CH454148A

CH454148A - Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen

Info

Publication number: CH454148A
Application number: CH934962A
Authority: CH
Inventors: Wolfe Saul
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1961-08-16
Filing date: 1962-08-06
Publication date: 1968-04-15
Also published as: US3311638A; FR1503506A; ES280079A1; GB1008850A; DK118242B; SE318275B; AT253117B

Description

Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen, welche im folgenden Anhydropenicilline genannt werden. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung neuartiger Penicillinderivate, welche die allgemeine Formel
EMI1.1
aufweisen, worin RX und R2 Wassersltoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbobenzoxy, Carboaryloxy, Carbamyl, Arylasulfonyl, Alkylsulfonyl sowie zusammengenommen das Radikal einer Schiffsbase oder die N-Phthaloylgruppe der Formel
EMI1.2
bedeuten. Vorzugsweise ist in dieser Formel R1 Acyl und R2 Wasserstoff.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Methoden zur Verwendung derartiger Verbindungen. Die erfindungsgemäss hergestellten Anhydropen, icilline sind besonders interessant als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen des Cephalosporintyps. Bekanntlich weisen einige Verbindungen dieser Art wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, speziell im Hinblick auf ihre Stabilität gegen über dem Enzym Peniciliinase. Dieses Enzym, welches natürliche Penicilline zerstört, wird durch die Verbindung Cephalosporin C inhibiert. Cephalosporin C wirkt demzufolge synergistisch mit einem natürlichen Penicillin, wie Penicillin G, und eine Mischung von Cephalosporin C mit einem derartigen Penicillin ist ein wirksames und resistentes Agens gegen Staphylococcen.

Da Verbindungen, welche nicht dieselbe Ringstruktur oder denselben Kern wie das Cephalosporin C aufweisen, die Resistenz gegenüber der Penicillinase nicht fördern, wird angenommen, dass diese Resistenz dem Cephalosporin C-Kern zuzuschreiben ist. Die er findungsgemäss hergestellten Anhydropenicilline können in Verbindungen mit dem Cephalosporin C-Kern umgewandelt werden und stellen deshalb ausserordent- lich wertvolle Zwischenprodukte und Hilfsmittel zur Forschung für die Entwicklung neuer Verbindungstypen dar.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurehalogenid oder das Mischanhydrid eines entsprechenden Penicillins rnit einer basischen Verbindung umsetzt. Solche basische Verbindungen sind vorzugsweise tertiäre Amine oder Alkalimetailalkoxyde. Man kann also beispielsweise ein tertiäres Amin mit einem Penicillansäuremischanhydrid oder einem Penicillansäurehalogenid umsetzen, oder man kann auch ein Alkalimetallalkoxyd mit einem Penicillansäuremischanhydrid zur Reaktion bringen.

Wenn hierbei von einem Peniciilansäurehalogenid ausgegangen wird, kann das Ausgangslmaterial nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann man ein Penicillin mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, umsetzen und erhält dabei das ent sprechende Penicillansäurehalogenid. Wenn man von einem Penicillansäuremischanhydrid ausgehen will, kann das Ausgangsprodukt nach bekannten Verfahren zur Herstellung derartiger Miscbanhydnde aus Carbonsäuren hergestellt werden.

Ein derartiges Verfahren besteht zum Beispiel darin, dass man die Säure mit einer genügenden Menge einer Base, wie Triäthylamin, behandelt, so dass Salzbildung g eintritt, worauf das Salz mit einem Reagens, wie Alkylchlorcarbonat, oder einem organischen Sulfonylchlorid in das Mischanhydrid übergeführt wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Penicillansäurehalogenid mit einem basischen Agens, wie einem tertiärem Amin und insbesondere Triäthylamin, behandelt, wobei der Halogenwasserstoff aus dem Säurehalogenid abgespalten wird. Vorzugsweise führt man diese Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid aus. Die Reaktionstemperatur ist dabei nicht kritisch, jedoch empfiehlt es sich, die Reaktion im Temperaturbereich zwischen -400 und Zimmertemperatur (z. B. 25 C) auszuführen. Auch das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist an sich nicht kritisch.

