DE1620286C2 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PyrrolderivatenInfo
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Description
^NH2
(D
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest und entweder η die Zahl 3 und X eine Methylengruppe
oder η die Zahl 4 oder 5 und X eine Äthylengruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch
verträglichen organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
O, N
NH
NH-X-CN (H)
in der entweder m die Zahl 2 und X eine Methylengruppe oder m die Zahl 3 oder 4 und X eine
Äthylengruppe bedeutet, mit einem niederen aliphatischen Alkohol und Chlorwasserstoff unter
wasserfreien Bedingungen und bei etwa OC zu dem entsprechenden Iminoäther-hydrochlorid und
dieses weiter mit wasserfreiem Ammoniak in einem niederen wasserfreien aliphatischen Alkohol bei
einer Temperatur zwischen 0GC und Raumtemperatur
zu dem entsprechenden Amidin-Hydrochlorid umgesetzt wird, worauf dieses Produkt durch katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur
und unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von Palladium auf Kohle oder Platindioxyd in
das entsprechende Aminoderivat übergeführt wird, welches gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
mit dem gemischten Ameisensäure- und Essigsäureanhydrid — gegebenenfalls in Anwesenheit
eines tertiären Amins — zu dem entsprechenden Formylaminoderivat acyliert wird, das dann gegebenenfalls
in an sich bekannter Weise in seine pharmazeutisch verträglichen organischen oder
anorganischen Säureadditionssalze übergeführt wird.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten mit antiviraler Wirkung
der allgemeinen Formel I
NH
R-I-NH
R-I-NH
-CO+ NH
N
CH3
CH3
X —C
NH2
(D
(D
und entweder η die Zahl 3 und X eine Methylengruppe oder η die Zahl 4 oder 5 und X eine Äthylengruppe
bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind Pyrrolderivate der allgemeinen
Formel II
O9N
CO--NH
N
CH3
CH3
CO
-NH-X-CN (H)
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Formylrcst in der entweder in die Zahl 2 und X eine Methylengruppe
oder »ι die Zahl 3 oder 4 und X eine Äthylengruppe
bedeutet.
Diese Ausgangsprodukte können folgenderweise hergestellt werden:
Die in der Literatur bekannte l-Methyl-4-nitropyrrol-2-carbonsäure
geht durch Umsetzen mit Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid über, das.
mit einer Verbindung der Formel H2N — X — CN
(worin X die obengenannte Bedeutung hat) kondensiert, 1 -Methyl^-nitro-pyrrol^-carboxamidoalkylen-nitril
liefert; dieses Produkt wird zuerst zum
1 - Methyl - 4 - amino - pyrrol - 2 - carboxamidoalkylennitril katalytisch reduziert und dann mit dem 1-Methyl
- 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsäurechlorid kondensiert, wobei sich l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitro-pyrrol-
2 - earboxamido)- pyrrol - 2 - carboxamido - alkylen - nitril
bildet. Die so erhaltene Verbindung wird zu 1 - Methyl - 4 - (1 - methyl - 4 - amino - pyrrol - 2 - carboxamido
- alkylen - nitril reduziert und dann mit 1 - Methyl - 4 - nitro - pyrrol - 2 - carbonsäurechlorid zur
Gewinnung der gewünschten Ausgangsverbindung (Formel II, worin in = 2 ist und X die obengenannte
Bedeutung hat) kondensiert.
In ähnlicher Weise kann man an dem so erhaltenen Produkt andere 1 -Methyl^-nitro-pyrrol^-carbonsäurereste
kondensieren, wobei schließlich die anderen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II
(worin m — 3 oder 4 ist) entstehen. Nach dem Verfahren der Erfindung wird das Ausgangsprodukt der
allgemeinen Formel 11 mit einem wasserfreien niederen
aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit von wasserfreiem Chlorwasserstoff
und bei etwa O0C umgesetzt. Am Ende der Reaktion werden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein
Rückstand hinterbleibt, der aus dem entsprechenden rohen Iminoätherhydrochlorid besteht.
Das Iminoätherhydrochlorid wird in reiner oder roher Form mit wasserfreiem Ammoniak in einem
wasserfreien niederen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von
etwa 0°C umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur vollendet; das Produkt, das sich
aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, ist das entsprechende Amidinhydrochlorid.
Das Amidin-hydrochlorid wird in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, wäßrige oder wasserfreie Essigsäure und niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol
oder Äthanol, entweder gelöst oder suspendiert und dann bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck
in Anwesenheit von 5 bis 10% Palladium auf Kohle oder Platindioxyd, katalytisch hydriert. Das
erhaltene Produkt der Formel I (worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und X und η die oben beschriebene
Bedeutung haben), das sowohl als freie Base als auch als Salz abgetrennt werden kann, wird gegebenenfalls
mit dem gemischten Anhydrid der Ameisen- und Essigsäure, wenn gewünscht, in Anwesenheit tertiärer
Amine, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, acyliert. Die Einführung des Formylrestes in das
Molekül sowie die Isolierung des dadurch entstandenen Formylderivats werden in an sich bekannter
Weise durchgeführt. Die Endprodukte der Formel I können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden
organischen und anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wie Hydrochloride,
Sulfate, Phosphate, Acetate, Maleate, Ascorbate, Succinate, Benzoate und Salicylate, übergeführt
werden.
