DE1470052C - (3 -Amino-6-chlor-pyrazinamido)-guanidine, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

NH₂
COO-niedrig-alkyl

(Π)

H₂N-

-NH-

NH

Cl

— NH — NH,

(IV)

[2,3-d][l,3]-oxazin-4-on mit Aminoguanidin umsetzt und das erhaltene (3-Acetamido-6-chlorpyrazinamido)-guanidin hydrolysiert, und gegebenenfalls die nach (a), (b), (c) oder (d) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 und üblichen Hilfsstoffen.

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Hexahydroazepino- oder 4-Methylpiperazinogruppe und R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl- oder Aminogruppe bedeutet, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

2. (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin.

3. (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) in an sich bekannter Weise einen niedrigen Alkylester einer 3-Aminopyrazincarbonsäure der Formel II

Gegenstand der Erfindung sind (S-Amino-o-chlorpyrazinamido)-guanidine der allgemeinen Formel I

NH,

NH

CO — NH — NH — C

(I)
NH-R₂

30

in welcher R₁ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, mit einem Aminoguanidin der Formel III

-C-N-R₂ (III)

worin R₁ ein Wasserstoffatom, · eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Hexahydroazepino- oder 4-Methylpiperazinogruppe und R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl- oder Aminogruppe bedeutet, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, indem man

(a) in an . sich bekannter Weise einen niedrigen Alkylester einer 3-Aminppyrazincarbonsäure der Formel II

^Y-NH₂

umsetzt, worin R₂ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder

(b) in an sich bekannter Weise ein 3-Aminopyrazincarbonsäurehydrazid der Formel IV Cl

COO-niedrig-alkyl

(Π)

in welcher R₁ die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, mit einem Aminoguanidin der Formel III

45 H,N —NH-C —N —R,

NH

(III)

umsetzt, worin R₂ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder *

in welcher R₁ die oben angegebenen Bedeu- ₅₀ ,,. . . , , , . .,, . . , _A .

tungen hat, mit einem Pseudothioharnstoff (^b) ⁱⁿ f ^{sich b}^ⁱT^UF. ™^cmS ^ein 3-Aminopyrazin-

carbonsaurehydrazid der Formel IV

der Formel V

YS-C-N-R₂ NH

(V)

55

— NH-NH,

(IV)

in welcher Y eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder

(c) zur Herstellung von (S-Amino-o-chlorpyrazinamido) - guanidin 3 - Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit Cyanamid umsetzt, oder

(d) in an sich bekannter Weise zur Herstellung von (3 - Amino - 6 - chlorpyrazinamido)-guanidin 2 - Methyl - 6 - chlor - 4 H - pyrazinoin welcher R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Pseudothioharnstoff der Formel V

YS-C-N-R₂
NH

in welcher Y eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder

(c) zur Herstellung von ß-Amino-o-chlorpyrazinamido) - guanidin 3 - Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit Cyanamid umsetzt, oder

(d) in an sich bekannter Weise zur Herstellung von (3 -Amino - 6 - chlorpyrazinamido) - guanidin 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino-[2,3-d][l,3]-oxazin-4-on mit Aminoguanidin umsetzt und das erhaltene (3 -Acetamido - 6-chlorpyrazinamido)-guanidin hydrolysiert,

und gegebenenfalls die nach (a), (b), (c) oder (d) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben natriuretische Eigenschaften. Sie unterscheiden sich von den meisten bekannten wirksamen Diuretica jedoch dadurch, daß sie selektiv die Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen erhöhen, während sie keine Erhöhung der Ausscheidung gewisser anderer Ionen, beispielsweise Kalium- und Calciumionen, bewirken.

Die neuen Verbindungen setzen bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen Diuretica, die die Ausscheidung von Kaliumionen zusammen mit der von Natrium- und Chloridionen erhöhen, die Ausscheidung von Kaliumionen herab und beseitigen somit diese unerwünschte Eigenschaft vieler Diuretica. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zusätzlich in Kombination mit anderen Diuretica zur Verhütung des Verlustes an Kaliumionen brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem als Diureticum bekannten 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin (Triamteren) überlegen, wie aus den folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht:

Mit ausreichenden Mengen an Salzen gefütterten, nebennierenexstirpierten Holzmann-Ratten (Gewicht 13Oi= 3 g) wurden subkutan 12 γ Desoxycorticosteronacetat (DOCA) injiziert. Diese Menge reicht aus, um eine maximale Abnahme des Na/K-Quotienten im Urin zu erzeugen. Den Tieren wurde dann subkutan das jeweils zu prüfende 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoylguanidin und zum Vergleich 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin injiziert. Sie wurden in einen Käfig gesetzt, und der Urin wurde 7 Stunden gesammelt. Die Analyse der Proben auf Na⁺- und K⁺-Konzentrationen ergab die Werte, aus denen das Na/K-Verhältnis im Urin berechnet werden kann. DOCA bewirkt eine Zurückhaltung an Natriumionen und eine verstärkte Ausscheidung von Kaliumionen. Genau der gegenteilige Effekt wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch durch die bekannte Verbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin bewirkt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen günstigen therapeutischen Index auf. Toxizitätsversuche an weiblichen weißen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g ergaben für die Vergleichsverbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin einen durchschnittlichen LD^-Wert von etwa 260. (Dieser Wert liegt wahrscheinlich etwas zu hoch, da 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin verhältnismäßig schwer löslich ist und darum die Vermutung besteht, daß sich die Verbindung nicht vollständig im Verdauungstrakt der Versuchstiere gelöst hat, um dort vollständig absorbiert zu werden.) Die LD₅o-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zum Teil über und zum Teil unter dem für die Vergleichsverbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin gefundenen Wert, jedoch ergibt sich auf Grund des vorher gezeigten DOCA-Effekts ein sehr günstiger therapeutischer Index, der wegen der geringen Mengen, in denen die Verbindungen als Diuretica appliziert werden, bei weitem nicht ausgenutzt wird.