Es empfiehlt sich jedoch, einen Überschuss an tertiärem Amin über die zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs notwendige Menge zuzusetzen, um Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen, und eine optimale Ausbeute zu erzielen. Vorzugsweise arbeitet man deswegen mit einem Verhältnis von 1-3 Molen tertiären Amins auf 1 Mol Penicillinsäurehalogenid.

Nach Vollendung der Reaktion kann das Lösungsmittel abgetrennt und das Reaktionsprodukt aus Äthanol oder einer Aceton Wassermischnng umkristallisiert werden um es in reiner Form zu erhalten.

Eine weitere bevorzugte Ausführungstform des erfindungsgemässen Herstellungsverfahren besteht darin, dass ein Mischanhydrid des umzusetzenden Penicillins mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Triäthylamin oder einem Alkalimetallalkoxyd, vorzugsweise Natriummethoxyd, zur Reaktion gebracht wird. Hierbei arbeitet man ebenfalls mit Vorteil in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur kann hierbei zwischen 400 C und der Rückflusstemperatur der Lösung liegen. Ebenfalls können die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer weitgehend variieren. Vorzugsweise verwendet man von ungefähr 1t/2 bis zu 2 Mole tertiäre Amin oder Alkalimetallalkoxid auf 1 Mol des Penicillinmischanhydrids.

Nachdem die Reaktion zu Ende ist, kann das reine Anhydropenicillin, durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren, erhalten werden.

Geht man beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren aus von der 6-Aminopenicillansäure, so hat das Endprodukt die Formel
EMI2.1

Es ist dies die Anhydro-6-Aminopenicillansäure.

Aus der Formel ist ersichtlich, dass das derart hergestellte Produkt sich vom Ausgangsmaterial durch Verlust eines Moleküls Wasser unterscheidet. Aus diesem Grunde wird es Anhydropenicillin genannt.

Weiterhin wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wertvolle Entspannungsmittel der Muskulatur darstellen. Zum Beispiel bewirkt eine intraperitoneale Dosis von 1000 Mikrogramm Anhvdro-a-phenoxyäthylpenicillin pro Kilogramm Kör pergewicht eine bedeutende allgemeine Muskelrelaxation. Zwei Stunden nach Verabreichung beträgt die Punktzahl der Muskelrelaxation 16. Wenn die Dosis auf 2000 Mikrogramm/Kilogramm Körpergewicht gesteigert wurde, erhält man zwei Stunden nach der Verabreichung eine Punktzahl der Muskelrelaxation von 12. Diese Dosierungen verursachten keine unerwünschte Stimulation des zentralen Nervensystems oder depressive Effekte und ergaben keinen schädlichen Einfluss auf die Blutgerinnungszeit.

Beispiel 1
Eine Mischung von 100,0 g = 0,25 Mol Kalium a-plhenoxyäthylpenicillin, 35,0 g = 0,25 Mol Triäthyla minhydrochlorid und einem Liter Methylenchlorid wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur (250 C) gerührt. Hierauf wurden 20 ml = 0,25 Mol Pyridin zugefügt und die Lösung auf-30 C abgekühlt. Anschliessend wurden 24,5 ml = 0,30 Mol Thionylchlorid unter raschem Rühren zugefügt und das Gemisch bei -25" bis -30" C eine Stunde lang gerührt. Zu der erhaltenen hell-orange farbigen Lösung wurden 70,0 ml = 0,50 Mol Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei-30 C gerührt, hiernach rasch auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 30 ml Eisessig versetzt.

