DE1807165C

DE1807165C - o ^ -Dimethoxy ^ H-l ^ -benzothiazin-4-one

Info

Publication number: DE1807165C
Authority: DE
Inventors: Timothy Henry Niantic; Hess Hans-Jürgen Ernst Old Lyme; Conn. Cronin (V.StA.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Publication date: 1972-05-31

Description

Gegenstand der Erfindung sind 6,7-Dimetho.xy-4H-l,3-benzothiazin-4-one der allgemeinen FormelThe invention relates to 6,7-Dimetho.xy-4H-1,3-benzothiazin-4-ones the general formula

R,R,

CH₃OCH ₃ O

CH,OCH, O

-N-N

in der R₁ und R₃ gleich sind und Wasserstoffatome oder Methyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch geeignete Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische Bedeutung und stellen insbesondere bronchienerweiternde Mittel dar.in which R ₁ and R _{3 are} identical and denote hydrogen atoms or methyl or n-propyl groups, and their pharmacologically suitable salts. The compounds according to the invention are of pharmacological importance and are, in particular, bronchodilators.

Die Behandlung von Bronchialverengungen, die entweder funktionell oder durch Allergien oder durch Asthma bedingt sein können, setzt voraus, daß das verwendete therapeutische Mittel eine wirksame Bronchialerweiterung bei Dosierungen bewirkt, die keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen diese Forderung und eignen sich daher zur symptomatischen Behandlung von Asthma und anderen Erkrankungen der Atemwege, wie chronischer Bronchitis und Emphysemen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen außerdem die V/irksamkeit der cyclischen 3'.5'-N icleotid-Phosphodiesterase.The treatment of bronchial constrictions that are either functional or caused by or by allergies Asthma can be caused, requires that the therapeutic agent used an effective bronchodilator at doses that do not cause undesirable side effects. the Compounds according to the invention meet this requirement and are therefore suitable for symptomatic Treatment of asthma and other respiratory diseases, such as chronic bronchitis and emphysema. The compounds according to the invention also inhibit the effectiveness of the cyclic 3'.5'-Nicleotide Phosphodiesterase.

Das unsubstituierte 2-Amino-4H-l,3-benzothiazin-4-on ist bekannt und in J. Org. Chem., Bd. 29, S. 761 und 762 (1964), beschrieben, über seine chemotherapeutische Wirkung war jedoch nichts bekannt, und tatsächlich hat es keine bronchialerweiternde Wirksamkeit. The unsubstituted 2-amino-4H-1,3-benzothiazin-4-one is known and described in J. Org. Chem., Vol. 29, pp. 761 and 762 (1964), but there was nothing about its chemotherapeutic effect known, and in fact it has no bronchodilator activity.

Auf Grund von Vergleichsversuchen wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer die Bronchien erweiternden Wirkung dem bekannten Theophyllin überlegen sind. An weiblichen Meerschweinchen, die 12 Stunden kein Futter erhalten hatten, wurden die zu untersuchenden Verbindungen oral in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten Salzlösung ohne Wirkstoffzusatz. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit Histamin-Aerosol behandelt.On the basis of comparative experiments it was found that the compounds according to the invention are superior to the well-known theophylline in their bronchodilating effect. On female Guinea pigs that were not fed for 12 hours became the compounds to be tested administered orally at a dose of 60 mg / kg. The control animals received saline without Active ingredient addition. One hour after the administration, each animal was treated with a histamine aerosol.

Diese Behandlung bestand darin, daß e'>ae 0,4%ige wäßrige Histaminlösung unter einem Druck von 0,35 kg/cm² 1 Minute lang in einen 20 χ 20 χ 30-cm-Kunststoffbehälter gesprüht wurde. Unmittelbar danach wurden die Tiere in den Behälter gesetzt. Nach einer Minute wurde die Atmung auf eine Bronchialverengung untersucht. Die Bewertung erfolgte in den Stufen:This treatment consisted in spraying a 0.4% aqueous histamine solution under a pressure of 0.35 kg / cm ^{2 for} 1 minute into a 20 × 20 × 30 cm plastic container. Immediately thereafter, the animals were placed in the container. After one minute, the breathing was checked for bronchial constriction. The evaluation was carried out in the following stages:

normale Atmung = 0,normal breathing = 0,

schwere Atmung = 2.heavy breathing = 2.