Typische, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkte sind:
1 -Methyl-4-[1 - methyl-4-(l -methyl-4-aminopyrrol
- 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol - 2 - carboxamidoacetamidin, β - Hl - Methyl-4-{l
-methyl-4-[1 -methyl-4-(I -methyl-4-aminopyrrol
- 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol - 2 - carboxamidof}-propionamidin,
ihre 4 - Formylderivate und ihre organischen und anorganischen pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze (Formel 1,R = CHO).
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verfahrensprodukte zeigen eine gute antivirale Wirkung und finden
in der Human- und Veterinärmedizin Anwendung.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsüemäße
Verfahren.
a) Herstellung der Ausgangsverbindiing:
l-Methyl-4-(l-methyI-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)-pyrroI-2-carboxamido-acetonitril
Zu 18,4 g l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäure (J. Am. Chem. Soc. 79, 1957, S. 1266) werden tropfenweise
40 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach Ende des Zusatzes wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde
am Rückfluß erhitzt. Das nach vollständiger Entfernung des Thionylchlorids im Vakuum hinterbliebene
Säurechlorid wird in 70 ml Benzol gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Aminoacetonitril-Hydrochlorid
und 20 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird unter Rühren
bei Raumtemperatur über Nacht sich selbst überlassen und zur Entfernung des Überschusses an Aminoacctonitril
mit 1 η-Salzsäure angesäuert und filtriert. Das ausgefällte 1 -MethyM-nitro-pyrrol^-carboxamidoacetonitril
wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren
aus wäßrigem Äthanol erhält man 19 g des bei 188 bis 19O0C schmelzenden Produktes.
8 g dieses Produktes in 80 ml Dimethylformamid werden unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur
in Anwesenheit von 2g 10-%-Palladium auf Kohle hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte
Lösung wird mit 4 Volumteilen Wasser verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung von 4 g Natriumbicarbonat
und einer Lösung von 7,3 g l-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäurechlorid
in 100 ml Benzol versetzt.
Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das abgeschiedene Produkt 1 -Methyl-4-( 1 -methyl
- 4 - nitro - pyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido-acetonitril wird abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid erhält man 7,2 g des bei 276 bis
280° C schmelzenden Produktes.
b) Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes:
1 -Methyl-4-[ 1 -methyl-4-(l -methyl-4-formylamino-
pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-
pyrrol-2-carboxamido-acetamidin-hydrochIorid
7,2 g des Produktes l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitropyrrol - 2 -carboxamido) - pyrrol - 2 -carboxamido - acetonitril
werden in 250 ml absolutem Äthanol suspendiert, und in die Suspension wird wasserfreier Chlorwasserstoff
bei 00C bis zur Sättigung eingeleitet.
Nach Stehen über Nacht bei 0 bis 5° C wird die Lösung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand,
der aus dem entsprechenden Iminoäther besteht, wird nach Waschen mit wasserfreiem Äther in 50 ml absolutem
Äthanol suspendiert und bei 0°C mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Nach Stehenlassen über
Nacht bei 0 bis 5°C wird die Lösung konzentriert, und das abgeschiedene l-Methyl-4-(l-methyl-4-nitropyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido-acet-
amidin-hydrochlorid wird abgetrennt.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,15 g des Produktes, das sich beim Erhitzen über
270° C zersetzt.
3,18 g des so erhaltenen Produktes, in 100 ml Essigsäure und 50 ml Wasser gelöst, werden unter
Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,7 g vorher in 10 ml Essigsäure reduziertem
PtO2 hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und lyophilisiert.
Der mit 15 ml Dimethylformamid aufgenommene Rückstand wird mit 5 ml Pyridin und einer Benzollösung
der 1-Methyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäure (1,4g in 20 ml Benzol) versetzt. Man rührt während
36 Stunden bei Raumtemperatur; dann, nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, wird der
Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxami-
do]-pyrrol-2-carboxamido-acetamidin-hydrochlorid, das durch Säulenchromatographie gereinigt werden
kann. 0,5 g des so erhaltenen, in 15 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gelösten Produktes werden unter Atmosphärendruck
und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,1 g vorher in 5 ml Essigsäure reduziertem
PtO2 hydriert. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und lyophilisiert. Der Rückstand wird mit
Methanol und Äthanol aufgenommen, und aus dieser Lösung wird nach bekannten Methoden 1-Methyl-4-[l
-methyl-4-(l -methyl^-amino-pyrrol-Z-carboxamido)
- pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido -acetamidin-hydrochlorid isoliert. Die freie
Base wird bei O0C mit 5 ml gemischtem Ameisensäure-
und Essigsäureanhydrid umgesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 5° C wird die Reaktionsmischung
in wasserfreien Äther gegossen. Der getrocknete Niederschlag wird durch Säulenchromatographie an
neutralem Aluminiumoxid gereinigt. Man erhält 0,3 g 1 - Me thy 1-4 - [ 1 - methyl -4-( 1 -methyl -4 - f ormyl - aminopyrrol
- 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol - 2 - carboxamido - acetamidin - hydrochlorid,
das bei 198 bis 2000C schmilzt.
