. durch Zugabe von Ammoniak bis
zum alkalischen pH und anschließend extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, ζ. Β. chlorierten Kohlenwasserstoffen,
insbesondere chlorierten Alkanen, z. B, Chloroform oder Methylenchlorid· Danach wird das Lösungsmittel verdampft.
Anschließend werden die Verbindungen durch Chromatographie, insbesondere auf Kieselsäuregel, getrennt.
Gegebenenfalls wird eine klassische katalytische Hydrierung durchgeführt zur Überführung von Verbindungen der angegebenen
Formel, in denen die Reste X und Y keine Wasserstoffatome bedeuten,
in gesättigte Verbindungen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
709883/0975
273H80
Herstellung von (+) Vincamin und (+) 16-Epi-vincamin aus (-) Vincadifformin
Zu einer Suspension aus 2,64 g (0,11 Mol) Natriumhydrid in
einem Gemisch aus 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 20 ml wasserfreiem Hexamethylphosphotriamid (EMPT) und 18,7 ml
(0,14 Mol) Trimethylphosphit wurde innerhalb von 30 Minuten
bei Umgebungstemperatur eine Lösung zugesetzt aus 33,8 g (0,1 Mol) (-) Vincadifformin in einem Gemisch aus 140 ml
wasserfreiem Dimethylformamid (DMP) und 140 ml wasserfreiem Toluol. Sobald die Wasserstoffentwicklung beendet war (etwa
nach 2 Stunden) wurde die Lösung auf -10 0O gekühlt und danach
unter einer Sauerstoffatmosphäre gerührt bis zur Beendigung der Absorption (Dauer: 3 Stunden). Es wurden, noch
immer bei -10 0C, 136 ml Bisessig zugegeben und danach das
Reaktionsmilieu innerhalb von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von 500 ml N-Schwefelsäure
wurde die wäßrige Phase isoliert, extrahiert mit 150 ml Isopropyläther, alkalisch gemacht mit 350 ml I1 N-Ammoniek
und nachher extrahiert mit 3 mal 300 ml Methylenchlorid· Nach dem Trocknen über Calciumchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels
wurden 30,2 g Rohprodukt erhalten, das beim Chromatographieren auf einer Säule von Kieselsäuregel (1,5 kg)
in der Reihenfolge der Elution folgende Produkte ergab:
- 9,9 g Vincamin (Ausb.: 28 $)
F (Zers.): 250 0C
F (Zers.): 250 0C
[a]£° : 41 0C (c = 1, Pyridin)
- 3,7 g 16-Epi-vincamin (Ausb.: 10,5 #)
P : 185 0C
[ot]£° : -36 0C (c = 1, Chloroform)
Die IR-jJJV- und NMR-Spektren der beiden Produkte waren identisch
mit denjenigen von authentischen Vergleichsproben.
709883/0975
273H80
Die Herstellung der Verfahrensprodukte dauerte insgesamt weniger als 10 Stunden·
Herstellung von (+) 14,15-Dehydrovincamin und (+) 14,15-Dehydro-16-epi-vincamin
Ausgehend von 13,6 g (0,04 Mol) (-) Tabersonin wurde in genau
gleicher Weise wie in Beispiel 1 gearbeitet· Das erhaltene Rohprodukt (10,3 g) ergab nach Chromatographie in einer
Säule von 500 g Kieselsäuregel in der Reihenfolge der Elution:
- 3,4 g 14,15-Dehydro-vincamin (Ausb·: 24 #)
P (Zers.) - 226 0C
[α]]}7 : + 128 0C (c = 1, Chloroform)
- 1,4 g 14,15-Dehydro-epi-vincamin (Ausb·: 10 96)
P : 185 0C
[a]|° : + 30 0C (Chloroform).
709883/0975
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Vincamin und verwandten Alkaloiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel
worin bedeuten
R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und
X und Y für sich allein Wasserstoffatome oder
gemeinsam eine zusätzliche Valenzbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
mit einem Mittel zur Bildung eines Carbanions in einem
Reaktionsmilieu umsetzt, danach in das ReaktionsmiHeu
Sauerstoff einleitet bis keine weitere Absorption erfolgt, dem Reaktionsmilieu noch vor Beendigung der Sauerstoffabsorption ein mit Sauerstoff verträgliches Reduktionsmittel
zusetzt, das Reaktionsmilieu ansäuert, aus dem angesäuerten Reaktionsmilieu ein Gemisch von Verbindungen der Formeln
709863/097$
H INSPECTED
273H80
extrahiert und die beiden Verbindungen voneinander trennt, und diejenigen Verbindungen, in denen X und Y gemeinsam ei
ne zusätzliche Bindung bedeuten, gegebenenfalls reduziert in einem beliebigen Stadium vor der Beendigung der Sauerstoff
absorption·
709883/09J6
273U80
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des Carbanions die angegebene Verbindung zwischen
-80 und +50 0C 5 Minuten bis 12 Stunden lang mit
einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetallalkylamid,
Alkalimetallalkylsilylamid, Alkalimetallalkoholat oder Erdalkalimetallalkoholat behandelt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Sauerstoff unter einem Druck von
1 bis 10 kg/cm2 zwischen -30 und +50 0C 5 Minuten bis
12 Stunden lang durchführt.
4· Verfahren nach Ansprüchen 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Reduktionsmittel vom
Typ Alkylphosphit, Borhydrid oder Salz in seiner niedrigeren Wertigkeitsstufe zwischen -30 und +50 0C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man das Reduktionsmittel zusetzt vor dem Einleiten des Sauerstoffs.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Reaktionsmilieu arbeitet, das als Lösungsmittel
ein Amid, ein SuIfoxid, eine heterocyclische Verbindung
mit 4 bis 8 Ringatomen, die von einem Sauerstoffatom unterbrochen sind, ein Alkan, ein Alkenol oder einen aromatischen
Kohlenwasserstoff aufweist.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, . daß man zum Ansäuern des Reaktionsmilieus eine verdünnte
Mineralsäure oder eine organische Säure zusetzt.
8. Verfahren zur Oxadation von Verbindungen der Formel
709883/097$
273U80
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und
X und Y für sich allein Wasserstoffatome oder
gemeinsam eine zusätzliche Valenzbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
das eine zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 erforderliche Verfahrensstufe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen vor der Oxydation in
ihr Carbanion überführt.
709883/0976
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