*° (leicht vertiefte Atmung = 1),* ° (slightly deepened breathing = 1),

sehr schwere Atmung und Ataxie = 3 und
Bewußtlosigkeit = 4.very heavy breathing and ataxia = 3 and
Unconsciousness = 4.

Jede Gruppe von Tieren bestand aus 8 bis 10 Einzel-Each group of animals consisted of 8 to 10 individual

tieren, ebenso die Rontrollgruppen. Die Bewertungen für die Kontrollgruppen und die behandelten Gruppenanimals, as well as the control groups. The ratings for the control groups and the treated groups

wurden verglichen und die Schutzwirkung in bezugwere compared and the protective effect in terms of

auf die Wirkung des Theophyllins ausgedrückt.expressed on the action of theophylline.

CH, [ (M₃ CH, [(M ₃

n-C.,ll, n-C,H,n-C., ll, n-C, H,

ThcophyllinThcophylline

Schul/wirkung
in be/ug nuf
TheophyllinSchool / effect
in be / ug nuf
Theophylline

2.62.6

1.5
1.71.5
1.7

I D₅₀. mg "kgID ₅₀ . mg "kg

>1000
300 bis 1000
100 bis 300
100 bis 3(K)> 1000
300 to 1000
100 to 300
100 to 3 (K)

Die crf'mdungsgcmäften Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise Linen Fester der 3.4-Dimcthoxy-lhiosalicylsiiure der FormelThe effective connections can thereby be prepared that one in a known manner Linen solid of 3,4-Dimcthoxy-lhiosalicylsiiure the formula

CH₁O-CH ₁ O-

CO₂RCO ₂ R

mit einem Cyanid der allgemeinen Formelwith a cyanide of the general formula

^R,^ R,

NC-- Ν;
umsetzt, in der R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer pharmakologisch geeigneten Säure behandelt.NC-- Ν;
reacted, in which R _{1 and R 2 have} the meaning given above, and optionally treated the free base obtained with a pharmacologically suitable acid.

Wenn R₁ und R₂ in dem als Reaktionsteilnehmer verendeten Cyanamid Wasserstoffatome sind, wird die Kondensation unter Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid usw.. durchgeführt. Weder die Reaktionszeit noch die Temperatur sind kritisch. Die Umsetzung kann bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, wobei die niedrigeren Temperaturen längere Reaktionszeiten erfordern. Erwärmen auf einem Dampfbad für etwa 1 Stunde hat sich in vielen Fällen als ausreichend erwiesen. Vorzugsweise werden etwa äquimolarc Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer ver-When R ₁ and R ₂ are hydrogen atoms in the cyanamide used as a reactant, the condensation is carried out with heating in an inert organic solvent such as dimethylformamide, etc. Neither the reaction time nor the temperature are critical. The reaction can be carried out at the reflux temperature of the solvent or at lower temperatures, the lower temperatures requiring longer reaction times. Warming up on a steam bath for about 1 hour has proven sufficient in many cases. Preferably, approximately equimolar amounts of the two reactants are used

Ao wendet, obgleich gegebenenfalls ein Überschuß eines der Reaktionsteilnehmer verwendet werden kann. Das Produkt kann in beliebiger Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Ausfällung und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.Ao applies, albeit an excess of one if necessary the reactant can be used. The product can be isolated and in any way be cleaned, e.g. B. by precipitation and recrystallization from a suitable solvent.

Äthylacetat, Methanol, Chloroform, Diäthyläther usw. sind für diesen Zweck geeignet.Ethyl acetate, methanol, chloroform, diethyl ether, etc. are suitable for this purpose.

