DE1807165C - o^-Dimethoxy^H-l^-benzothiazin-4-one - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 6,7-Dimetho.xy-4H-l,3-benzothiazin-4-one der allgemeinen Formel

R,

CH₃O

CH,O

-N

in der R₁ und R₃ gleich sind und Wasserstoffatome oder Methyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch geeignete Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische Bedeutung und stellen insbesondere bronchienerweiternde Mittel dar.

Die Behandlung von Bronchialverengungen, die entweder funktionell oder durch Allergien oder durch Asthma bedingt sein können, setzt voraus, daß das verwendete therapeutische Mittel eine wirksame Bronchialerweiterung bei Dosierungen bewirkt, die keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen diese Forderung und eignen sich daher zur symptomatischen Behandlung von Asthma und anderen Erkrankungen der Atemwege, wie chronischer Bronchitis und Emphysemen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen außerdem die V/irksamkeit der cyclischen 3'.5'-N icleotid-Phosphodiesterase.

Das unsubstituierte 2-Amino-4H-l,3-benzothiazin-4-on ist bekannt und in J. Org. Chem., Bd. 29, S. 761 und 762 (1964), beschrieben, über seine chemotherapeutische Wirkung war jedoch nichts bekannt, und tatsächlich hat es keine bronchialerweiternde Wirksamkeit.

Auf Grund von Vergleichsversuchen wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer die Bronchien erweiternden Wirkung dem bekannten Theophyllin überlegen sind. An weiblichen Meerschweinchen, die 12 Stunden kein Futter erhalten hatten, wurden die zu untersuchenden Verbindungen oral in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten Salzlösung ohne Wirkstoffzusatz. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit Histamin-Aerosol behandelt.

Diese Behandlung bestand darin, daß e'>ae 0,4%ige wäßrige Histaminlösung unter einem Druck von 0,35 kg/cm² 1 Minute lang in einen 20 χ 20 χ 30-cm-Kunststoffbehälter gesprüht wurde. Unmittelbar danach wurden die Tiere in den Behälter gesetzt. Nach einer Minute wurde die Atmung auf eine Bronchialverengung untersucht. Die Bewertung erfolgte in den Stufen:

normale Atmung = 0,

schwere Atmung = 2.

*° (leicht vertiefte Atmung = 1),

sehr schwere Atmung und Ataxie = 3 und
Bewußtlosigkeit = 4.

Jede Gruppe von Tieren bestand aus 8 bis 10 Einzel-

tieren, ebenso die Rontrollgruppen. Die Bewertungen für die Kontrollgruppen und die behandelten Gruppen

wurden verglichen und die Schutzwirkung in bezug

auf die Wirkung des Theophyllins ausgedrückt.

CH, [ (M₃

n-C.,ll, n-C,H,

Thcophyllin

Schul/wirkung
in be/ug nuf
Theophyllin

2.6

1.5
1.7

I D₅₀. mg "kg

>1000
300 bis 1000
100 bis 300
100 bis 3(K)

Die crf'mdungsgcmäften Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise Linen Fester der 3.4-Dimcthoxy-lhiosalicylsiiure der Formel

CH₁O-

CO₂R

mit einem Cyanid der allgemeinen Formel

^R,

NC-- Ν;
umsetzt, in der R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer pharmakologisch geeigneten Säure behandelt.

Wenn R₁ und R₂ in dem als Reaktionsteilnehmer verendeten Cyanamid Wasserstoffatome sind, wird die Kondensation unter Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid usw.. durchgeführt. Weder die Reaktionszeit noch die Temperatur sind kritisch. Die Umsetzung kann bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, wobei die niedrigeren Temperaturen längere Reaktionszeiten erfordern. Erwärmen auf einem Dampfbad für etwa 1 Stunde hat sich in vielen Fällen als ausreichend erwiesen. Vorzugsweise werden etwa äquimolarc Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer ver-

Ao wendet, obgleich gegebenenfalls ein Überschuß eines der Reaktionsteilnehmer verwendet werden kann. Das Produkt kann in beliebiger Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Ausfällung und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.

Äthylacetat, Methanol, Chloroform, Diäthyläther usw. sind für diesen Zweck geeignet.

Wenn das gewünschte Produkt in 2-Stellung eine substituierte Aminogruppe enthalten soll, muß dem

Reaktionsgemisch zur Katalysierung der Kondensation eine Base zugesetzt werden. Substituierte Cyanamide kondensieren nicht spontan mit dem .l^-Dimethoxy-thiosalicylsäureester. Pasische Substanzen, wie Amine, sind für diesen Zweck geeignet. Zweckmäßig verwendet man mindestens die äquivalente Menge Base. Es kann vorteilhaft sein, so viel Base einzusetzen, daß diese als Lösungsmittel wirkt und auf diese Weise die Verwendung zusätzlicher Lösungsmittel eingespart wird. Zum Beispiel kann die Umsetzung mit Erfolg in einem Überschuß von Triäthylamin durchgeführt werden.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. den Salzen, die keine wesentlich größere Toxizität als die freie Verbindung haben, gehören die Säureanlagerungsgalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasseritoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, iowie die Salze mit organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Gulon-, Bernstein-·, Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure u. dgl.

Die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind zwar nicht für die Therapie geeignet, können jedoch für die Abtrennung und Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden. Zu diesen Salzen gehören die Salze mit Fluorwasserstoff- und Perchlorsäure. Die Llydrofluoride können zur Herstellung pharmazeutisch verträgliche Salze verwendet und hierzu z. B. in Salzsäure gelöst werden. Die Hydrochloride werden anschließen»' aus dieser Lösung auskristallisiert.