Die Lösung wurde zweimal in Portionen von je 150 ml Wasser gewaschen und hiernach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wurde in 4 Liter wasserfreiem Äther filtriert, mit Tierkohle behandelt und erneut filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abgetrieben, wobei ein dunkles Harz zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 100 ml absolutem 2ithanol gelöst und die Lösung abgekühlt, wobei 20,4 g gelber Kristalle erhalten wurden. Die Ausbeute dieser Rohprodukte betrug 23 Oio. Die gelben Kristalle wurden aus siedendem Äthanol, welches Tierkohle enthielt, umkristallisiert, wobei 18,8 g des reinen Produktes mit einem Smp. von 148 bis 150"C, erhalten wurde. Die Ausbeute dieses Produktes betrug 21,7 o/o.

Die derart hergestellte Substanz, das Anhydro-a-phen oxyäthylpenicillin, wies die Formel auf:
EMI2.2

Die maximale ultraviolette Absorption des Produk tes lag bei, max. = 269 m, u (E = 11 000). Das nach der Signer-Methode bestimmte Molekulargewicht lag bei 382.

Analyse für C17H18N2O4S: berechnet: C 59,0 H 5,21 N 8,10 S 9,25 gefunden: C 59,16 H 5,25 N 8,31 S 8,56
Eine Ozonbehandlung dieses Produktes (99 mg) und nachfolgende Behandlung des Gemisches mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin ergab 35 mg Aceton-dinitrophenylhydrazon vom Smp. 123,0 bis 124,0" C. Das Infrarot-Spektrum dieser Substanz stimmte in allen Belangen mit demjenigen von autentischem Aceton-dinitrophenylhydrazon überein.

Anhydro-a-phenoxyäthylpenicillin wurde unverändert und quantitativ erhalten nach Bestrahlung einer Benzollösung, enthaltend eine Spur von Jod bei 65" C mit einer Flutlichtlampe, während 12 Stunden, oder mit einer Hanovia 100 Watt Quecksilberdampflampe während 30 Minuten, sowie nach Kochen am Rückfiuss eines Gemisches mit 5 0/0 Palladium auf Tierkohle in Dioxan während 18 Stunden, in Toluol während 2 Stunden oder in Xylol über Nacht.

Anhydro-a-phenoxyäthylpenioillin zeigt im Infra rot-Spektrum eine starke ss-Lactam- und Carbonylamid- absorption und nur sehr geringe antimikrobielle Wirksamkeit. Weiterhin weist das Infrarot-Splektrum starke Banden bei 5,95 u (C = 0) und 6,1 (C = C) auf. Die oben angegebene Strukturformel wurde bestätigt durch magnetische Kernresonanzspektrum.

Beispiel 2
Eine Suspension von 0,10 Mol Kalium-a-phen- oxyäthylpemcillin in 600 ml Methylenchlorid wurde hergestellt. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise unter Rühren ein Gemisch 50 ml Methylenchlorid und 0,1 Mol Methansuifonylchlorid zugefügt. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde das Gemenge am Rückfluss über Nacht gekocht. Das derart erhaltene Mischanhydrid hatte die Formel
EMI3.1
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend auf 0 C abgekühlt, worauf 0,10 Mol Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid tropfenweise im Verlauf von 45 Minuten zugefügt wurden. Die Farbe des Gemisches änderte sich von gelb nach dunkelbraun. Es wurde bei 0 C eine Stunde lang und anschliessend bei 300 C zwei Stunden lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, wonach die Methylenchloridschicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Hierauf wurde die trockene Lösung in 3 Liter trockenen Äther, welcher Tierkohle enthielt, hineingeschüttet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben, wobei als Rückstand ein Ö1 verblieb. Dieses Öl wurde in 20 mm absolutem Äthanol gelöst und 48 Stunden lang g in einem kalten Raum stehengelassen. Erhalten wurde eine Fällung von 2,0 g reinem Anhydro-a-phen oxyäthylpenicillin.