Wenn das gewünschte Produkt in 2-Stellung eine substituierte Aminogruppe enthalten soll, muß demIf the desired product is in the 2 position a should contain substituted amino group, must dem

Reaktionsgemisch zur Katalysierung der Kondensation eine Base zugesetzt werden. Substituierte Cyanamide kondensieren nicht spontan mit dem .l^-Dimethoxy-thiosalicylsäureester. Pasische Substanzen, wie Amine, sind für diesen Zweck geeignet. Zweckmäßig verwendet man mindestens die äquivalente Menge Base. Es kann vorteilhaft sein, so viel Base einzusetzen, daß diese als Lösungsmittel wirkt und auf diese Weise die Verwendung zusätzlicher Lösungsmittel eingespart wird. Zum Beispiel kann die Umsetzung mit Erfolg in einem Überschuß von Triäthylamin durchgeführt werden.A base can be added to the reaction mixture to catalyze the condensation. Substituted Cyanamides do not condense spontaneously with the .l ^ -dimethoxy-thiosalicylic acid ester. Passive substances, such as amines, are suitable for this purpose. At least the equivalent is expediently used Amount of base. It can be advantageous to use so much base that this is used as a solvent acts and in this way the use of additional solvents is saved. For example can the reaction can be carried out successfully in an excess of triethylamine.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. den Salzen, die keine wesentlich größere Toxizität als die freie Verbindung haben, gehören die Säureanlagerungsgalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasseritoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, iowie die Salze mit organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Gulon-, Bernstein-·, Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure u. dgl.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention, d. H. the salts, which do not have a significantly greater toxicity than the free compound belong to the acid accumulation galze with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydriodic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, as well as the salts with organic acids, such as wine, vinegar, milk, lemon, maleic, benzoin, glycol, Gluconic, gulonic, succinic, arylsulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid and the like

Die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind zwar nicht für die Therapie geeignet, können jedoch für die Abtrennung und Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden. Zu diesen Salzen gehören die Salze mit Fluorwasserstoff- und Perchlorsäure. Die Llydrofluoride können zur Herstellung pharmazeutisch verträgliche Salze verwendet und hierzu z. B. in Salzsäure gelöst werden. Die Hydrochloride werden anschließen»' aus dieser Lösung auskristallisiert.The pharmaceutically incompatible salts are not suitable for therapy, but they can can be used for the separation and purification of the new compounds. About these salts include the salts with hydrofluoric and perchloric acid. The Llydrofluoride can be used for the production pharmaceutically acceptable salts used and this z. B. be dissolved in hydrochloric acid. The hydrochloride are then '' crystallized out of this solution.

Zur Verwendung als bronchienerweiternde Mittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder vorzugsweise zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägern verabreicht werden. Sie können Z. B. mit inerten Trägern zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen. Elixieren, Sirupe u. dgl. verarbeitet werden. Zu diesen Trägern gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene tiichttoxische organische Lösungsmittel. Die oralen pharmazeutischen Präparate können gesüßt und mit den für diesen Zweck üblichen Geschmacksstoffen versehen werden.For use as bronchodilators, the compounds of the invention can be administered alone or, preferably, together with pharmaceutically suitable carriers. You can, for example, with inert carriers to form tablets, capsules, pills, lozenges, candies, powders, spray preparations, aqueous suspensions or solutions, injectable solutions. Elixirs, syrups and the like can be processed. These carriers include solid extenders or fillers, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents. The oral pharmaceutical preparations can be sweetened and provided with the flavoring substances customary for this purpose.

Die Auswahl des jeweiligen Trägers und das Mengenverhältnis von Wirkstoff zu Träger werden durch die Löslichkeit und die chemische Natur der therapeutischen Verbindung, durch die Art der Verabreichung und durch die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt. Zum Beispiel können, wenn die Verbindungen oral in Tableltenform verabreicht werden sollen. Streckmittel, wie Lactose. Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, verwendet werden, ferner Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumaurylsulfat und Talkum. Bei Kapseln für die orale Verabreichung gehören Lactose sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Trägern. Für wäßrige oral zu verabreichende Suspensionen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln kombiniert werden. Auch Verdünnungsmittel, wieÄthanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen dieser Mittel, können eineesetzt werden.The selection of the particular carrier and the quantitative ratio of active ingredient to carrier by the solubility and chemical nature of the therapeutic compound, by the nature of the Administration and determined by standard pharmaceutical practice. For example, if the Compounds to be administered orally in tablet form. Diluents such as lactose. Sodium citrate, Calcium carbonate and dicalcium phosphate can be used, as well as disintegrants such as starch, Alginic acid and certain complex silicates, as well as lubricants such as magnesium stearate, sodium auryl sulfate and talc. Capsules for oral administration include lactose as well as high molecular weight Polyethylene glycols are the preferred carriers. For aqueous orally administered suspensions can the compounds according to the invention are combined with emulsifying or suspending agents. Also Diluents such as ethanol, propylene glycol, glycerin, and combinations of these agents can be employed will.