In der folgenden Tabelle A werden die Wirkungen und die Toxizitäten (einer Auswahl) der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz wiedergegeben. Die Wirkungen sind durch eine Zahl ausgedrückt, welche der Menge der Verbindung entspricht, die eine 50%ige Umkehr des durch DOCA

35. hervorgerufenen Effekts bewirkt. Dabei bedeutet:

»2« 51 bis 100 γ pro Ratte,
»3« 10 bis 50 γ pro Ratte,
»4« weniger als 1Oy pro Ratte.

40.

Ausführliche Versuchsbeschreibungen sind aus Journal Med. Chem., Bd. 8 (1965), S. 638 bis 642, sowie aus Journ. Med. Chem., Bd. 12 (1969), zu entnehmen.

Tabelle A

NH

VNH₂
^jJ-CO-NH-NH-C-NH-R₂

Beispiel	R1	R2	FP 0C Base	FP °C Hydro- chlorid	Wirkung	LD50 [r	ngAg]
						p. 0.	S. C.
1 bis 4	H	H		277 bis 278	3	441	164
5	H	-CH3	263 bis 265	252 bis 253	3	235	164
6	H	CH2 — CH2OH		243 bis 244	3	425	209
7	H	NH2		264 bis 265	4
				266 bis 267
8*)	NH2	H	281 bis 282		4	18,1	41,6

*) Die Verbindung des Beispiels 8 zeigt zwar nur eine Wirkung »4«, jedoch bewirkt eine Dosierung von 10 γ dieser Verbindung etwa die gleiche Wirkung, nämlich 87 bis 88% »DQCA«-Inhibierung wie 800 γ der Vergleichsverbindung Triamteren.

Fortsetzung

Beispiel	CH3	N \	H	N \	H	FP 0C Base	FP°CHydro- chlorid	Wirkung	LD50 [r p. o.	ng/kg] S. C.
	\ CH3	\ (CH2)4 CH3
9	H	N \			220 bis 221	4	218	15,8
	N CH3		H
	\ / CH \
10	\ CH3	N N-CH3			229 bis 231	3	—	—
	NH2 NH2
	2,4,7-Triamino-6-phenyl- pteridin (Triamteren)	H
11		H	100,5 bis 102,5		— ·	—	■ —
	H	-
12	H	168 bis 171			—	—
13	NH2 C(CH3)3	109 bis 111		—	—	—
14		186 bis 188		•— ■	—	— ■
	196 bis 200 271 bis 274 .		4 4	—	—
			2	260

Die Herstellungsmethoden werden im folgenden erläutert:

Methode (a)

+ NH₂NH-C-NHR₂

COOCH,

NH

Cl

NH,

CONHNH — C — NHR₂

Il

NH

Bei dieser Umsetzung haben die Reste R und R₁ die vorher angegebenen Bedeutungen. Zu Zwecken der Erläuterung ist in dem obigen Reaktionsschema der Methylester dargestellt, es können aber auch Ester von gewissen anderen Alkoholen, besonders niederen aliphatischen Alkoholen, verwendet werden. Es ist zu bemerken, daß dieser Alkoxyrest im Endprodukt nicht mehr enthalten, ist.

Die Synthese nach der Methode (a) wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, durchgeführt. Das Endprodukt wird gewöhnlich gewonnen, indem das Reaktionsgemisclt durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt, gekühlt und der sich abscheidende feste Körper abfiltriert wird. Die Reinigung erfolgt häufig durch Umwandeln des Produktes . in ein Salz, wie das Hydrochlorid, und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.

Die Ausgangsverbindung wird, je nachdem, ob R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, nach einer von zwei verschiedenen Methoden dargestellt.

Wenn R₁ in der Ausgangsverbindung ein Wasserstoffatom ist, werden diese Produkte durch Chlorieren des bekannten 3-Aminopyrazincarbonsäureesters hergestellt, vorteilhaft in Gegenwart von Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Essigsäure, oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Sollte

dabei gleichzeitig ein Chloratom in die 3-ständige Aminogruppe eingeführt werden, so läßt sich dieses durch Umsetzung des Produktes mit einem Bisulfit, wie einem Alkalibisulfit, leicht abspalten.

Bedeutet R₁ einen Aminosubstituenten, so erhält man durch Chlorierung des bekannten 3-Aminopyrazincarbonsäureesters mit Sulfurylchlorid einen 3 -Amino - 5,6 - dichlorpyrazincarbonsäureester. Diese Verbindung reagiert mit Ammoniak in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel unter Bildung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester. Durch Umsetzung mit einem Amin bildet sich der 3,5-Diamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem sekundären oder tertiären Alkohol, wie Propanol-2 oder tert.-Butylalkohol, durchgeführt (Methanol und Äthanol sind nicht zu empfehlen).

Methode (b)

NH₂NH₂ ^Ri Erhitzen Cl

NH
YS-C-NH-R₂.

Cl

V-NH₂

CONHNH₂

V-NH₂

,1— CONHNH — C — N — R₂ NH

Hierin kann Y eine niedere Alkylgruppe oder Aralkylgruppe, wie die Benzylgruppe, bedeuten.

Die Hydrazidverbindung wird auf bekannte Weise hergestellt und mit einem 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff erhitzt, der vorteilhaft in Dimethylsulfoxid gelöst worden ist. Das Endprodukt wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Extrahieren des Rückstandes mit wäßriger Salzsäure gewonnen. Beim Kühlen des Extraktes fällt das kristalline Hydrochlorid des Produktes aus. Gegebenenfalls kann der Extrakt mit einer Base neutralisiert werden, wobei sich das Produkt in Form der freien Base abscheidet.