Beispiel 3
Eine Mischung von 40,3 g = 0,10 Mol Kalium a-phenoxyäthylpenicillin, 13,8 g = 0,10 Mol Triäthylaminhydrochlorid und 400 ml Methylenchlorid wurde eine Stunde lang bei 260 C gerührt, um die Bildung des löslichen a-Phenoxyäthylpenicillin-triäthylaminsalzes zu vervollständigen. Hierbei verschieb sich das Gleichgewicht durch Ausfällung von KCI. Die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt und 9,52 ml = 0,10 Mol Äthylchlorformiat tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 0 C gerührt, um die Bildung des Penicillinmischanhydrides zu vervollständigen. Hiernach wurden 14,1 ml = 0,100 Mol Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid im Verlauf von einer Stunde bei 30 C hinzugefügt.

Die erhaltene gelbe Lösung wurde bei 30 C für weitere 2 Stunden gerührt. Anschliessend wurden langsam 11,4 ml = 0,20 Mol Eisessig in 50 ml Methylenchlorid im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 0 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde hiernach rasch auf 270 C gebracht und bei dieser Temperatur unter weiterem 35 Minuten lang dauerndem Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äther gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgetrieben, indem letzteres im Vakuum bei 41 C destilliert wurde. Es hinterblieb das Anhydro-a-phen oxyäthylpeniciliin in Form eines orange-braunen, durchscheinenden Harzes. Das Produkt wurde aus absolutem Alkohol umkristallisiert.

Erhalten wurden 1, 77 g Anhydro-a-phenoxyäthylpenicillin vom Smp.

146 bis 1480 C.

Analyse für C17H18N204S: berechnet: C 59,0 H 5,21 N 8,10 S 9,25 gefunden: C 58,65 H 5,47 N 8,63 S 9,13
Beispiel 4
Eine Mischung von 40,3 g = 0,10 Mol Kalium a-phenoxyäthylpenicillin und 19,1 g = 0,10 Mol pToluolsulfonylchlorid in 550 ml Methylenchlorid wurde
16 Stunden lang bei 300 bis 31 C gerührt. Es ent stund eine Fällung von KCl. Erhalten wurde auf diese Weise das Mischanhydrid. Eine Lösung von 14,1 ml = 0,10 Mol Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid wurde im Verlauf von 20 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches spontan auf 34,00 C anstieg und sich das Gemisch von farblos zu schwarz-grün veränderte.

Das Gemenge wurde 7 Stunden lang bei 300 C gerührt und hiernach mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Bestrahlung bei 40 C getrocknet. Der harzartige Rückstand wurde mit 100 mg absolutem Alkohol verrieben. Das derart erhaltene Präparat wurde 24 Stunden lang bei 50 C stehengelassen. Hiernach wurden durch Filtration 4,10 g Anhydro-a-phenoxyäthylpenicillin vom Smp. 140 bis 1440 C erhalten.

Beispiel 5
Ein Gemisch von 37,2 g Kaliumpenicillin G (Kali umbenzylpenidilin), 8,9 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid wurde auf-20 C abgekühlt, worauf zum Gemenge 8 ml Thionylchlorid im Verlauf von 2 Minuten hinzugefügt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stun den lang bei 200 C gerührt und hiernach auf-30 C abgekühlt. Im Verlauf von 15 Minuten wurden 34 mol Triäthylamin hinzugegeben. Die Temperatur wurde anschliessend auf -200 C im Verlauf von einer halben Stunde gesteigert, worauf das Gemisch weiter 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten wurde. Anschliessend wurde die Temperatur sukzessive auf 0 C im Verlauf von etwa 1 Stunde gesteigert.