Für die parenteral Verabreichung und für Inhalationen können Lösungen oder Suspensionen der neuen Verbindungen in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wäßrigen PropylenglycoUösungen verwendet werden, ferner sterile Lösungen der Säureanlagerungssalze in Wasser. Inhalationspräparate, welche die Wirkstoffe in l%iger Lösung enthalten, werden vorzugsweise mehrmals am Tage angewandt.
Der Wirkstoffgehalt in den therapeutischen Präparaten sollte nicht unter 0,01% liegen. Er kann auch 10, 50, 75, 95 oder noch mehr Gewichtsprozent betragen.For parenteral administration and for inhalations, solutions or suspensions of the new compounds in sesame oil or peanut oil or in aqueous propylene glycol solutions can be used, as can sterile solutions of the acid addition salts in water. Inhalation preparations which contain the active ingredients in 1% solution are preferably used several times a day.
The active ingredient content in the therapeutic preparations should not be less than 0.01%. It can also be 10, 50, 75, 95 or even more percent by weight.

Der Arzt bestimmt die geeignete Dosis, die nach Alter, Gewicht und der jeweiligen Verträglichkeit sowie der Natur und dem Ausmaß der Symptome schwankt. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Gaben verabreicht und dann gesteigert, bis die optimale Menge erreicht ist. Im allgemeinen bewirken Mengen von etwa 0,02 bis etwa 200 mg Wirkstoff je Kilogramm Körpergewicht, in einer Einzel- oder Mehrfachdosis verabreicht, eine ausreichende Linderung der Bronchialverengung. Natürlich kann es Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosen erwünscht sind.The doctor will determine the appropriate dose based on age, weight and tolerance as well as the nature and extent of symptoms varies. In general, they start out small Doses given and then increased until the optimal amount is reached. Generally effect Quantities of about 0.02 to about 200 mg of active ingredient per kilogram of body weight, in a single or Multiple doses administered to provide adequate relief from bronchoconstriction. Of course it can There are individual cases where higher or lower doses are desired.

Wie schon erwähnt, hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die Wirksamkeit der cyclischen 3',5'-Nucleotid-Phosphodiesterase, welche die Umwandlung von Adenosin-3',5'-Monophosphat (cyclisches 3',5'-AMP) in Adenosin- Monophosphat (5'-AMP) katalysiert. Sie können daher mit großem Vorteil in Phosphodiesterase enthaltenden Systemen verwendet werden, in denen ein hoher Gehalt an cyclischem 3',5'-AMP erwünscht ist. Sie hemmen die Enzymwirksamkeit so stark, daß schon Konzentrationen von 10 ~⁴ molar oder geringer wirksam sind. Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deshalb von großer Bedeutung, weil viele Gewebe Cyclo-S'.S'-nurieotidphosphodiesterase-Wirksamkeit besitzen und das cyclische Mononucleotid 3',5'-AMP ein wichtiger Regulator für zahlreiche Zeil- und Gewebevorgänge, z. B. bei der Entspannung der glatten Muskulatur, bei der Fettspaltung und bei der Zuckerspaltung ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirksamkeit des Enzyms gewebespezifisch, d. h. nur in bestimmten Geweben, jedoch nicht in anderen. Deshalb ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen dann besonders vorteilhaft, wenn eine Erhöhung des Gehalts an cyclischem 3',5'-AMP in nur einer Gewebeart erwünscht ist.As already mentioned, the compounds according to the invention also inhibit the effectiveness of the cyclic 3 ', 5'-nucleotide phosphodiesterase, which converts adenosine 3', 5'-monophosphate (cyclic 3 ', 5'-AMP) into adenosine monophosphate (5'-AMP) catalyzed. They can therefore be used with great advantage in phosphodiesterase-containing systems in which a high content of cyclic 3 ', 5'-AMP is desired. They inhibit the enzyme activity so strong that even concentrations are molar or less potent by 10 ~. ⁴ This property of the compounds according to the invention is of great importance because many tissues have cyclo-S'.S'-nurieotidphosphodiesterase activity and the cyclic mononucleotide 3 ', 5'-AMP is an important regulator for numerous cell and tissue processes, e.g. B. in the relaxation of smooth muscles, in the breakdown of fat and in the breakdown of sugars. The compounds according to the invention inhibit the activity of the enzyme in a tissue-specific manner, ie only in certain tissues, but not in others. The use of the compounds according to the invention is therefore particularly advantageous when an increase in the content of cyclic 3 ', 5'-AMP is desired in only one type of tissue.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

