DE1795508C - 6-(alpha- Aminoacylamino)-penicillansäurederivate. Ausscheidung aus: 144 5419 - Google Patents

Description

NH,

O=C-

-N-

CH₃
CH-COOH

in der R und R' zu einem Cydoalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verbunden sind.

Die Erfindung betrifft 6-(«-Aminoacylarnino>-pericillansäurederivate der allgemeinen Formel

R O

I Il /

R'—C — C — NH—CH-CH
NH₂

O = C N-

% dieses blockierte Anhydrid muß mit 6-Amiim· " peniciitansäure umgesetzt und

4 die blockierende Gruppe muß zur Gemnnting L· gewünschten PeniciHansaurederivats durch katalytische Hydrierung entfernt werden

Ha aber üsr Schwefelgehalt des Penicillansäuremoleküls Tür die Anwendung dieses bekannten Verben" of nachteilig ist. da Schwefel bekannt hch als SySrungskatalysatorgiit w.rkt werden d.e erfindungsgemlßen 6 - (.. - Am.noacylam.no) - pen.ciHan-Surederivate zweckmäßig gemäß einem von der Anmelderin vorgeschlagenen Verfahren hergestellt, be, £ die erfindungsgemäßen Pemc.tonsaureder.vate auf wirksame und wirtschaftliche Weise in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit gewonnen werden

^ken r3ieses vorgeschlagene Verfahren begeht darin, ,laß 6-Aminopenicillansäure mit einem 2,5-Oxazol-

idindion der allgemeinen Formel

R O

CU₃

^/

CH₃
CH-COOH

in der R und R' zu einem Cydoalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verbunden sind.

Diese 6 - (u - Aminoacylamino) - penicillansäurederivate sind wertvoll als Antibiotica, als Zusätze zu Tierfutter und als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Rindern sowie außerdem als Therapeutika für Geflügel und Säugetiere einschließlich des Menschen, wo sie zur parenteralen oder oralen Behandlung von durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Krankheiten dienen. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Beständigkeit gegenüber dem Abbau durch Säuren auf.

Die erfindungsgemäßen 6 - (« - Aminoacylamino)-penicillansäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel können nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können beispielsweise nach dem in der USA.-Patentschrift 2 985 648 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, bei dem 6-Aminopenicillansäure mit einem «-Aminobenzylsäurehalogenid oder -anhydrid, bei dem die Aminogruppe vorher durch eine Acylgiuppe, z.B. PhCH₂OCO — oder eine andere funktionell äquivalente Gruppe blockiert worden ist, umgesetzt wird. Zur Ciewinnung des gewünschten 6-(«-Aminoacylamino)-penicillansäurederivates muß die blockierende Gruppe durch katalytische Hydrierung unter so milden Bedingungen entfernt werden, daß jegliche Zerstörung des Penicillinkerns vermieden wird. Dieses bekannte Verfahren wird in vier getrennten Verfahrensstufen durchgeführt:

1. die Aminogruppe des Aminosäurereaktionspartners muß mit einer Acylgruppe blockiert werden.

2. es muß das Anhydrid dieser so mit einer Acylgruppe blockierten Aminosäure hergestellt werden.

K < C

H N-C

in der R un'l R' zu einem Cydoalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen verbunden sind, in einem ausschließlich wäßrig-sauren Medium bei einem pH-Wert von etwa 3.8 bis etwa 6,2 und bei einer Temperatur von etwa gerade über dem Gefrierpunkt der wäßrigen Mischung bis etwa 37 C umgesetzt wird.

Beispiel 1

6-(H-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure

Ein Gemisch aus 500 mg N-Carboxyanhydrid der l-Aminocyclopentancarbonsäure, 400 mg 6-Aminopenicillansäure und 50 ml einer Calciumacetat-Essigsäure-Pufferlösung mit einem pH· Wert von 5,1 und der Ionenstärke 0,3 wurde 200 Minuten lang bei IC geiährt. Das entstandene k'are Reaktionsgemisch wurde durch Kontakt mit 2*8 mg Ionenaustauscherharz, bestehend aus einem Gemisch von 3 Teilen eines stark basischen Anionenaustauschers auf der Basis von vernetztem Polystyrol-Divinylbenzol mit einer Kapazität von ungefähr l,4mäqu./ml und 2Teilen eines stark sauren Austauschers auf der Basis von vernetztem Polystyrol-Divinylbenzol mit einer Kapazität von ungefähr l,9mäqu./ml entsalzt und nach dem Abfiltrieren des Harzes in einer Menge von 44 ml gefriergetrocknet, wobei 640 mg der gewünschten 6-(«-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure erhalten wurden, F. 158 bis 164°C (Zersetzung innerhalb des angegebenen Bereiches), optische Drehung = +260° in l%iger wäßriger Lösung. Die Verbindung zeigte eine antimikrobische Wirkung gegen Staph. aureus und E. coli, sowie andere grampositive und gramnegative Organismen einschließlich solcher, die gegen Benzylpenicillin beständig sind.

795

Beispiel 2 6-('i-AminocycIohexancarboxamido)-penicillansiiure

Ein Gemisch aus 2,5 g 6-Aminopenicillansäure und 50 ml Wasser wurde zunächst bei Raumtemperatur s auf den pH-Wert von 7,0 eingestellt, danach unter Verrühren mit 135 g des N-Carboxyanhydrids der „Aminocyclohexancarbonsaure versetzt, auf einen pH-Wert von 6,2 eingestellt, bei Raumtemperatur 60 Minuten lang wettergerührt und dann auf den pH-Wert von 4,0 eingestellt, wobei kein Niederschlag von nichtumgesetzter Penicillansäure auftrat. Nach der erneuten Einstellung des pH-Wertes auf 5,1 wurde die Lösung lyophilisiert und lieferte danach 5,5 g salzhaltigen Feststoff, der bei der Analyse eine 77%ige Reinheit aufwies. 4,5 g dieses Produkts wurden mit 100 ml Methylenchlorid und 1 ml Triäthylamin extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0.6 ml Eisessig angesäuert, danach auf 20 ml eingeengt und mit 100 ml Athyläther versetzt. Beim Ausfrieren dieses Gemisches fielen 1,4 g ö-Oi-AminocycIohexancarboxamidol-peniallansäureaus, F. 156 bis 158 "C (Zersetzung innerhalb des angegebenen Bereiches). Die Verbindung wies in l%iger wäßriger Lösung eine optische Drehung von + 264° auf und war therapeutisch stark wirksam bei Warmblüter-Infektionen mit Streptococcus pyogenes C 203, Staphylococcus aureus Smith (penicillinempfindlich) und Staphylococcus aureus CHF (penicillinresistent).

Beispiel 3 6-(<i-Amraocyclobeptancarboxamido}-peniciHansäure

Ein Gemisch aus 1 g N-Carboxyanhydrid der a-Aminocycloheptancarbonsäure, 0,8 g 6-Aminopenicillansäuie und 100 ml eiskaltem Wasser wurde mittels 1On-NaOH auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und 60 Minuten lang bei PC gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Gefriertrocknen erhielt man die gewünschte 6 - (« - AmJnocycloheptancarboxamido)-penicillansäure, F. 153 bis 157°C (Zersetzung innerhalb des angegebenen Bereiches). Das Produkt besaß, wie Reihenverdünnungstests auf Agar zeigten, ein breites Spektrum antimikrobischer Wirksamkeit.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   6 - (α - Aminoacy lamino) - penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

   RO _ CHj

   I Il /^s\ /

   R'-C—C-NH-CH-CH C