Das Reak tionsgemenge wurde mit 250 ml Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel der organischen Phase abgetrieben wurde. Die schwarze, dicke Masse, welche erhalten wurde, wurde mit ungefähr 200 ml Äthanol verdünnt und das Gemenge über Nacht in einem Kälteraum aufbewahrt. Filtrieren und anschliessendes Umkristallisieren aus Aceton und Wasser ergaben 2,42 g Anhydrobenzylpeniclllin der Formel
EMI4.1
die Substanz schmolz bei 156 bis 1580 C (Zers.) Analyse für C30H10N2O5S: berechnet: C 60,74 H 5,02 N 8,855 gefunden: C : 60,82 H 5,17 N 8,85
Beispiel 6
Eine Mischung von 80 ml Methylenchlorid, 6,33 g 2-Methoxyisopropyl-penicillin der Formel
EMI4.2
und 2,67 ml Triäthylamin wurde auf 0 C abgekühlt.

Zu dieser gekühlten Mischung wurden 1,9 ml Äthyl- chlorformiat, gelöst in 20 ml Methylenchlorid, hinzugefügt. In der Folge wurden 2,2 g Natriummethoxyd zugegeben. Nach 2 t/2 Stunden wurden weiter 100 ml einer molaren Na3H PO4 - NaH2 PO4 Pufferlösung (pH 6,0) hinzugesetzt und das Gemisch kräftig geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und der Puffer mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser extrahiert und die wässrige Lösung mit 6 N Schwefelsäure zum pH-Wert 2,3 angesäuert. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die Methylenchloridlösung hiernach mit Na9SO4 getrocknet, filtriert und durch Bestrahlung getrocknet, wobei ein gelbes Harz zurückblieb.

Letzteres wurde abschliessend zu einem gelben flockigen Produkt getrocknet. Seine spektroskopische Analyse erwies, dass es sich dabei um Anhydro-2-methoxyisopropylpenicillin handelte. Es hat die Formel
EMI4.3

Beispiel 7
Zu einer Suspension von 18,5 g Schiff'scher Base der 6-Aminopenicillansäure mit der Formel
EMI4.4
in 200 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren 8.8 ml Pyridin und 7 ml Triäthylamin hinzugefügt.

Erhalten wurde dabei eine klare Lösung. Nach dem Abkühlen auf-20 C wurden 3,9 ml Thionylchlorid hinzugegeben und die Lösung 3 Stunden lang bei -15" bis 200 C gerührt. Unter Einhalten einer Temperatur von -15" bis-20 C wurden 14 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren h ; n- zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Bestrahlungsverdampfer zur Trockne eingeengt. Die verbleibende kristalline Substanz wurde mit Äthanol gewaschen und hiernach aus einem Aceton-Wasser-Gemisch einkristallisiert.

Das erhaltene weisse Produkt hatte die Formel
EMI4.5
und wiegt vermutlich in der Strukturformel
EMI4.6
vor, da es farblos ist und das Ultraviolett-Spektrum keinerlei -CH = N-Chromophor nachweisen lässt.

Analyse für C19H16N2O3S: berechnet: C 64,77 H 4,54 gefunden: C 64,47 H 4,71
Beispiel 8
Durch Umsetzen äquimolekularer Mengen 6-Aminopenicillansäure und N-Carbäthoxyphthalimid in einem wässrigen Medium in Gegenwart von NaHCO3 wurde N-Phthalolyl-6-aminopenicillans äure hergestellt.

Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die kristalline feste Substanz, welche nach Verdampfen des Methylenchlorids erhalten wurde, aus Wasser-Aceton umkristallisiert. Der Smp. betrug 178 bis 1800 C.

Analyse für C36H34N2O3S: berechnet: C 55,49 H 4,05 gefunden: C 55,37 H 4,15
Zu einer Lösung von 17,3 g N-Phthalolyl-6-aminopenicillansäure in 200 ml Methylenchlorid wurden 8,8 ml Pyridin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf -20"C abgekühlt, wonach 3,9 ml Thionylchlorid in 30 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Hierbei stieg die Temperatur spontan auf-10 C an und fiel hiernach wieder auf-20 C ab. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur zwischen -20 und 150 C gehalten wurde und wobei gleichzeitig 21 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid tropfenweise hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Eisessig versetzt und die Methylenchloridlösung zur Trockne eingedampft.