Methoden (c) und (d)

Zur Herstellung von (S-Amino-o-chlorpyrazinamido)-guanidin kann nach der Methode (c) auch 3 - Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit Cyänamid umgesetzt werden, oder es wird nach der Methode (d) 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino-[2,3-d][l,3]-oxazin-4-on mit Aminoguanidin umgesetzt und-das erhaltene S-Acetamido-o-chlorpyrazinamido-guanidin hydrolysiert.

Aus den nach den Verfahren (a), (b), (c) oder (d) erhaltenen Verbindungen können' dann in an sich bekannter Weise die pharmazeutisch verwendbaren Salze hergestellt werden.

B eispiel 1
(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-

hydrochlorid

StufeA
Herstellung von S-Amino-o-chlorpyrazin-

carbonsäuremethylester . ,

Ein mit mechanischem Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehener 5-1-Dreihalskolben wird mit einem (etwa 38⁰C) warmen Gemisch aus 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt, worauf man 90 g (0,588 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester zusetzt. Der Rührer wird in Betrieb gesetzt und das Gemisch auf 41° C erhitzt, wobei der gesamte Ester in Lösung geht. Die Lösung wird im Eisbad etwas unter 40° C gekühlt. Unter starkem Rühren werden im Verlaufe von 25 Minuten 140 g Chlor in die Lösung eingeleitet. Nach 5 Minuten' beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion voluminös wird. Während der Umsetzung sinkt die Temperatur auf 20 bis 25° C. Der nahezu weiße Niederschlag von S-Chloramino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert und mit wenig Eiswässer gewaschen. Eine geringe Menge dieses Stoffes zeigt nach dem Umkristallisieren aus warmer Essigsäure einen Schmelzpunkt von 142⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₆H₅Cl₂N₃O₂.

Berechnet ... C 32,46, H 2,27, N 18,93,

Cl (insgesamt) 31,94%;

Cl (reaktionsfähig) 15,97%; gefunden ... C 32,82, H 2,34, N 18,90,

Cl (insgesamt) 32,09%;

Cl (reaktionsfähig) 16,06%.

Der feuchte 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird in einem 4-1-Becherglas zusammen mit einer Lösung von 150 g Natriumbisulfit in 900 ml Wasser V2 Stunde gerührt. Durch Zusatz· von Eis wird die Temperatur des Gemisches auf 25⁰C gehalten. Der hellgelbe S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und nochmals abfiltriert. Dieses Verfahren wird noch zweimal mit je 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 60 g S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester; Fp. = 159 bis 161° C; Ausbeute 55%.

Analyse: C₆H₆ClN₃O₂.

Berechnet ... C 38,42, H 3,22, N 22,40, Cl 18,90%; gefunden ... C 38,81, H 3,54, N 22,83, Cl 18,39%.

Stufe B
Herstellung von Aminoguanidin-hydrochlqrid

275 g (2 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat werden in einem mit Rührer ausgestatteten 5-1-Dreihalskolben in 1500 ml Wasser suspendiert. Unter raschem Rühren

209509/433

wird das Gemisch auf dem Dampfbad auf 50 bis 6O⁰C erhitzt. Dann wird die Wärmequelle entfernt, und man läßt zu dem Gemisch unter weiterem raschem Rühren im Verlauf von 30 Minuten langsam 12,2 n-Salzsäure zufließen. Nach Zusatz von 300 ml (3,66 Mol) Salzsäure wird die Lösung zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Die letzten Wasserspuren werden unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe abgetrieben, wobei ein weißer fester Körper hinterbleibt. Dieser wird aus 4 1 absolutem Äthanol umkristallisiert und an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 211 g Aminoguanidin-hydrochlorid; Fp. = 160 bis 162⁰C; Ausbeute 95%.

In größerem Maßstab kann die Darstellung unter Verwendung eines Breies aus 500 g (3,64 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat und 200 ml Wasser erfolgen. Hierzu werden unter Rühren 330 ml (4 Mol) 37- bis 38% ige Salzsäure zugesetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Da die Reaktion endotherm verläuft, muß * Wärme zugeführt werden. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben beschrieben.

Stufe C

Herstellung von (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid

120 g (1,1 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid werden in einem durch ein Trockenrohr gegen die Atmosphäre geschützten 3-1-Kolben in 2 1 siedendem absolutem Äthanol gelöst. Die Wärmequelle wird entfernt, und es wird langsam unter raschem Umschwenken des Kolbens eine Lösung von Natriumäthylat (hergestellt durch Lösen von 23 g (1,0 Mol) Natrium in 500 ml absolutem Äthanol unter wasserfreien Bedingungen) zugesetzt. Es fällt Natriumchlorid als feiner weißer fester Körper aus. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erkalten gelassen und schließlich mit 100 g (0,53 Mol) feingepulvertem 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester versetzt. Der Kolben wird in einen rotierenden Vakuumverdampfer in einem Wasserbad von 25 bis 35° C eingesetzt und das Reaktionsgemisch in 6 Stunden auf etwa 600 ml eingeengt. Dann wird das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült und das gelb-orangefarbene Gemisch ·■·. 20 Stunden bei Raumtemperatur in dem verstöpselten Kolben stehengelassen.

Der leuchtend orangefarbene feste Körper wird abfiltriert und mit 400 ml kaltem absolutem Äthanol verrührt. Nach dem Abfiltrieren wird der feste Stoff noch zweimal mit je 300 ml destilliertem Wasser verrührt und filtriert. Nach der. letzten Filtration wird der Filterkuchen mit einem Kautschukstempel so trocken wie möglich gepreßt und schließlich 20 Stunden im Vakuumofen bei 100⁰C getrocknet. Man erhält 58 g (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin.

