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DE1795763B2 - Verfahren zur herstellung von vincaleukoblastin- und leurocristinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von vincaleukoblastin- und leurocristinderivaten

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Publication number
DE1795763B2
DE1795763B2 DE19651795763 DE1795763A DE1795763B2 DE 1795763 B2 DE1795763 B2 DE 1795763B2 DE 19651795763 DE19651795763 DE 19651795763 DE 1795763 A DE1795763 A DE 1795763A DE 1795763 B2 DE1795763 B2 DE 1795763B2
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general formula
methanol
compound
mixture
denotes
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DE19651795763
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DE1795763A1 (de
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William Walter Indianapolis Ind. Hargrove (V.StA.)
Original Assignee
Ausscheidung aus: 15 45 760 EIi Lilly and Co, Indianapolis, Ind. (V.St.A.)
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leurocristinderivaten der
gemeinen Formel
CH1O
(D
0OCR1
COOCH3
in welcher R eine Methyl- oder Formylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein Halogen atom oder eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, wobei die in Rest R1 enthaltenen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, und von ihren Salzen mit Säuren.
Das Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
CH3O
COOCH3
überschuss!}
mit Chlorwasserstoff in Methanol, 85%igem Hydrazinhydrat in Äthylenglykol und/oder Äthanol, überschuss! v»iJ"mr-arhnnat in Methanol oder 1 Äquivalent Kaliumhydroxid in wasserfreiem Methanol selektiv hydroly:
;egebenenfalls eine dabei aus Leurocristin erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ameisensäure und Acetanhydrid umsetzt und einen gegebenenfalls entstandenen Formiatester des Desacetylleurocristins mit Kieselsäuregel in Methylnol erwärmt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' die Bedeutung von R besitzt, mit einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
R1-COOH
in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Gemisch aus dem Mono- und dem Diacylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel III mit Kieselsäuregel in Gegenwart von wäßrigem Methanol oder Äthanol behandelt und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Ester der allgmeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
Wenn in der obigen Formel II R' eine Methylgruppe bedeutet, handelt es sich um Vincaleukoblastin. Wenn R' in der obigen Formel II eine Formylgruppe bedeutet, handelt es sich um Leurocristin.
Wenn — OCRi in der obigen Formel I eine Alkyl-CO-Gruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, kann es sich z. B. um eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl, Caproyl-, Isocaproyl-, 2-MethyWaleryl-, 3-Methylvaleryl- oder 2,2-Dimethylbutyrylgruppe handeln.
Wenn -CORi in Formell eine Aryl-CO-Gruppe wiedergibt, schließt der Begriff »Aryl-« sowohl monocyclische als auch bicyclische Arylreste ein, wie z. B. Phenyl- und Naphthylreste.
Unter den Halogenatomen, die in einer Alkylgruppe Ri vorliegen können, befinden sich sämtliche Atome der 7. Hauptgruppe des Periodischen Systems, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Ri-CO- kann beispielsweise den Ä-Naphthylacctyl-, /J-Naphthylacetyl-, 2-(p-Chlorphenyl)-propionyl-, Fluoracetyl-, 3-Cyanbutyryl-, 2-Chlor-2-mcthyl-l -butyryl-, Jodacctyl- oder Brompropionylrest bedeuten.
Bei der 1. Verfahrensstufe verliert Leurocristin die Formylgruppe während der Hydrolyse und liefert Desformyldcsacetyllcurocristin (bzw. Desmcthyldcsacctylvincaleukoblastin).
Die ursprüngliche Formylgruppe läßt sich wie oben angegeben leicht wieder einführen.
In der zweiten Slufc des Verfahrens, der Acylicrungsstufe, in der ein Saurcanhydrid als Acylicrungsmittcl verwendet wird, wird nicht nur die Hydroxylgruppe acvliert, von der die Acctylgruppe vorher in der oben
COOCH3
beschriebenen Hydrolysestufe entfernt worden war, sondern bis zu einem gewissen Grade auch eine der anderen freien Hydroxylgruppen des Moleküls, und zwar gewöhnlich die Hydroxylgruppe, die sich an dem Kohlenstoffatom befindet, das «-ständig zu dem Kohlenstoffatom steht, das ursprünglich den Acetoxyrest trugt.
