DE1695728A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrazinderivaten - Google Patents

Description

PROi .uiu DR.-l MÖNCHEN IA HAYONSTRASSi 9

3 1. MA! 1967

Verfahren zur Herstellung von Pyrazinderivaten

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen 2-Sulfanilaraldopyrazin-4-oxyd (I) und 2-Sulfenilamido~pyrazin-l-oxyd (II) der folgenden Strukturformeln

(X)

(11)

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Die

mt 2 ··

Die erfindungsgemäB herstellbaren Produkte besitzen eine hohe antibakterielle Wirkung auf gram-positive und gram-negative Bakterien und eine geringe Toxizität, so das sie in der Human* und in der Veterinärtherapie vorteilhaft verwendet werden kCnnen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäe hergestellten Sulfonamidopyrazine nicht nur eine hohe antibakterielle Wirkung und eine im Vergleich zu anderen fihnlichen Verbindungen geringere Toxizität aufweisen, sondern durch eine recht schnelle Ausscheidung aus dem Körper charakterisiert sind. Deshalb können diese neuen Verbindungen denjenigen Patienten vorteilhaft verabreicht werden, die sogenannte "Langaeit-Sulfonamide" nicht vertragen.

Die erfindungegemäß hergestellten Produkte, 2-SuIfanilamido-pyrasin-4-oaEyd (I) und 2-Sttlfanilamldopyrazin-l-oxyd (ZI), werden durch Umsetzung von 2-Chlorpyrasin-4-oxyd bzw, von t 2-Chlorpyrasin-l-oxyd entweder mit Sulfanilamid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat/ bei der Schmelztemperatur der Mischung oder mit einem Alkalisais des fulfanllamids in Anwesenheit eines Lösungsmittel·, wie Acetamid, bei einer Temperatur von 140 - 15O°C hergestellt. Durch darauffolgendes Ansäuern fillt das Endprodukt aus, welches in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.

Die

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Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

BEISPIEL 1; 2-Sulfanilamldopyrazln-4-oxyd (I)

1 Mol 2-Chlorpyrazin~4-oxyd (L. Bernard! und Mitarbeiter, Gazz.Chia.Itai. 91, 1961, S. 1435) wird mit 1,5 Mol SuIfanilamid und 0,82 Mol Kaliumcarbonat gemischt. Die Mischung wird bei 145°C während 4-6 Stunden sum Schneisen gebracht. Nach Abkühlung des Gemisches versetzt man es mit 200 ml Hasser und säuert diese Lösung auf einen pH-Wert von 3,5 mit 4n Salzsäure an. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhalt 2-Sulfani.lamidopyrazin—ioxyd, das bei 235 - 24O°C schmilst. Ausbeute 70 %, berechnet auf 2-Chlorpyra*in-4-oxyd. Hach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 240 - 241^CC. Aus den Mutterlaugen gewinnt »an durch Extrahieren mit Chloroform das unveränderte 2-ChlorpyraEin-4-oacyd.

BEISPIEL. 2: 2-Sulfanilaaidopyrazin-l-oxyd (II)

Wenn man wie in Beispiel 1 verflhrt, jedoch 2-Chlorpyrazin-l-oxyd (Bernardl und Mitarbeiter, Gazz.Chia.Ital. 2λ' 1961, 8. 1435) verwendet, erhält man 2-Sulfanilamidopyrazin~l~ oxyd, da· bei 220 - 221°C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Dioxan schmilzt das Produkt bei 222°C.

Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemSs hergestellten Produkte ist gemäß den nachfolgenden Versuchen geprüft

worden_f 209810/1920 BAD

worden, deren Ergebnisse in Tabellen zusammengestellt sind, wobei diese Angaben mit denen des bekannten Sulfonamide Sulfamethopyrazin (2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyraain)(vgl. britische Patentschrift Nr. 928 151) verglichen sind.

In Tabelle I sind die Werte der 50 !igen Hammingsdosis (ZDe₀) in "vitro" und in #ug pro »1 flüssigen Mediums angegeben, dessen Zusaameneetzung von Capps und Mitarbeitern (J.Baot. 5J5, 1948, S. 869) beschrieben wurde. ID₅₀ zeigt die Konzentration an, die die Entwicklung der behandelten Bakterien um 50 % im Verhältnis zu den Kontrollen herabzusetzen vermag.