Diese Verbindung wird in einem Mörser fein gepulvert, mit 200 ml 6 η-Salzsäure gemischt und 15 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Das heiße Gemisch wird durch einen durch Dampf erhitzten Glasfrittentrichter filtriert und das Filtrat auf O⁰C gekühlt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert und dreimal aus je 400 ml eines Gemisches aus 3 Raumteilen Wasser und 7 Raumteilen Isopropylalkohol unter gleichzeitiger Reinigung mit Entfärbungskohle (Darco) umkristallisiert. Man erhält 24 g (3 - Amino - 6 - chlorpyrazinamido) - guanidin - hydrochlorid; Fp. = 277 bis 278⁰C (Zersetzung); Ausbeute 17%.

Analyse: C₆H₉Cl₂N₇O.
Berechnet:

C 27,08, H 3,41, N 36,85, Cl 26,65%; gefunden:
C 27,22, H 3,80, N 36,81, Cl 26,50%.

Das Produkt fällt als Hydrochlorid an; man kann jedoch auch andere Salze herstellen, wie die folgenden:

(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-

hydrogenmaleat

Man löst 2 g (0,008 Mol) S-Amino-o-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid in 10 ml warmem Wasser und setzt eine Lösung von 3,5 g (0,03 Mol) Maleinsäure in 3 ml Wasser zu. Das sich beim Kühlen abscheidende gelbe, maleinsäure Salz wird isoliert und aus Wasser umkristallisiert; Fp. = 210 bis 212°C (Zersetzung).

Analyse: C₁₀H₁₂ClN₇O₅.

Berechnet ... C 34,74, H 3,50, N 28,36%; gefunden ... C 34,67, H 3,52, N 28,20%.

(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidinsulfathydrat

Das obengenannte Salz wird erhalten, wenn man an Stelle der Maleinsäure 2 g (0,05 Mol) konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Fp. = 209 bis 211⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₁₂H₁₈Cl₂N₁₄O₆S ■ H₂O. Berechnet ,.'. C 25,05, H 3,50, N 34,09%; gefunden .... C 25,69, H 3,77, N 34,25%.

(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidinphosphathydrat

Das obengenannte Salz wird erhalten, wenn man an Stelle der Maleinsäure 6 ml Phosphorsäure verwendet. Fp. = 280 bis 280,5⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₁₈H₂₇Cl₃N₂₁O₇P · H₂O. Berechnet ... C 26,86, H 3,63, N 36,55%; gefunden ... C 26,68, H 3,76, N 36,44%.

Beispiel 2

(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-

hydrochlorid ·

Stufe A

Herstellung von S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäure-hydrazid

94 g (0,50 Mol) des nach Beispiel 1, Stufe A, hergestellten S-Amino-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylesters und 2,2 1 absolutes Äthanol werden in einem mit Rückflußkühler versehenen 3-1-Rundkolben auf dem Dampfbad auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sobald der Ester sich gelöst hat, werden zu der Lösung 32 g (1,0 Mol) Hydrazin zugesetzt, und die Rückflußbehandlung wird 2 Stunden fortgesetzt. Nach 10 Minuten langem Sieden unter Rückfluß scheidet sich der größte Teil des Produktes aus dem Reaktionsgemisch ab. Am Ende der Erhitzungszeit wird das Gemisch auf O⁰C gekühlt und das Produkt abfiltriert, gut mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 94 g S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid; Fp. = 218 bis 22O⁰C; Ausbeute 100%.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol und anschließendes Sublimieren erhält man ein Material von nur wenig verändertem Schmelzpunkt.

Analyse: C₅H₆ClN₅O.

Berechnet ... C 32,01, H 3,22, N37;33%;
gefunden ... C 31,74, H 2,98, N 37,45%.

Stufe B

; Herstellung von (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-'■■■ guanidin-hydrochlorid

Ein mit mechanischem Rührer, Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr versehener 1-1-Dreihalsrundkolben wird mit 5,0 g (0,027 Mol) S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 50 ml Dimethylsulfoxid beschickt. Das Gemisch wird unter Rühren und Hindurchleiten eines langsamen Stickstoffstromes auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet *hat. Inzwischen werden 11g (0,036 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid in 150 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 2,65 g (0,049 Mol) Natriummethylat zugesetzt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Diese Lösung wird zu der obigen Hydrazidlösung zugesetzt und das Ganze unter Hindurchleiten eines langsamen Stickstoffstromes 20 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.

Ein zweiter Ansatz von 11 g (0,036 Mol) 2-Methyl - 2 - thiopseudoharnstoffhydrojodid und 2,65 g (0,049 Mol) Natriummethylat in 150 ml Dimethylsulfoxid wird, wie oben beschrieben, hergestellt und zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Erhitzen unter Stickstoff wird noch 24 Stunden fortgesetzt.