Durch eine Behandlung des Gemisches mit einer Suspension von Kieselsäuregel in feuchtem Methanol
oder Äthanol werden sämtliche vorhandenen Diester glatt in den gewünschten Monoester (I) umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern die Lebensdauer von Mäusen, die mit dem P-1534-Stamm der Mäuseleukämie beimpft worden sind. In den der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von Prüfungsversuchen wiedergegeben, die in diesem Zusammenhang durchgeführt wurden. In der Tabelle 1 ist in der ersten Spalte der RiCO-Substituent der Formel I, in der zweiten Spalte der R-Substituent, in der dritten Spalte der Dosisspiegel und in der Spalte 4 die prozentuale Verlängerung der Lebensdauer der behandelten Mäuse im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Mäusen angegeben, denen lediglich der für die Injektionen des aktiven Arzneimittels verwendete jeweilige pharmazeutische Träger injiziert worden war.
Tabelle 1
R-Substitucnl R-Sunsti- Dosisspicge) Prozentuale
tucnt in mg/kg Verlängerung
der Lebens
dauer
Q1IUCH2CO- CH,- 2 25
C6IUCO- CII,- 0,75 32
CICH-. CO- CH,- 0,35 127
CI1CHCO- CII,- 0,3 37
NCCIIjCO- CII, 0,33 31
Das crfindungsgcmößc Verfahren ist nicht nur zu Herstellung der neuartigen oncolytischcn (krcbsbc kämpfenden) Mittel der Erfindung brauchbar, sondcri auch zur Herstellung von Vincaleukoblastin- um Lcurocristinpräparatcn, die in der Acctylscitcnkctte mi radioaktivem Kohlenstoff markiert sind.
Weiterhin können bestimmte, der nach dem crfin dungsgsgemilßcn Verfahren erhältlichen Vcrbindungci insbesondere das Dcsacctylvincaleukoblastinchloracc
tat und das Desacethylleurocristinchloracetat, mit Ammoniak oder Aminen zu Desacetylvincaleukoblastinglycinat, Desacetylvincaleukoblastin-N.N-dimethylglycinat, Desacetylleurocristinglycinat weiterverarbeitet werden. Die letzteren Verbindungen zeigten bei Prüfung mit Hilfe von üblichen Laboratoriumsversuchstieren ebenfalls oncolytische Wirksamkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
a) Desacetylvincaleukoblastin
1) 8 g Vincaleukoblastin wurden in mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei O"C gelöst. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die saure wäßrige Lösung wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die alkalische Phase wurde mit Methylendichlorid extrahiert, die Methylendichloridphase abgetrennt und das Methylendichlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand, der Desacetylvincaleukoblastin enthielt, wurde in Methanol gelöst. Die kristalline freie Base Desacetylvincaleukoblastin wurde durch Zugabe von Wasser zu der warmen methanolischen Lösung bis zum Trübungspunkt und anschließendes Abkühlen der Lösung erhalten; Ausbeute 5,26 g (66%).
2) Vincaleukoblastin, das durch Behandlung von 50 g Vincaleukoblastinsulfat mit einem Überschuß an wäßrigem Ammoniak, Extraktion der freien Base mit Methylendichlorid, Abtrennen der Methylendichloridphase und Abdampfen des Methylendichlorids im Vakuum, Zugabe von Benzol zum Rückstand und Abdestillieren des azeotropen Wasser-Benzol-Gemisches aus dem erhaltenen Gemisch erhalten worden war, wurde zu 3 Litern mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei 00C gegeben. Dieses Gemisch wurde bis zur Auflösung gerührt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils des Reaktionsgemisches zeigte eine nahezu vollständige Umwandlung des Vincaleukoblastins in das gewünschte Desacetylvincaleukoblaslin. Die Lösungsmittel wurden aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die erhaltene saure wäßrige Lösung mit 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die organische Base wurde durch Extraktion mit Methylendichlorid abgetrennt. Der Methylendichloridextrakt wurde Imal mit einem gleichen Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann abgetrennt. Das Methylendichlorid wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Benzol und Äthanol und Abdestillieren des azeotropen Bcnzol-Wasscr-Äthanol-Gcinischcs von dem erhaltenen Gemisch getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde dann in einer minimalen Menge heißem Äthanol gelöst und die Kristallisation durch Animpfen eingeleitet. Auf diese Weise wurden 20 g kristallines Desacetylvincaleukoblastin erhalten.