Der dunkelbraune Rückstand wurde aus einem Aceton-Wasser Gemisch umkristallisiert. Das erhaltene Produkt zeigte einen Smp. von 236 bis 2370 C. Seine Formel war
EMI4.7
Analyse für C10H32N3O4S: berechnet: C 58,53 H 3,66 gefunden: C 58,84 H 3,87
Beispiel 9
5 ml Triäthylamin wurden langsam zu 1,08 g = 0,005 Mol 6-Aminopenicillansäure, welche in 5 ml Dimethylformamid suspendiert war, in einem Eisbad hinzugegeben. 0,76 g = 0,0050 Mol Phthalsäureanhydrid in 5 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise unter Rühren zu dieser Mischung zugefügt. Das Gemenge wurde anschliessend 1 Stunde lang bei 0 C und hierauf 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und bis zum Trübungspunkt mit Diäthyläther verdünnt.

Dabei fiel kristallines Triäthylammonium 6-(2-carboxybenzamido)-penicillinat aus, erhalten wurden 1,2 g Smp. 137 bis 139 C (Zers.). Die Substanz war löslich in Wasser und in Dimethylformamid, sie inhibierte Staph. aureus Smlth bei einer Konzentration von 5 mcg/ml und wurde nur zu 50 O/o inaktiviert durch Penicillinase (10 u/ml), unter Bedingungen, welche Benzylpenicillin im Ausmass grösser als 99,5 O/o inaktivierten.

Analyse für C1ssHl6N2OssS (C2H3) SN : berechnet: C 56,7 H 6,73 gefunden: C 56,4 H 7,18
Ein Gemisch von 9, 31 g Triäthylaminsalz des 2-Carboxyphenylpenicillins der Formel
EMI5.1
und 8,4 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wurde auf-20 C gekühlt und versetzt mit 2,88 ml Thionylchlorid in 20 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde 2 8/4 Stunden lang bei 200 C gerührt, wonach 8,4 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid im Verlauf von 30 Minuten hinzugegeben wurden. Das Gemenge wurde gerührt und im Verlauf von 15 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen.

Die Mischung wurde durch Schütteln mit 500 ml Wasser in eine Emulsion verwandelt. Diese Emulsion wurde durch Zentrifugieren wieder aufgetrennt, wonach die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat entwässert, und zur Trockne eingedampft wurde. Es ergaben sich 5,0 g eines Produktes, welches durch seine spektroskopischen Eigenschaften als Anhydro-2-carboxyphenylpenicillin der Formel
EMI5.2
identifiziert wurde.

Beispiel 10
Eine Mischung von 5,09 g des Kaliumsalzes von co-Carboxybutylpenicillin (siehe Beispiel 11 des U. S.

Patentes 2 941 995) von der Formel
EMI5.3
und 1,92 mol Pyridin in 50 mol Methylenchlorid wurde auf-20 C abgekühlt, wonach 1,72 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid hinzugefügt wurden. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei-20 C gerührt und hiernach versetzt mit 9,6 ml Pyridin gefolgt von 0,86 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, wonach weitere 3,3 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid zugefügt wurden. Das Gemenge wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit Äther verdünnt und filtriert.

Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Wasser und Äther, welches 10 Gew.-O/o Methylenchlorid enthielt, geschüttelt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und mit 4,3 ml einer 2,75 molaren alkoholischen Kaliumhydroxydlösung behandelt, wobei 0,40 g einer schwarzen Fällung erhalten wurden. Vermittels seiner spektroskopischen Eigenschaften ergab sich, dass das entstandene Produkt Anhydro-a)-carboxybutylpenicillin war.