Dann wird der Kolben mit einer Vakuumdestillationsvorrichtung verbunden und das Dimethylsulfoxid bei 1 mm Hg auf dem Dampfbad abdestilliert. Wenn kein Lösungsmittel mehr überdestilliert, hinter-. bleibt in dem Reaktionsgefäß ein orangefarbenes Gel. Dieses wird in 100 ml 2%iger Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit Entfärbungskohle gereinigt und durch Zusatz von 10%iger Natronlauge unter Rühren alkalisch α gemacht (bis zu einem pH-Wert von 11,5). Nach dem Kühlen auf 0 bis 5° C wird der gelbe feste Niederschlag abfiltriert, in 5%iger Natronlauge suspendiert, gerührt und nochmals abfiltriert. Dieses Verfahren wird noch zweimal mit destilliertem Wasser wiederholt, und das Endprodukt wird abfiltriert und mit einem Kautschukstempel gepreßt, um so viel Wasser wie möglich zu entfernen. Dann wird der feste Stoff mit 10 ml 10%iger Salzsäure gemischt, auf 0⁰C gekühlt und der Brei filtriert, auf dem Filter mit absolutem Isopropylalkohol gewaschen und schließlich unter gleichzeitiger Reinigung mit Entfärbungskohle aus 33 ml eines Gemisches aus 3 Raumteilen Wasser und 7 Raumteilen Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g (S-Amino-o-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid; Fp. = 277 bis 278° C (Zersetzung); Ausbeute 47%.

Beispiel 3

(3-Amino-6-chiorpyrazinamido)-guanidinhydrochlorid

Ein 1-1-Rundkolben wird mit einem Brei aus 25 g (0,133 Mol) des nach Beispiel 2, Stufe A, hergestellten 3 - Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäurehydrazids und 400 ml absolutem Äthylalkohol beschickt. Nach Zusatz von 44 ml 10%iger Salzsäure wird das Ganze auf dem Dampfbad auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann setzt man eine Lösung von 6,8 g (0,16 Mol) Cyanamid in 25 ml absolutem Äthanol zu und erhitzt das Gemisch 5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann werden weitere 6,8 g (0,16 Mol) Cyanamid und 11 ml 36%ige Salzsäure zugesetzt, und das Erhitzen auf Rückfluß temperatur wird 15 Stunden fortgesetzt. Dann wird der Kolben mit einem mechanischen Rührer versehen und die Lösung unter raschem Rühren auf 10⁰C gekühlt. Nach Zusatz von 20 ml 15normaler Ammoniaklösung wird noch 15 Minuten weitergerührt und gekühlt, worauf ein gelber fester Körper ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit einem Kautschukstempel trockengepreßt und schließlich mit 30 ml 10%iger Salzsäure versetzt und auf 0 bis 5° C gekühlt. Es fällt (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid als gelber fester Körper aus.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 3 Raumteilen Wasser und 7 Raumteilen Isopropylalkohol erhält man eine Ausbeute von 23,5 g (66%); Fp. = 277 bis 278°C (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 4

(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidinhydrochlorid

Stufe A

Herstellung von S-Ammo-o-chlorpyrazincarbonsäure

150g (0,8MoI) des gemäß Beispiel 1, StufeA, hergestellten 3 -Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylesters werden zu 800 ml 2,5 n-Natronlauge zugesetzt, und das Gemisch wird 1,5 Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Die erhaltene Suspension des Natriumsalzes der Pyrazincarbonsäure wird gekühlt und filtriert. Das Salz wird in 2400 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird gekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen bei 70⁰C getrocknet. Man erhält 127 g 3 - Amino - 6 - chlorpyrazincarbonsäure; Fp.= 172 bis 174°C (Zersetzung); Ausbeute 92%. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 178,5 bis 179,5° C.

Analyse: C₅H₄ClN₃O₂.

Berechnet ... C 34,60, H 2,32, N 23,66%;
gefunden ... C 34,93, H 2,55, N 24,21%.

Stufe B

Herstellung von 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino[2,3-d][l,3]oxazin-4-on

127 g (0,73 Mol) S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäure und 550 ml Essigsäureanhydrid werden 1 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und das auskristallisierende Produkt abfiltriert. Der feste Stoff wird mit 200 ml Äthylacetat verrührt, wieder abfiltriert und im Vakuumexsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 97 g 2 - Methyl - 6 - chlor - 4H - pyrazino[2,3 - d][l,3-oxazin-4-on; Fp. = 155 bis 158⁰C (Zersetzung); Ausbeute 67%. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 158 bis 160⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₇H₄ClN₃O₂T

Berechnet ... C 42,55, H 2,04, N 21,27%;
gefunden ... C 42,59, H 2,14, N 21,19%.

Stufe C

Herstellung von (S-Acetamido-ö-chlorpyrazinamido)-guanidin

1 g (0,044 Mol) Natrium wird in 25 ml siedendem Äthylalkohol gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 5 g (0,045 Mol) des nach Beispiel!, Stufe B, hergestellten Aminoguanidin-hydrochlorids in 100 ml Äthylalkohol zugesetzt. Das als feiner weißer fester Körper ausfallende Natriumchlorid wird unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert.

Inzwischen werden 6 g (0,03 Mol) 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino[2,3-d][l,3]oxazin-4-onin 125 ml siedendem Äthylacetat gelöst. Beim Vermischen der beiden Lösungen fällt sofort ein gelber fester Niederschlag aus. Das Gemisch wird dann auf 0 bis 5° C gekühlt und der feste Körper abfiltriert und mit etwas Äthanol gewaschen. Man erhält 1,2 g (S-Acetamido-o-chlorpyrazinamido)-guanidin; Fp. = 204 bis 205° C (Zersetzung); Ausbeute 44%.

Analyse: C₈H₁₀ClN₇O₂.

Berechnet ... C 35,36, H 3,71, N 36,09%;
gefunden ... C 35,16, H 4,05, N 36,48%.

Stufe D

Herstellung von (3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid

Das (3 -Acetamido - 6 - chlorpyrazinamido) - guanidin wird in 150 ml 5%iger Salzsäure aufgenommen und 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 10%iger Natronlauge (bis zu einem pH-Wert von 12) alkalisch gemacht und schließlich auf 0°C gekühlt. Der gelbe feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Kautschukstempei so trocken wie möglich gepreßt und 16 Stunden bei 10O⁰C getrocknet. Man erhält 2,0 g (3 - Amino - 6 - chlorpyrazinamido) - guanidin; Fp. = 333 bis 334⁰C (Zersetzung); Ausbeute 30%.