3) 20 ecm 85%igcs Hydrazinhyclrat, 5 g Vincnlcukoblastinsulfat, 50 ecm Äthylcnglykol und etwa 200 ecm 95%igcs Älhunol wurden zusnmmcngcgcbcn. Das Reaktionsgemisch wurde zur Auflösung des Vincalcukoblastinsulfats erwärmt und sodann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Äthanol wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann ι 6mal mit je etwa 250 ecm Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridextrakte wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils des erhaltenen Rückstandes zeigte, daß er
ίο zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand und nur eine geringe Menge Vincaleukoblastin zugegeben war. Die Umkristallisation des Rückstandes aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch lieferte 3 g Desacetylvincaleukoblastin.
ι> Das obige Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß das Äthylenglykol aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde. Es wurde eine 80%ige Ausbeute an Desacetylvincaleukoblastin erhalten.
4) Vincaleukoblastin, das durch Lösen von 3 g :» Vincaleukoblastinsulfat in Wasser, Zugeben eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd, Abtrennen der ausgefallenen freien Base und Extraktion des Restes mit Hilfe von Methylenchlorid, Abtrennen der Methylendichloridphase und Abdampfen des Lösungsmitttels
2Ί im Vakuum erhalten worden war, wurde in etwa 100 ecm Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die saure Lösung wurde etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann etwa 3 Stunden auf Rückflußtempe-
s" ratur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Es wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxyd zugegeben und die erhaltene freie Base mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridextrakt wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch
r> Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie des erhaltenen Rückstandes (Ausbeute 50%) zeigte, daß er aus einem Gemisch aus Desacetylvincaleukoblastin und Vincaleukoblastin bestand.
5) 1 g Vincaleukoblastin wurde in 300 ecm Methanol •to gelöst. Nach Zugabe von 150 mg Kaliumcarbonat wurde das Gemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die organischen Basen wurden nach dem unter 4) angegebenen Verfahren isoliert und gereinigl (Ausbeute ca. 50%). Die Dünnschichtchromatographie
4"i des Produktes zeigte, daß es zur Hauptsache au; Desacetylvincaleukoblastin bestand. Das Desacetylvincaleukoblastin wurde aus dem Rückstand untei Verwendung eines aus Äthanol und Wasser bestehen den LösungsmiUelgemisches in kristalliner Form crhal
in ten.
b)Desacctylvincaicukoblastinpropionat
300 mg Desacetylvincaleukoblastin wurden in clwi 5 ecm Propionsiiureanhydrid gelöst. Die Lösung wurdi 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Umsetzuni mit dem überschüssigen Anhydrid wurden lOnij Methanol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile au dem Gemisch durch Abdampfen im Vakuum entfern Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelös 14 n-Ammoniumhydroxyd wurde zugegeben, um di wäßrige Phase alkalisch zu machen, und die nunmch unlöslichen organischen Basen wurden mit Hilfe vo Methylendichlorid extrahiert. Der Mcthylcndichlorido tnikt wurde durch eine Aluminiumoxyd(Stufe 11I)-SiHiI gegeben. Die Dünnschichlchromulographic des aus dt SHuIc herausflicßciidcn Materials auf Kieselsilur zeigte, daß sich ein neues Acykkriviit des Dcsncctylvii
709 Mti/
caleukoblastins gebildet hatte. Die Infrarotspektren und die kernmagnetischen Resonanzspektren [<5: 2,66; 3,52; 3,69; 6,00; 7,02 ppm (s)] zeigten, daß es sich bei dem neuen Acylierungsprodukt um das erwartete Gemisch aus Mono- und Dipropionyl-desacetylvincaleukoblastin handelte.