example 1

2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-one

Ein Gemisch aus 5,0 g (0,022 Mol) 3,4-Dimethoxythiosalicylsäurcmethylester und 0,92 g (0,022 Mol) Cyanamid in 30 ml Triäthylamin wurde 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten war das Material vollständig gelöst, und nach 10 Minuten fiel das gewünschte Produkt aus. Das Gemisch wurde gekühlt und dann filtriert. Man erhielt 5,3 g (100%) Produkt, das aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 2,7 g (52%) reine Verbindung vom Schmelzpunkt 329 bis 33Γ C (Zersetzung).A mixture of 5.0 g (0.022 mol) methyl 3,4-dimethoxythiosalicylate and 0.92 g (0.022 mol) of cyanamide in 30 ml of triethylamine was stirred for 1 hour at reflux temperature. After 5 minutes the material was completely dissolved and after 10 minutes the desired product precipitated. The mixture was cooled and then filtered. 5.3 g (100%) of product were obtained and recrystallized from methanol would. Yield 2.7 g (52%) of pure compound with a melting point of 329 to 33 ° C (decomposition).

Das Hydrochlorid des l-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-ons erhielt man dadurch, daß man eine alkoholische Lösung der freien Base mitThe hydrochloride of l-amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-one obtained by using an alcoholic solution of the free base

verdünnter Salzsäure vermischte und die Lösung zur Trockne eindampfte; F. = 299 bis 305°C (Zersetzung). diluted hydrochloric acid mixed and the solution evaporated to dryness; M.p. = 299 to 305 ° C (decomposition).

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

2-Dimethylamino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on 2-Dimethylamino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-one

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei mnn an Stelle von Cyanamid die äquivalente Menge Dimethylcyanamid verwendete. Die erhaltene Verbindung wurde aus Methanol/Chloroform umkristallisiert; F. — 267 bis 26fcTC. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 253 bis 259° C.The procedure of Example 1 was repeated, using mnn instead of cyanamide the equivalent Amount of dimethylcyanamide used. The obtained compound was recrystallized from methanol / chloroform; F. - 267 to 26fcTC. The hydrochloride this compound melts at 253 to 259 ° C.

B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ferner 2-Di-(n-propyl)-amino-6,7-dimethoxy-4 H-1,3-benzothiazin-4-on vom Schmelzpunkt 104 bis 106⁰C hergestellt. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 182 bis 183°C.Following the procedure of Example 1 was further 2-di (n-propyl) amino-6,7-dimethoxy-4 H-1,3-benzothiazine-4-one of melting point 104 to 106 ⁰ C. The hydrochloride of this compound melts at 182-183 ° C.

Claims

Palent claims:

1. 6,7-Dimethaxy-4H-1,3-beiv.othi; izin-4-one the general form!

CH ₃ O

CHjO

in which R ₁ and R _{2 are} identical and denote hydrogen atoms or methyl or n-propyl groups, and their pharmacologically suitable salts.

2. 2-Amino-6,7-dimethoxy-4 H-1,3-benzothiazin-4-one.