Dieses Material wird gründlich mit 5 ml 10%iger Salzsäure gemischt und auf 0 bis 5° C gekühlt. Das feste Hydrochlorid wird abfiltriert, mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen und schließlich unter gleichzeitiger Reinigung mit Entfärbungskohle aus 30 ml eines Gemisches aus 3 Raumteilen Wasser und 7 Raumteilen Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (3 - Amino - 6 - chlorpyrazinamido) - guanidinhydrochlorid; Fp. = 277 bis 278°C (Zersetzung); Umwandlungsgrad 75%.

Die Identifizierung der gemäß Beispiel 1 bis 4 gewonnenen Produkte erfolgt nach chemischen und physikalischen Methoden. /^^

Beispiel 5

l-(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-3-methylguanidinhydrochlorid

1,5 g (0,065 Mol) Natrium werden in 35 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 15 g (0,070 Mol) l-Amino-3-methylguanidin-hydrojodid in 150 ml siedendem absolutem Äthanol versetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur

werden zu der Lösung 7,5 g (0,040 Mol) des nach nach Beispiel 1, Stufe A, hergestellten S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylesters zugesetzt. Das Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur in einem rotierenden Verdampfer auf 100 ml eingeengt. Nach 20 Stunden langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der gelbe feste Niederschlag abfiltriert, mit 100 ml Äthylalkohol und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach 20 Stunden langem Trocknen bei 100° C wird das Produkt mit 3 ml 10%iger Salzsäure versetzt und auf 0 bis 5⁰C gekühlt. Das sich abscheidende 1 - (3 - Amino - 6 - chlorpyrazinamido)-3-methylguanidin-hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus 7 Raumteilen Isopropylalkohol und 3 Raumteilen Wasser umkristallisiert; Fp. = 252 bis 253° C (Zersetzung).

Analyse: C₇H₁₁Cl₂N₇O.

Berechnet ... C 30,01, H 3,96, N 35,01%; gefunden ... C 30,26, H 4,13, N 34,88%.

Beispiel 6

l-(3-Amino-6-chlorpyra'zinamido)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid

Stufe A

Herstellung von l-Amino-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid

23 g (0,10 Mol) S-Methyl-S-thioisosemicarbazid-hydrojodid werden in 150 ml siedendem absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird im Verlauf von 10 Minuten mit 6,5 g (0,10 Mol) 2-Hydroxyäthylamin in kleinen Anteilen versetzt. Während dieses Zusatzes findet eine heftige Entwicklung von Methylmercaptan statt. Schließlich wird die Lösung noch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, um die Umsetzung zu vervollständigen, und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Man erhält l-Amino-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrojodid.

Stufe B

Herstellung von l-(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-3-(3-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid

2,1 g (0,09 Mol) Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 25 g (0,10 Mol) l-Amino-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrojodid in 150 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu dieser Lösung werden 10 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 1, Stufe A, hergestellten S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylesters zugesetzt, und das Gemisch wird im Vakuum bei Raumtemperatur in einem rotierenden Verdampfer auf 50 ml eingeengt.

Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur versetzt man mit 50 ml Wasser und

.—Jcühlt das Gemisch auf 0 bis 5° C. Der orangefarbene feste Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der feste Körper wird in 20 ml 10%iger Salzsäure gelöst und die Lösung mit Entfärbungskohle gereinigt, mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und auf 0 bis 5° C gekühlt. Das Produkt fällt als gelber fester Niederschlag aus und wird mit 2 ml 10%iger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird auf 0 bis 5⁰C gekühlt und der sich dabei ausscheidende feste Stoff abfiltriert und aus einem Gemisch aus 3 Raumteilen Wasser und 7 Raumteilen Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält l-(3-Amino-

6 - chlorpyrazinamido) - 3 - (2 - hydroxyäthyl) - guanidinhydrochlorid; Fp. = 243 bis 244° C (Zersetzung).

Analyse: C₈H₁₃Cl₂N₇O₂.

Berechnet ... C 30,98, H 4,22, N 31,62%;
gefunden ... C 30,97, H 4,27, N 31,52%.

Beispiel 7

l-(3-Amino-6-chlorpyrazinamido)-3-aminoguanidin-hydrochlorid

1,9 g (0,083 Mol) Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 18,5 g (0,085 Mol) 1,3-Diaminoguanidinhydrojodid in 200 ml siedendem absolutem Äthanol zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 8,5 g (0,045 Mol) des nach Beipiel 1, Stufe A, hergestellten S-Amino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylesters versetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur im Vakuum in einem rotierenden Verdampfer auf 100 ml eingeengt wird. Das Gemisch wird dann 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und der gelborangefarbene Niederschlag ■ab'filtriert, zunächst mit 200 ml kaltem Äthanol und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Der gelbe feste Körper wird in 200 ml heißer 5%iger Salzsäure gelöst und die Lösung mit Entfärbungskohle gereinigt, filtriert und auf 0 bis 5⁰C gekühlt. Man erhält 1 - (3 -Amino - 6 - chlorpyrazinamido) - 3 - aminoguanidin-,|iydrochlorid in Form hellgelber Nadeln. Das Produkt ^ird aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert; Ausbeute 2,0 g = 16%; Fp..= 266 bis 267°C (Zersetzung).

Analyse: C₆H₁₀Cl₂N₈O.

Berechnet ... C 25,63, H 3,59, N 39,86%;
gefunden ... C 25,91, H 3,64, N 39,79%.