Zur Verwendung als bronchienerweiternde Mittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder vorzugsweise zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern verabreicht werden. Sie können Z. B. mit inerten Trägern zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen. Elixieren, Sirupe u. dgl. verarbeitet werden. Zu diesen Trägern gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene tiichttoxische organische Lösungsmittel. Die oralen pharmazeutischen Präparate können gesüßt und mit den für diesen Zweck üblichen Geschmacksstoffen versehen werden.

Die Auswahl des jeweiligen Trägers und das Mengenverhältnis von Wirkstoff zu Träger werden durch die Löslichkeit und die chemische Natur der therapeutischen Verbindung, durch die Art der Verabreichung und durch die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt. Zum Beispiel können, wenn die Verbindungen oral in Tableltenform verabreicht werden sollen. Streckmittel, wie Lactose. Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, verwendet werden, ferner Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumaurylsulfat und Talkum. Bei Kapseln für die orale Verabreichung gehören Lactose sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Trägern. Für wäßrige oral zu verabreichende Suspensionen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln kombiniert werden. Auch Verdünnungsmittel, wieÄthanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen dieser Mittel, können eineesetzt werden.

Für die parenteral Verabreichung und für Inhalationen können Lösungen oder Suspensionen der neuen Verbindungen in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wäßrigen PropylenglycoUösungen verwendet werden, ferner sterile Lösungen der Säureanlagerungssalze in Wasser. Inhalationspräparate, welche die Wirkstoffe in l%iger Lösung enthalten, werden vorzugsweise mehrmals am Tage angewandt.
Der Wirkstoffgehalt in den therapeutischen Präparaten sollte nicht unter 0,01% liegen. Er kann auch 10, 50, 75, 95 oder noch mehr Gewichtsprozent betragen.

Der Arzt bestimmt die geeignete Dosis, die nach Alter, Gewicht und der jeweiligen Verträglichkeit sowie der Natur und dem Ausmaß der Symptome schwankt. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Gaben verabreicht und dann gesteigert, bis die optimale Menge erreicht ist. Im allgemeinen bewirken Mengen von etwa 0,02 bis etwa 200 mg Wirkstoff je Kilogramm Körpergewicht, in einer Einzel- oder Mehrfachdosis verabreicht, eine ausreichende Linderung der Bronchialverengung. Natürlich kann es Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosen erwünscht sind.

Wie schon erwähnt, hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Wirksamkeit der cyclischen 3',5'-Nucleotid-Phosphodiesterase, welche die Umwandlung von Adenosin-3',5'-Monophosphat (cyclisches 3',5'-AMP) in Adenosin- Monophosphat (5'-AMP) katalysiert. Sie können daher mit großem Vorteil in Phosphodiesterase enthaltenden Systemen verwendet werden, in denen ein hoher Gehalt an cyclischem 3',5'-AMP erwünscht ist. Sie hemmen die Enzymwirksamkeit so stark, daß schon Konzentrationen von 10 ~⁴ molar oder geringer wirksam sind. Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deshalb von großer Bedeutung, weil viele Gewebe Cyclo-S'.S'-nurieotidphosphodiesterase-Wirksamkeit besitzen und das cyclische Mononucleotid 3',5'-AMP ein wichtiger Regulator für zahlreiche Zeil- und Gewebevorgänge, z. B. bei der Entspannung der glatten Muskulatur, bei der Fettspaltung und bei der Zuckerspaltung ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirksamkeit des Enzyms gewebespezifisch, d. h. nur in bestimmten Geweben, jedoch nicht in anderen. Deshalb ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen dann besonders vorteilhaft, wenn eine Erhöhung des Gehalts an cyclischem 3',5'-AMP in nur einer Gewebeart erwünscht ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on

Ein Gemisch aus 5,0 g (0,022 Mol) 3,4-Dimethoxythiosalicylsäurcmethylester und 0,92 g (0,022 Mol) Cyanamid in 30 ml Triäthylamin wurde 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten war das Material vollständig gelöst, und nach 10 Minuten fiel das gewünschte Produkt aus. Das Gemisch wurde gekühlt und dann filtriert. Man erhielt 5,3 g (100%) Produkt, das aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 2,7 g (52%) reine Verbindung vom Schmelzpunkt 329 bis 33Γ C (Zersetzung).

Das Hydrochlorid des l-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-ons erhielt man dadurch, daß man eine alkoholische Lösung der freien Base mit

verdünnter Salzsäure vermischte und die Lösung zur Trockne eindampfte; F. = 299 bis 305°C (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 2

2-Dimethylamino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei mnn an Stelle von Cyanamid die äquivalente Menge Dimethylcyanamid verwendete. Die erhaltene Verbindung wurde aus Methanol/Chloroform umkristallisiert; F. — 267 bis 26fcTC. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 253 bis 259° C.

B e i s ρ i e 1 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ferner 2-Di-(n-propyl)-amino-6,7-dimethoxy-4 H-1,3-benzothiazin-4-on vom Schmelzpunkt 104 bis 106⁰C hergestellt. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 182 bis 183°C.

Claims (2)

Palentansprüche:

1. 6,7-Dimethaxy-4H-l,3-beiv.othi;izin-4-one der allgemeinen Forme!

CH₃O

CHjO

in der R₁ und R₂ gleich sind und Wasserstoffaiome oder Methyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

2. 2- Amino-6,7-dimethoxy-4 H-1,3 - benzothiazin-4-on.