DE1807165B - oJ-Dimethoxy^H-l^-benzothiazin-4-one - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 6,7-Dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-one der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ gleich sind und Wasserstoffatome oder Methyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch geeignete Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische Bedeutung und stellen insbesondere bronchienerweiternde Mittel dar.

Die Behandlung von Bronchialverengungen, die entweder funktionell oder durch Allergien oder durch Asthma bedingt sein können, setzt voraus, daß das verwendete therapeutische Mittel eine wirksame Bronchialerweiterung bei Dosierungen bewirkt, die keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen diese Forderung und eignen sich daher zur symptomatischen Behandlung von Asthma und anderen Erkrankungen der Atemwege, wie chronischer Bronchitis und Emphysemen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen außerdem die Wirksamkeit der cyclischen 3 ',5 '-Nucleotid- Phosphodiesterase.

Das unsubstituierte 2-Amino-4H-l,3-benzothiazin-4-on ist bekannt und in J. Org. Chem., Bd. 29, S. 761 und 762 (1964), beschrieben, über seine chemotherapeutische Wirkung war jedoch nichts bekannt, und tatsächlich hat es keine bronchialerweiternde Wirksamkeit.

Auf Grund von Vergleichsversuchen wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer die Bronchien erweiternden Wirkung dem bekannten Theophyllin überlegen sind. An weiblichen Meerschweinchen, die 12 Stunden kein Futter erhalten hatten, wurden die zu untersuchenden Verbindungen oral in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten Salzlösung ohne Wirkstoffzusatz. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit Histamin-Aerosol behandelt.

Diese Behandlung bestand darin, daß eine 0,4%ige wäßrige Histaminlösung unter einem Druck von 0,35 kg/cm² 1 Minute lang in einen 20 χ 20 χ 30-cm-Kunststoffbehälter gesprüht wurde. Unmittelbar danach wurden die Tiere in den Behälter gesetzt. Nach einer Minute wurde die Atmung auf eine Bronchialverengung untersucht. Die Bewertung erfolgte in den Stufen:

normale Atmung = 0,

schwere Atmung = 2,

(leicht vertiefte Atmung =1), sehr schwere Atmung und Ataxie = 3 und Bewußtlosigkeit = 4.

Jede Gruppe von Tieren bestand aus 8 bis 10 Einzeltieren, ebenso die Kontrollgruppen. Die Bewertungen für die Kontrollgruppen und die behandelten Gruppen wurden verglichen und die Schutzwirkung in bezug auf die Wirkung des Theophylline ausgedrückt.

R1	H	R2	H	Schutzwirkung in bezug auf Theophyllin	LD50, mg/kg
CH3	CH3	2,6	>1000
n-C3H7	n-C3H7	1,5	300 bis 1000
Theophyllin	1,7	100 bis 300
1	100 bis 300

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können da-' durch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester der 3,4-Dimethoxy-thiosalicylsäure der Formel

mit einem Cyanid der allgemeinen Formel

NC

umsetzt, in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer pharmakologisch geeigneten Säure behandelt.

Wenn R₁ und R₂ in dem als Reaktionsteilnehmer verwendeten Cyanamid Wasserstoffatome sind, wird die Kondensation unter Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid usw., durchgeführt. Weder die Reaktionszeit noch die Temperatur sind kritisch. Die Umsetzung kann bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, wobei die niedrigeren Temperaturen längere Reaktionszeiten erfordern. Erwärmen auf einem Dampfbad für etwa 1 Stunde hat sich in vielen Fällen als ausreichend erwiesen. Vorzugsweise werden etwa äquimolare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer verwendet, obgleich gegebenenfalls ein Überschuß eines der Reaktionsteilnehmer verwendet werden kann. Das Produkt kann in beliebiger Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Ausfällung und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.

Äthylacetat, Methanol, Chloroform, Diäthyläther usw. sind für diesen Zweck geeignet.