Beispiel 8

(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin
Stufe A

füllte Kolonne gegossen. Die Kolonne wird mit 25 1 heißem Acetonitril gewaschen, und die vereinigten Eluate werden im Vakuum auf 6 1 eingeengt und auf 5° C gekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute an S-Amino-S.o-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen beträgt 724 g (Gewinnung 82%; Gesamtausbeute 66%); Fp. = 230 bis 234°C. Nach weiterem Umkristallisieren aus Acetonitril besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt von 233 bis 234° C.

Analyse: C₆H₅Cl₂N₃O₂.

j. Berechnet:

C 32,46, H 2,27, N 18,93, Cl 31,94%;
gefunden:
C 32,83, H 2,35, N 19,12, Cl 31,94%.

Herstellung von S-

carbonsäuremethylester

765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden in 5 1 trockenem Benzol suspendiert. Unter Rühren werden bei wasserfreien Bedingungen 1,991 (3318 g oder 24,58 Mol) Sulfurylchlorid im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt, worauf man noch 1 Stunde rührt. Hierbei steigt die Temperatur auf 5O⁰C und beginnt dann zu sinken. Das Gemisch wird vorsichtig auf Rückflußtemperatur (60⁰C) erhitzt, 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert (die Destillation wird unterbrochen, wenn die Dampftemperatur 78° C erreicht). Das dunkelrote Gemisch wird auf 6° C gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, durch Verdrängung zweimal mit je 100 ml (8⁰C) kaltem Benzol gewaschen, dann mit 300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 888 g 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen; Ausbeute 80%; Fp. = 228 bis 23O⁰C. Das Rohprodukt wird in 561 siedendem Acetonitril gelöst und die Lösung durch eine auf 70 bis 80⁰C erhitzte, mit 444 g Entfärbungskohle ge-Stufe B

Herstellung von S^-Diamino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehener 2-1-Dreihalskolben wird mit 11 trockenem Dimethylsulfoxid beschickt. Man setzt 100 g (0,45 Mol) S-Amino-Sjo-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad auf 65° C, bis Lösung eingetreten ist. Dann wird unter ständigem Rühren im Verlauf . von 45 Minuten trockenes gasförmiges Ammoniak in die Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur auf 65 bis 70⁰C gehalten wird. Die Lösung wird unter weiterem Rühren auf 10⁰C gekühlt, und es wird weitere IV4 Stunden gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen und der hellgelbe . feste Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält 82,5 g S.S-Diamino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester;Ausbeute91%;Fp. = 210bis212°C. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 212 bis 213° C.

Analyse: C₆H₇ClN₄O₂.

Berechnet ... C 35,57, H 3,48, N 27,65%;
gefunden ... C 35,80, H 3,38, N 28,01%.

Stufe C

Herstellung von S^-Diamino-o-chlorpyrazinamido)-

guanidin .

Eine Lösung von 0,10 Mol Natriumäthylat in Äthylalkohol wird durch Lösen von 2,3 g (0,10 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Äthylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird im Verlauf einer Stunde unter Rühren zu einer am Rückflußkühler siedenden Lösung von 11,1 g (0,10 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid und 10,0 g (0,05 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester in 500 ml absolutem Äthylalkohol in einem mit Rührer, Rückfiußkühler, Trockenrohr und Tropftrichter ausgestatteten 1-1-Dreihalsrundkolben zugetropft. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch noch 22 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Schließlich wird das Gemisch auf 0 bis 5° C gekühlt. Der gelbe feste Niederschlag wird abfiltriert. Zwecks Reinigung wird das Material in 25 ml warmer 10%iger Salzsäure gelöst,

209509/433

zweimal durch Entfärbnngskohle filtriert und wieder ausgefällt, indem das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht wird. Ausbeute 1,4 g (= 12%) an (3,5 - Diamino - 6 - chlorpyrazinamido) - guanidin in Form eines gelben festen Körpers; Fp. = 281 bis 282⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₆H₉ClN₈O.

Berechnet ... C 29,45, H 3,71, N 45,81%;
gefunden ... C 29,46, H 3,96, N 45,96%.

Beispiel 9

(S-Amino-S-dimethylamino-o-chlorpyrazinamidoJ-guanidin

Stufe A

Herstellung von 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Ein mit Rührer und durch ein Trockenrohr geschütztem Rückflußkühler versehener 5-1-Dreihalskolben wird mit 178 g (0,8 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester (hergestellt nach Beispiel 8, Stufe A) und 1,11 Isopropylalkohol beschickt. Die Suspension wird unter Rühren mit einer Lösung von 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 1 Isopropylalkohol versetzt, und das Gemisch wird dann 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute an 3-Amino-5 - dimethylamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester beträgt 177,2 g = 97%; Fp. = 145 bis 146,5° C. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Material mit einem Schmelzpunkt von 145,5 bis 146,5° C.

Analyse: C₈H₁₁ClN₄O₂.

Berechnet ... C 41,66, H 4,81, N 24,29%;
gefunden ... C 41,73, H 4,52, N 24,24%.

Stufe B

Herstellung von (S-Amino-S-dimethylamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin

Ein mit Rührer, Stickstoffeinleitungsrohr und durch ein Calciumrohr geschütztem Wasserkühler versehener 500-ml-Rundkolben wird mit 200 ml wasserfreiem Methanol und 4,6 g Natrium beschickt. Wenn die Umsetzung beendet ist, setzt man 24 g (0,218 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid zu und erhitzt das Gemisch 5 Minuten auf Rückflußtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 14,6 g (0,063 Mol)3-Amino-5 - dimethylamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester versetzt und weitere 50 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillation unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und dann über Nacht unter Stickstoff im Kühlschrank aufbewahrt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen und schließlich in 200 ml Wasser, die eine zur Lösung ausreichende Menge Salzsäure enthalten, gelöst. Nach dem Filtrieren wird das Produkt aus dem Filtrat durch Zusatz von 5%iger wäßriger Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 9 ausgefällt. Der feste Körper wird getrocknet und mit warmem Acetonitril gewaschen. Man erhält 5,5 g (3 - Amino - 5 - dimethylamino - 6 - chlorpyrazinamido)-guanidin; Ausbeute 32%; Fp. = 221°C. Analyse: C₈H₁₃ClN₈O.
Berechnet:

C 35,23, H 4,80, N 41,09, Cl 13,00%; gefunden:

C 34,73, H 4,87, N 41,36, Cl 13,08%.