Beispiel 11
Ein Gemisch von 6,3 g des Natriumsalzes von 2, 6-Dimethoxybenzylpeniciilin der Formel
EMI5.4
und 7,76 ml Pyridin in 130 ml Methylenchlorid wurde auf -200 C abgekühlt und mit 2,61 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 1/3 Stunden lang bei -20" C gerührt, worauf 3,5 ml Triäthylaminhydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid im Verlauf von 15 Minuten hinzugefügt wurden. Das Gemenge wurde gerührt, während es sich im Verlauf von 16 Stunden lang auf Zimmertemperatur erwärmte und anschliessend mit Äther verdünnt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde aus Athanol, welches mit Trockeneis gekühlt wurde, umkristallisiert, wobei 0,80 g Anhydro-2,6-dimethoxyphenylpenicillin der Formel
EMI6.1
erhalten wurden.

Beispiel 12
Herstellung von N-Trityl-6-aminopenicillansäure.

In einer Mischung von 40 ml Wasser und 80 ml Isopropylalkohol, welche 30 ml = 0,3 Mol Diäthylamin enthielt, wurden 21,6 g = 0,1 Mol 6-Aminopenicillansäure aufgelöst. Trithylchl orid (Triphenylchlormethan, 36 g = 0,13 Mol) wurde fein gepulvert und portionenweise im Verlauf von 90 Minuten unter kräftigem Rühren zur obgenannten Mischung hinzugefügt. Nach Eintragen der halben Menge dieser Substanz wurde eine weitere Portion von 100 ml Isopropylalkohol und 40 ml Wasser dem Gemisch zugegeben. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt und hiernach filtriert, wodurch eine feste Substanz abgetrennt wurde, die vermutlich Triphenylmethylcarbinol war.

Die feste Substanz wurde mit 50 ml Isopropylalkohol gewaschen und die vereinigten Filtrate hiernach mit Wasser verdünnt, wobei sich ein Öl abschied, welches rasch kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und verworfen.

Zugabe von 25 ml Essigsäure zum Filtrat fällten N-Trityl-6-aminopenicillansäure als viskose Masse aus, welche abdekantiert wurde. Sie wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen und dann in Aceton-Äther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, um das Aceton zu entfernen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zugabe von 36 ml = 0,1 Mol einer 50 0/obigen Kalium-2-äthylhexanoatlösung in n-Butanol fällte das Hydrat des Kalium-N-trityl-6-aminopie- nicillinates aus. Das Salz wurde abgeschieden, durch Pressen getrocknet, mit Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es wog 12,7 g.

Analyse für C27H"NeOuSK H2O: berechnet: C 63,2 H 5,4 N 5,45 gefunden: C 63,03 H 5,67 N 4,54
Ein Gramm dieses Hydrates wurde in 30 ml Wasser gelöst. Nach Verdünnen mit 300 ml n-Butanol wurde das Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt, wobei das wasserfreie Kaliumsalz zurückblieb.

Analyse für C27H2aN203SK : berechnet: C 65,08 H 5,67 N 5,34 gefunden: C 65,2 H 5,04 N 5,65
Herstellung von Anhydro-N-trityl-6-aminopenicil- lansäure.

25,7 g = 0,05 Mol Kalium-N-trityl-6-aminopenicil- linat-monohydrat wurden in das Säurechlorid übergeführt durch Reaktion mit 9,05 ml = 0,125 Mol Thio nylchlorid, enthalten in 340 ml CH2Cl2 und 20,1 ml = 0,25 Mol Pyridin, bei-40 C während ungefähr 3 Stunden. Anschliessend wurde im Verlauf von 1 Stunde 42 ml = 30,3 g = 0,3 Mol Triäthylamin gelöst in 100 ml CH2Cl2 hinzugegeben. Im Infrarot-Spektrum zeigten sich nunmehr die charakteristischen Anhydrobanden bei 5,9 und 6,1, welche jedoch aus einem Aliquoten, welches mit Wasser geschüttelt worden war, wieder verschwanden.