Wenn das gewünschte Produkt in 2-Stellung eine substituierte Aminogruppe enthalten soll, muß dem

3 4

Reaktionsgemisch zur Katalysierung der Konden- Für die parenterale Verabreichung und für Insation eine Base zugesetzt werden. Substituierte halationen können Lösungen oder Suspensionen der Cyanamide kondensieren nicht spontan mit dem neuen Verbindungen in Sesamöl oder Erdnußöl 3,4-Dimethoxy-thiosalicylsäureester. Basische Sub- oder in wäßrigen Propylenglycollösungen verwendet stanzen, wie Amine, sind für diesen Zweck geeignet. 5 werden, ferner sterile Lösungen der Säureanlagerungs-Zweckmäßig verwendet man mindestens die äqui- salze in Wasser. Inhalationspräparate, welche die valente Menge Base. Es kann vorteilhaft sein, so Wirkstoffe in l%iger Lösung enthalten, werden viel Base einzusetzen, daß diese als Lösungsmittel vorzugsweise mehrmals am Tage angewandt,
wirkt und auf diese Weise die Verwendung zusätzlicher Der Wirkstoffgehalt in den therapeutischen PräLösungsmittel eingespart wird. Zum Beispiel kann io paraten sollte nicht unter 0,01% liegen. Er kann die Umsetzung mit Erfolg in einem Überschuß ' auch 10, 50, 75, 95 oder noch mehr Gewichtsprozent von Triäthylamin durchgeführt werden. betragen.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Der Arzt bestimmt die geeignete Dosis, die nach

erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. den Salzen, Alter, Gewicht und der jeweiligen Verträglichkeit

die keine wesentlich größere Toxizität als die freie 15 sowie der Natur und dem Ausmaß der Symptome

Verbindung haben, gehören die Säureanlagerungs- schwankt. Im allgemeinen werden anfänglich kleine

salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasser- Gaben verabreicht und dann gesteigert, bis die

stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Meta- optimale Menge erreicht ist. Im allgemeinen bewirken

phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, Mengen von etwa 0,02 bis etwa 200 mg Wirkstoff

sowie die Salze mit organischen Säuren, wie Wein-, 20 je Kilogramm Körpergewicht, in einer Einzel- oder

Essig-, Milch-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Glycol-, Mehrfachdosis verabreicht, eine ausreichende Linde-

Glucon-, Gulon-, Bernstein-, Arylsulfonsäuren, z. B. rung der Bronchialverengung. Natürlich kann es

p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere

Die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind Dosen erwünscht sind.

zwar nicht für die Therapie geeignet, können jedoch 25 Wie schon erwähnt, hemmen die erfindungsgemäßen für die Abtrennung und Reinigung der neuen Ver- Verbindungen auch die Wirksamkeit der cyclischen bindungen verwendet werden. Zu diesen Salzen 3',5'-Nucleotid-Phosphodiesterase, welche die Umgehören die Salze mit Fluorwasserstoff- und Perchlor- Wandlung von Adenosin-3',5'-Monophosphat (cysäure. Die Hydrofluoride können zur Herstellung clisches 3',5'-AMP) in Adenosin - Monophosphat pharmazeutisch verträglicher Salze verwendet und 30 (5'-AMP) katalysiert. Sie können daher mit großem hierzu z. B. in Salzsäure gelöst werden. Die Hydro- Vorteil in Phosphodiesterase enthaltenden Systemen chloride werden anschließend aus dieser Lösung verwendet werden, in denen ein hoher Gehalt an auskristallisiert. cyclischem 3',5'-AMP erwünscht ist. Sie hemmen