Das Gemisch wurde in 100 ml 20%igem wäßrigem Äthanol gelöst, dem 2 g Kieselsäuregel vom chromatographischen Reinheitsgrad zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert.
Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der aus reinem Desacetylvincaleukoblastinpropionat (Ausbeute etwa 50%) bestand, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zeigte.
Beispiel 2
Desacetylvincaleukoblastinphenylacetat
Eine Lösung von 300 mg Desacetylvincaleukoblastin in 100 ecm Dioxan wurde innerhalb von etwa 15 Minuten tropfenweise zu der Lösung des Anhydrids, das durch Lösen von 0,5 ecm Triäthylamin und 100 mg Phenylessigsäure in Dioxan bei 00C, Zugabe von 0,1 ecm Chlorameisensäureäthylester, und Rühren der erhaltenen Lösung während einer Stunde bei 0°C erhalten worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei 00C und sodann etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Zerstörung des unumgesetzt gebliebenen Anhydrids wurde ein Überschuß an Methanol zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxyd gegeben. Die erhaltenen freien Basen wurden mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 10%iger wäßriger Salzsäure gelöst. Die saure wäßrige Phase wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxyd erneut basisch gemacht, und die freie Base wurde mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt; Ausbeute etwa 50%. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teiles des erhaltenen Rückstands zeigte, daß ein Gemisch von mono- und diaeyliertem Material vorhanden war. Der Rückstand wurde daher in 100 ml 20%igem wäßrigem Äthanol gelöst, dem 2 g Kieselsäuregel vom chromatographischen Reinheilsgrad zugegeben worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der nach der Dünnschichtchromatographic die erwünschte reine Verbindung war.
Die kernmagnetischen Rcsonanzspcktrcn und die Infrarolspektren zeigten, daß es sich bei dem neuen aeylierten Produkt um die erwartete Verbindung, Dcsacctylvincylcukoblastinphcnylacctat, handelte.
Beispiel 3
Dcsacctylvincalcukoblastinchlorncctat
Eine Lösung von Desacetylvincaleukoblastin in Methylendichlorid, die durch Lösen von 5,26 g Desacctvlvincalcukoblastinsulfat in Wasser, Zugabc eines Überschusses an 14 η-Ammoniumhydroxyd, Aufnehmen der abgeschiedenen freien Base in Methylenchlorid, Abtrennen der Methylendichloridlösung, Zugabe von Benzol und Trocknen durch Abdestillieren des , azeotropen Benzol-Wasser-Gemisches im Vakuum erhalten worden war, wurde mit 2,6 g Chloracetanhydrid umgesetzt. Das Reaktion->gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen und sodann etwa 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktions-
iii gemisch wurde ein Überschuß an Methanol gegeben, um noch vorhandenes überschüssiges Chloracetanhydrid zu zerstören. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 14 n-Ammo-
ι, niumhydroxyd basisch gemacht. Die organischen Basen, die sich abschieden, wurden, in Methylendichlorid extrahiert. Es wurde Äther zugegeben. 4,5 g eines Gemisches aus dem Mono- und dem Di-(chloracetat) von Desacetylvincaleukoblastin wurden erhalten. Die
:u Hydrolyse mit Hilfe von Kieselsäuregel nach dem Verfahren von Beispiel 2 lieferte Desacetylvincaleukoblastinchloracetat (Ausbeute ca. 50%), wie sich anhand des kernmagnetischen Resonanzspektrums [<5: 2,70; 3,60; 3,79; 6,0; 6,64; 7,24 ppm (s)] des Produktes zeigte.