Zusätzliche 7,0 ml = 0,05 Mol Triäthylamin wurden dem Reaktionsgemenge beigefügt und das Rühren des letzteren 90 Minuten lang vorgesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ather verrieben, wonach das Gemenge filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und hinterliess einen neuen Rückstand, welcher wieder mit Ather getrocknet wurde, wonach dieser Atherextrakt fil
EMI7.1
abfiltriert. Die Maxima im In$rarot-Spektrum zeigten Gegenwart von NH+ (3,2 bis 4,0 0, u)"F-Lactam (5,6 zur Thiolacton (5,9 Ä und C = C (6,1) an.

Ferner ergab sich daraus die vollständige Abwesenheit von Phenyl (6,3 u, 13,3 cc 14,2 u).

Aus einem weiteren Ansatz wurde eine Menge dieses Produktes erhalten, welches unter Zersetzung bei 137 - 1390 C schmolz.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen der Formel I EMI7.2 worin R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbobenzoxy, Carboaryloxy, Carbamyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl, sowie zusammen genommen das Radikal einer Schiffbase oder die N-Phthaloylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurehalogenid oder das Mischanhydrid eines entsprechenden Penicillins mit einer basischen Verbindung umsetzt.

UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als basische Verbindung ein tertiäres Amin, insbesondere Triäthylamin, oder ein Alkali metail-alkoxyd verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Methylenchlorid, durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich zwischen -40 und +250 C durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man verhältnisweise auf 1 Mol Penicillinderivat 1 bis 3 Mol basische Verbindung anwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Anhydroa-phenoxyäthylpenicillin verhältnisweise auf 1 Mol a-Phenoxyäthylpenicillanwsäurechlorid 1 bis 3 Mole Triäthylamin bei einer Temperatur von -40 bis +2500 zur Einwirkung bringt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mischanhydrid der Formel EMI7.3 mit Triäthylamin zum Anhydro-a-phenoxyäthylpenicillin umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mischanhydrid der Formel EMI7.4 mit Triäthylamin zum Anhydro-a-phenoxyäthylpenicillin umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mischanhydrid der Formel EMI7.5 mit Triäthylamin zum Anhydro-a-phenoxyäthylplenicil- lin umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid des Benzylpenicillins mit Thriäthylamin zum Anhydrobenzylpenicillin umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mischanhydrid des 2-Methoxyisopropylpenicillins mit Natriummethoxyd zum AnhydroW2-methoxyisopropylpenicillin umsetzt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid der Schiff'schen Base der 6-Aminopenicillansäure mit Triäthyl- amin zum Anhydro-2-carboxyphrenylpenicillin umsetzt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid des w-Carbo- xybutylpenicillins mit Triäthylamin zum Anhydro co-carboxybutylpenicillin umsetzt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid des 2, 6-Dimetboxyphenylpenicillins mit Triäthylamin zum Anhydro-2, 6-dimethoxyphenylpenicillin umsetzt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid der N-Trityl 6-aminopenicillansäure mit Triäthylamin in die Anhy dro-N-trityl-6-amino-penicillansäure überführt.

15. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anhydro-N-Trityl-6-aminopenicillansäure durch Behan dem mit trockenem Chlorvasserstoff in die Anhydro6-aminopenicillansäure überführt.

16. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid der N-Phta loyl-6-aminopenicillansäure mit Triäthylamin in die Anhydro-N-phthaloyl-6-aminopenicillansäure überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Anhydropenicilline zur Herstellung von Verbindungen, die den Cephalosporin C-Kern enthalten der Formel II EMI8.1 worin R3 ein Acetyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Wasserstoff-, primärer, sekundärer oder tertiärer Amino-, Aminosäure-, Cyanid-, Thiocyanid-, Phenoxy-, Mercapto-, Hydrazido-oder Imidorest ist, dadurch gekennW zeichnet, dass man die Anhydropenicilline durch Bro mieren in die Allyldibromid-Derivate überführt und diese durch Umsetzung mit Verbindung der Formel YR3, worin Y ein Wasserstoffatom oder ein metallisches Anion bedeutet, zu den Verbindungen der Formel II umsetzt.