a) Herstellung der Ausgangsverbindung:
ß-{{ 1 -Methyl-4-{ 1 -methyl-4-[ 1 -methyl-4-( 1 -met hyl-
4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carbox-
amido]-pyrrol-2-carboxamido}-pyrrol-2-carbox-
amido}}-propionitril
0,5 g /3-l-Methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-nitropyrrol
- 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido-propionitril
(hergestellt nach dem in der deutschen Auslegeschrift 1 470 284 beschriebenen Verfahren) in 10 ml Dimethylformamid
werden bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von 0,2 g 10-%-Palladium auf
Kohle hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
(0,08 g in 3 ml Wasser) und 0,2 g in 10 ml Benzol gelöstem l-Methyl^-nitro-pyrrol^-carbonsäurechlorid
versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und verdünnt sie dann mit Wasser. Das
gelbe Produkt, das aus ^-{{l-Methyl-4-{l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-nitro-pyrrol-2-carboxamido)
- pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido}-pyrrol-2-carboxamido}}-propionitril
besteht, wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol
erhält man 0,45 g des bei 240° C schmelzenden Produktes.
b) Herstellung des erfindungsgemäßen Produktes:
ß-{{ l-Methyl-4-{ 1 -methyl-4-[ 1 -methyl-4-( 1 -methyl-
ß-{{ l-Methyl-4-{ 1 -methyl-4-[ 1 -methyl-4-( 1 -methyl-
4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-pyrrol-
2-carboxamido}}-propionamidin-hydrochlorid
1 g des wie oben beschrieben erhaltenen Produktes wird in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert, und es
wird bei 00C wasserfreier Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Stehen über Nacht bei 0
bis 5° C wird die Lösung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand, der aus dem entsprechenden
Iminoäther besteht, wird nach Waschen mit wasserfreiem Äther in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert,
und die Suspension wird bei 00C mit Ammoniak gesättigt.
Nach Stehen über Nacht bei 0 bis 5°C wird die Lösung eingedampft und das abgeschiedene /3-{{l-Methyl-4-{l
-methyl-4-[l -methyl-4-(l -methyl-4-nitropyrrol - 2 - carboxamido) - pyrrol - 2 - carboxamido]-pyrrol
- 2 - carboxamido} - pyrrol - 2 - carboxamido}}-propionamidin-hydrochlorid abfiltriert. Durch Umkristallisieren
aus Äthanol erhält man 0,8 g der bei
. 220 bis 225° C schmelzenden Verbindung.
0,2 g des in 20 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gelösten Produktes werden unter Atmosphärendruck
und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 50 mg PtO2 hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung
wird lyophilisiert. Die freie Base wird bei 00C mit 5 ml gemischtem Ameisensäure- und Essigsäureanhydrid
umgesetzt. Die Mischung wird eine Nacht bei 0 bis 50C stehengelassen, dann in wasserfreien
Äther gegossen. Der getrocknete Niederschlag besteht aus /3-{{l-Methyl-4-{l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-
2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol-2 - carboxamido}} - propionamidin - hydrochlorid.
Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid erhält man 0,1 g des bei
213 bis 217°C schmelzenden Produktes.
ß-{{{ 1 -Methyl-4-{{ 1 -methyl-4-{ 1 -methyI-4-[l -methyl-4-(
1 -methyl^-formylarnino-pyrrol^-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-
pyrrol-2-carboxamido}}-pyrrol-2-carboxamido}}}-
propionamidin-hydrochlorid
Es wird wie oben beschrieben gearbeitet. Ausgangsmaterial ist /?-{{{l-Methyl-4-{{l-methyl-4-{-l-methyl-4-[l-methyl-4-(l-methyl-4-nitro-pyrroI-2-carboxamido)
- pyrrol - 2 - carboxamido] - pyrrol - 2 - carboxamido} - pyrrol - 2 - carboxamido}} - pyrrol - 2 - carboxamido}}}-propionnitril.
Man erhält das entsprechende Formylaminopropionamidin - hydrochlorid (Formel I, π = 5,
X = - (CH2J2 —, R = - CHO); Schmelzpunkt:
230° C, Ausbeute: 45%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel IR-NH-CO--NH—X —CNH
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