Beispiel 4
Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2
in wurde Desacetylvincaleukoblastin mit Trichloracetanhydrid umgesetzt, wobei ein Überschuß des Anhydrids als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Desacetylvincaleukoblastintrichloracetat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 isoliert und durch Chromatographie an
i") Aluminiumoxyd (Stufe 11) gereinigt; Ausbeute etwa 50%. Das Produkt wurde direkt aus dem bei der Chromatographie erhaltenen Eluat kristallisiert. Das kernmagnetische Resonanzspektrum des kristallinen Produktes zeigte, daß sich Desacelylvincaleukoblastin-
4Ii trichloracetat gebildet hatte.
Beispiel 5
Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat
■·*> Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde Desacetylvincaleukoblastin mit n-Buttersäureanhydrid unter Anwendung eines Überschusses des Anhydrids als Lösungsmittel umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete Desacetylvincyleukoblastin-n-butyrat wurde nach dem
Ό Verfahren von Beispiel 2 isoliert und durch Chromatographie gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene gereinigte Desacetylvincaleukoblastin-n-butyrat wurde aus einem Äther-Methylcndichlorid-Lösungsmitlclgcmisch kristallisiert.
" Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde ir einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst. 1 %igt Schwefelsäure wurde bis zum pH-Wert 2 zugegeben wodurch Dcsacetylvincalcukoblastin-n-butyratsulfa' gebildet wurde, das abgetrennt und sodann aus einen
i'i' Gemisch von Äthanol und Isopropanol kristallisier wurde; Ausbeute etwa 50%.
Beispiel 6
h- Dcsacctylvincalcukoblaslindichloracclat
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde Dcsacctyl vincalcukoblastin mit einem Überschuß an Dichloracc tanhydrid in Lösung in Methylendichlorid umgcsctzi
Π 12
Das auf diese Weise hergestellte Desacetylvincaleuko- Das kernmagnetische Resonanzspektrum [ö 2,67;
blastindichloracetat wurde nach dem Verfaren von 3,74; 5,55; 6,15; 6,66; 7,24 ppm (s)] des Produktes ze
Beispiel 2 isoliert; Ausbeute etwa 50%. Die Dünn- daß sich Dcsacetylvinoaleukoblastindichloracetat g
Schichtchromatographie des aus dem Methylendichlo- det hatte. Die Verbindung wurde durch Zugabe
ridextrakt erhaltenen Produkts zeigte, daß ein neues l°/oiger Schwefelsäure bis auf den pH-Wert 2 nach
acyliertes Desacelylvincyleukoblastin entstanden war. Verfahren von Beispiel 5 in das Sulfat umgewandelt
Hierzu 5 Blatt /.oi

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Vincaleukoblastin- und Leucocristinderivaten der allgemeinen Formel
    CH3OOC
    CH3O
    in welcher R eine Methyl- oder Formylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder eine Cyangruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, wobei die im Rest R1 enthaltenen Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und von ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    CH3O
    mit Chlorwasserstoff in Methanol, 85%igem Hydrazinhydrat in Äthylenglykol und/oder Äthanol, überschüssigem Kaliumcarbonat in Methanol oder 1 Äquivalent Kaliumhydroxid in wasserfreiem Methanol selektiv hydrolysiert, gegebenenfalls eine dabei aus Leurocristin erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    OH
    CH3O
    worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Ameisensäure und Acetanhydrid umsetzt und einen gegebenenfalls entstandenen Formiatester des Des-
    COOCH3
    acetylleurocristins mit Kieselsäuregel in Methanol erwärmt, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R' die Bedeutung von
    -I 3
    * besitzt, mit einem Anhydrid einer Säure der
    !!!gemeinen Formel
    R1-COOH
    ■ resenwart eines Lösungsmittels umsetzt, das erhaltene Gemisch aus dem Mono- und dem
    Diacylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel 111 mit Kieselsäuregel in Gegenwart von wäßrigem Methanol oder Äthanol behandelt und gegebenenfalls anschließend den so erhaltenen Ester de- allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Saiz überführt.
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