Tabelle I

Stamm	Sulfametho- pyrazin	ID50 (^ug/ml)	II
Staphylococcus aureus 114 Staphylococcus aureus 153 Escherichia coli Shigella flexneri var. Y Solmonella abortivo-equina	10 10 5 10 28	I	50 17 22 10 25
25 25 25 100 50

Die Versuche zur Feststellung der therapeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemfte hergestellten Produkte sind an mit Staphylococcus aureus Camp, Salmonella abortivo-equina und Plasmodium berghei intraperit,oneal infizierten Mäusen durchgeführt worden. Die Produkt· wurden oral und einmal

taglich

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täglich verabreicht. In Tabelle XX sind die erhaltenen Werte aufgeteiltt

TL._n (behandelte Tiere)
RTL ._22

^w TL₅₀ (Kontrolle)

wobei ium unter TL₅₀ diejenige Zeitspanne versteht, innerhalb der 50 t Tiere sterben;

TD₅₀ ist die therapeutische Dosis in mgAg Körpergewicht, sie stellt die minimale su verabreichende Dosis der 8ubstans dar, die bei 50 * der behandelten Tiere sur Heilung fuhrt;

LD₅₀
T. X. · ■» therapeutischer Xndexx das Verhältnis zwischen

^TO50

der Letaldosis 50 (LD₅₀), d.h. der Dosis in mgAg Körpergewicht, die bei 50 I der behandelten Tiere innerhalb einer bestirnten leit den Tod hervorruft, und der therapeutischen Dosis 50 (TD₅₀).

Tabelle XX

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Tabelle

II

Infektion	Verbindung	Dob is mg/kg	Dauer der Behand lung (Tage)	RTL50	TD50 mg/kg	T.I.
Staphylo coccus aureus Camp	Sulfametho- pyrazin	200 50-100-200 200 50-100-200	1 5 1 5	2,41 1,97	63 49	103 34,69
Salmonella abortivo- egulna	I ZI Suifa- netho- pyrazin	200 50-100-200 25-50-100 200 50-100-200	1 5 5 1 5	2,12 1,94	100 17Ο 100	65 17
Plaaaodium berghei	I Sulfa- BMtho- pyrazin	25-100-400 6,25-25-100 25-100-400 6,25-25-100	1 5 1 5	-	80 10 75 6,25	81,2 650 22,6 272
Plamodiun berghei	XI Sulfa- BWtho- pyrazin	25-100-400 6,25-25-100 25-100-400 6,25-25-100	X 5 1 5	ι ι ι ι	1200 25 400 12	4,25 141,6

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Die LD₅₀ (i, ν.-Maus) des 2-Sulfanilamidopyra«in--4-oxyds beträgt 6,5 gA?r während die des Sulfamethopyrazins 1,7 gAg und die des 2~Sulfanilauidopyrazins 0,630 g/kg beträgt.

Xn Tabelle XZI sind die therapeutischen Wirksamkeit*- werte (als Verhältnis BTLj₀. ausgedrückt) der erfindungegemÄB hergestellten Produkte im Vergleich zu 2-Sulfanilamldopyrasin und zu Sulfastethopyrazin bei experimentellen Infektionen von Mäusen durch Diploeoccus pneumonlae wiedergegeben, wobei eine einzige Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg der geprüften Produkte ausgeführt wurde*

Die Tiere wurden in verschiedenen ZeitabstSnden, nämlich 8, 24 und 48 Stunden nach der Verabreichung der Produkte infixiert.

Tabelle III

	8	^50 24	48
Verbindungen	1.42	1,05	1
Z	1,57	1	1
IZ	1,52	1,05	1,05
Sulfanilamidopyrasin	2,10	1,47	1,44
SuIfanmthopyraziη

Wie aus 'der obigen Tabelle IXI ersichtlich ist, ist die Abscheidungageschwlndigkeit der beiden neuen Produkte mit

der

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der des 2-Sulfanilamidopyrazins vergleichbar und höher ale die dee SuIfamethopyrazine.

Die erfindungegem&ß herstellbaren Produkte sind in der Human- und Veterinfirtherapie nützlich und sie werden vorsugeweiae oral verabreicht.

209810/1920 original inspected

Claims (1)

1. Patentanspruch :

   Verfahren ^ur Herstellung der neuen Verbindungen
   2-Sulfanilamidopyrazin-4~oxyd bzw. 2-Sulfanilaraido-pyrazin-I-oxyd, dadurch gekennseiehnet, daß 2-Chlorpyrazin-4-oxyd b2Wo 2-ChlorpyraKin-.l-oxyd mit Sulfanilamid in Gegenwart
   einer Base oder mit einem Alkalisalz des Sulfanilamids
   in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise isoliert wird.

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