Zur Verwendung als bronchienerweiternde Mittel die Enzymwirksamkeit so stark, daß schon Konzenkönnen die erfindungsgemäßen Verbindungen allein 35 trationen von 10 ~⁴ molar oder geringer wirksam oder vorzugsweise zusammen mit pharmazeutisch sind. Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Vergeeigneten Trägern verabreicht werden. Sie können bindungen ist deshalb von großer Bedeutung, weil z. B. mit inerten Trägern zu Tabletten, Kapseln, viele Gewebe Cyclo-S'^'-nucleotidphosphodiesterase-Pillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, Wirksamkeit besitzen und das cyclische Mononucleowäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren 40 tid 3',5'-AMP ein wichtiger Regulator für zahlreiche Lösungen, Elixieren, Sirupe u. dgl. verarbeitet werden. Zeil- und Gewebevorgänge, z. B. bei der Entspannung Zu diesen Trägern gehören feste Streckmittel oder der glatten Muskulatur, bei der Fettspaltung und Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene bei der Zuckerspaltung ist. Die erfindungsgemäßen nichttoxische organische Lösungsmittel. Die oralen Verbindungen hemmen die Wirksamkeit des Enzyms pharmazeutischen Präparate können gesüßt und mit 45 gewebespezifisch, d. h. nur in bestimmten Geweben, den für diesen Zweck üblichen Geschmacksstoffen jedoch nicht in anderen. Deshalb ist die Anwendung versehen werden. der erfindungsgemäßen Verbindungen dann besonders

Die Auswahl des jeweiligen Trägers und das vorteilhaft, wenn eine Erhöhung des Gehalts an

Mengenverhältnis von Wirkstoff zu Träger werden cyclischem 3',5'-AMP in nur einer Gewebeart er-

durch die Löslichkeit und die chemische Natur 50 wünscht ist.

der therapeutischen Verbindung, durch die Art der Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung

Verabreichung und durch die übliche pharmazeutische der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Praxis bestimmt. Zum Beispiel können, wenn die

Verbindungen oral in Tablettenform verabreicht Beispiel 1

werden sollen, Streckmittel, wie Lactose, Natrium- 55 2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on

zitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, ver- Ein Gemisch aus 5,0 g (0,022 Mol) 3,4-Dimethoxy-

wendet werden, ferner Sprengmittel, wie Stärke, thiosalicylsäuremethylester und 0,92 g (0,022 Mol)

Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, sowie Cyanamid in 30 ml Triäthylamin wurde 1 Stunde

Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumauryl- bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten

sulfat und Talkum. Bei Kapseln für die orale Ver- 60 war das Material vollständig gelöst, und nach 10 Mi-

abreichung gehören Lactose sowie hochmolekulare nuten fiel das gewünschte Produkt aus. Das Gemisch

Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Trägern. Für wurde gekühlt und dann filtriert. Man erhielt 5,3 g

wäßrige oral zu verabreichende Suspensionen können (100%) Produkt, das aus Methanol umkristallisiert

die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulgier- wurde. Ausbeute 2,7 g (52%) reine Verbindung vom

oder Suspendiermitteln kombiniert werden. Auch 65 Schmelzpunkt 329 bis 331° C (Zersetzung).

Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglycol, GIy- Das Hydrochlorid des l-Amino-6,7-dimethoxy-

cerin und Kombinationen dieser Mittel, können ein- 4H-l,3-benzothiazin-4-ons erhielt man dadurch, daß

gesetzt werden. man eine alkoholische Lösung der freien Base mit

verdünnter Salzsäure vermischte und die Lösung zur Trockne eindampfte; F. = 299 bis 305°C (Zersetzung).

Beispiel 2

2-Dimethylamino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei man an Stelle von Cyanamid die äquivalente Menge Dimethylcyanamid verwendete. Die erhaltene Verbindung wurde aus Methanol/Chloroform umkristallisiert; F. = 267 bis 268⁰C. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 253 bis 259° C.

B e i s ρ i e 1 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde ferner 2-Di-(n-propyl)-amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on vom Schmelzpunkt 104 bis 106⁰C hergestellt. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 182 bis 183° C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 6,7-Dimethoxy-4H-l,3- benzothiazin - 4 - one der allgemeinen Formel

CH₃O

CH₃O

in der R₁ und R₂ gleich sind und Wasserstoffatome oder Methyl- oder n-Propylgruppen bedeuten, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

2. 2- Amino - 6,7 - dimethoxy - 4 H -1,3 - benzothiazin-4-on.