Beispiel 10

(S-Amino-S-isopropylamino-o-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid

Stufe A

Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Ersetzt man im Beispiel 9, Stufe A, das Dimethylamin durch eine äquivalente Menge Isopropylamin und erhitzt man % Stunde auf Rückflußtemperatur, so erhält man eine 70%ige Ausbeute an 3-Amino-5 - isopropylamino- 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Propanol-2 bei 125,5 bis 126,5°C schmilzt.

Analyse: C₉H₁₃ClN₄O₂.

Berechnet ... C 44,18, H 5,36, N 22,90%; gefunden ..'. C 43,82, H 5,18, N 22,62%.

Stufe B

Herstellung von (S-Amino-S-isopropylamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin-hydrochlorid

Ein mit Rührer, Stickstoffeinleitungsrohr und einem mit Trockenrohr ausgestatteten Wasserkühler versehener 500-ml-Rundkolben wird mit 250 ml wasserfreiem Methanol und 4,6 g (0,20-g-Atom) Natrium beschickt. Nach beendeter Umsetzung werden 24 g (0,128 Mol) Aminoguanidin-hydrochlorid zugesetzt.

Dann wird das Gemisch 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, gekühlt und filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen. Das Filtrat wird mit 12,3 g (0,05 Mol) S-Amino-S-isopropylammo-o-chlorpyrazincar-bonsäuremethylester versetzt, 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, im Vakuum auf 50 ml eingeengt und über Nacht im Kühlschrank aufgehoben. Das sich dabei abscheidende Produkt wird abfiltriert und zwecks Reinigung in verdünnter Salzsäure gelöst und wieder mit verdünnter Natronlauge* ausgefällt. Das feste Produkt (5,5 g; 38%) wird in der geringstmöglichen Menge warmer verdünnter Salzsäure gelöst und dann filtriert. Beim Kühlen scheidet sich (S-Amino-S-isopropylamino-o-chlorpyrazinamido) - guanidin - hydrochlorid ab; Fp. = 229 bis 231⁰C.

Analyse: C₉H₁₅ClN₈O · HCl.

Berechnet:

C 33,45, H 4,68, N 34,67, Cl 21,94%; gefunden:

C 33,30, H 4,82, N 34,87, Cl 21,86%.

6c Beispiele 11 bis 14

Weitere 3-amino-5-substituierte Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester können nach dem im Beispiel 8, Stufe A, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In jedem dieser Fälle wird das im Beispiel 8,

Stufe A, verwendete Dimethylamin durch ein entsprechend substituiertes Amin ersetzt und mit 3-Amino 5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester umgesetzt.

Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist gewöhnlich das gleiche wie im Beispiel 8, d. h. 1 Mol Ester auf 5 Mol Amin. Die Umsetzung kann aber auch schon mit 2 Mol Amin durchgeführt werden. Die Reaktionszeiten, das Kristallisationslösungsmittel und die Ausbeuten sind der Tabelle B zu entnehmen. Alle anderen Reaktionsbedingungen sind etwa die gleichen wie im Beispiel 8, Stufe A, falls nichts anderes angegeben ist.

Die entsprechend Beispiel 8, Stufe A, erhaltenen 3,5 - Diamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester reagieren mit Aminoguanidin unter Bildung des entsprechenden (3,5 - Diamino - 6 - chlorpyrazinamido)-guanidins entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe C.

Während der 3,5-Diaminopyrazincarbonsäuremeihylester und das Aminoguanidin-hydrochlorid im allgemeinen in den gleichen molaren Verhältnissen wie im Beispiel 1, Stufe C, angewandt werden, ist dieses Verhältnis jedoch nicht kritisch und kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren. Alle anderen Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen die gleichen wie im Beispiel 1, Stufe C.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind ebenfalls in der folgenden Tabelle B wiedergegeben.

Tabelle B

Bei spiel	Ri	Re aktions zeit*) Std.	Kristallisations- lösungs mittel*)	Aus beu te*) %	Fp1 0C	Empirische Formel	A	berechnet gefunden	nalyse C	H	N
11	CH3(CH2UN	1U	Cyclohexan	72	100,5 bis 102,5	C11H17ClN4O2	berechnet gefunden	48,44 48,27	6,28 6,09	20,54 20,45
12		V2	Propanol-2	95	168 bis 171	C10H13ClN4O2	berechnet gefunden	46,78 47,01	5,10 4,95	21,83 21,86
13	ό ■	V4	Propanol-2	75	109 bis 111	C12H17ClN4O2	berechnet gefunden	50,61 50,54	6,02 5,79	19,68 19,60
14	N N-CH3	20	Propanol-2	88	186 bis 188	C11H16ClN5O2	46,23 46,36	5,64 5,49	24,51 24,02

*) Bezieht sich auf die Herstellung der als Zwischenprodukte benötigten Methylester der allgemeinen Formel II.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. (3-Amino-6-chlor-pyrazinamido)-guanidine der allgemeinen Formel I

NH,

NH

(I) CO —NH-NH-C —NH-R,

10