DE1792270A1 - Arzneimittel auf der Basis hochgereinigter Salze von substituierten Malonsaeurehydraziden zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen - Google Patents

Description

• Arzneimittel auf der Basis hochgereinigter Salze von substituierten Malonsäurehydraziden zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Es ist bekannt, daß substituierte ivIalonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I:

  in der R1 einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder

  cyclischen,Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C-Atomen

  bedeutet, der durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder

  Sti.eks.toffatom unterbrochen sein kann, und Ar für ei-

  neu: unBubstituierten oder einen durch Halogenatome,

  Alkyl- oder A1koxygruppert bis tu je 3 jQ-.Atome.n substi-

  tuierten :Phenylrest. steht, eine- antiphlogistische und

  antipyretische Wirksamkeit .bei relativ "geringer- Toxi- ,

  zität beeitzehf außerdem soller@-eie zur P^QFhylaze:

  und - Behandlung - von. Thrombophlebitis und= rheumatis.ehen- -

  Erkränkungen dieneni

  .Eo. hät``=aieh- j-edoo. gseitr:ac.o, Snae.h'h@tsr@:3ie--

  ren, beispielsweise nach den in den D.A.S. 1.257.152 und 1.235.936 sowie in der niederländischen Patentanmeldung 6.406 412 beschriebenen Verfahren hergestellten substituierten Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I in Form der freien Säure nicht stabil sind und in einer durch die entsprechenden Cyclisierungsprodukte autokatalysierten Reaktion unter Wasserabspaltung in die entsprechenden 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen-Formel II: in der die Substituenten R1 und Ar die oben genannte Bedeutung besitzen, umgewandelt werden.

  Wegen der geringen Lagerstabilität der Verbindungen@dex

  allgemeinen Formel I ist:ee somit nicht möglich°;-stabile

  galenische--Zubereitungen dieser Verb.ineueg he'"stez@:e-n..

  und sie -für therapeutische Zwecke ,äu:-vei#Wenden.

  Es- . hat eich.-ferner geze_t, auhy@.: @4Ter. i# CM

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  meinen -formell: -,- sehr # wal?raAhi3@.,icg'r-n°#A#?en#,<;#. 4. .# W ##

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  wegen der dabei auftretenden Braunfärbung nicht getrocknet werden können, die Trockenzeit außerordentlich. lang ist und z.B. für eine 500 g Menge ca. 3 - 4 Tage i. Vak. beträgt. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in Wasser nicht- oder schwerlösliche mehrwertige Metallsalze von substituierten Malonsäurehydraziden der allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete Haltbarkeit aufweisen und für die verschiedensten Darreichungsformen allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen therapeutisch verwendet werden können. Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneimittel, welche gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an hochgereinigten Salzen von substituierten bialonsäurehydraziden der allgemeinen Formel worin die Reste R und R, gleich öder verschieden sein können und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C-Atomen, die durch Sauerstoff-. oder Stickstoffatom unterbrochen sein können, 'Lerner für einen Aryl- oder Aralkylrest, worin der aromatische Ring durch Halogen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann und R1 außerdem für Wasserstoff stehen, Ar einen unzubstituierten oder einen durch Halogen,.Alkyl-und/oder Alkosygruppen bis zu je 3 C-Atomen sowie durch Hydroxygruppen substituierten Phenylrest bedeuten und X für ein,Äquivalent eines mehrwertigen Metallkations steht. Bei den angegebenen hochgereinigten Salzen substituierter Malonsäurehydrazide handelt es sich um-in Wasser nicht-oder schwerlösliche Salze mehrwertiger Metalle, vorzugsweise des Calciums und Magnesiums. Diese Salze substituierter Malonsäurehydrazide der angegebenen Formel erhält man ganz allgemein dadurch, daß die auf beliebigem Wege hergestellten, in Wasser leicht löslichen Salze substituierter Malonsäurehydrazide der angegebenen Formel mit anorganischen oder organischen Basen mit den ebenfalls in Wasser löslichen Metallsalzen mehrsäuriger anorganischer Basen umgesetzt und die Salze auf üblichem Wege isoliert werden. Als anorganische und organische Basen für die in Wasser leicht löslichen Salze von substituierten Mabnsäuremonohydraziden kommen in Betracht: Alkalihydroaide wie z.B. ZiOH, NaOH, KOH sowie basische Stickstoffverbindungen wie z.B. Ammoniak, Hydrazinhydrat, Hydroaylamin ete. Als organische Basen können primäre, sekundäre, tertiäre Amine sowie quartäre Ammoniumbasen verwendet werden, z.B. Morpholin, Pyrrolldin, Piperazin, Piperiein, Triäthylamin, Äthylendiamin und Triäthanolamin. Beispielsweise können das Ca- und Kg-Salz des N-(4G-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazinswie folgt herge-. stellt werden: a) Calciumsalz des@N-(ot -Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins In einem mit Rührwerk und 0aC12-Rohr versehenen 20-1 Kolben werden 5,7 1 Toluol und 2,16 kg (9,55 Mol) N-Acetyl-hydrazobenzol vorgelegt. Nach Kühlung der Suspension auf 10-15°C werden 1,873 kg n-.Butylmalonsäuredichlorid (9,55 Mol) auf einmal zugegeben. Hiernach wird eine Lösung von 1,16 kg (9,.55 Mol) Dimethylanilin in 4,3 1 Toluol innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rühren zugetropft, so daß die Temperatur 150C nicht überschreitet.
• Nach beendeter Zugabe wird noch 10 Minuten nachgerührt, das Reaktionsgemisch mit 1,8 1 2 n-Salzsäure extrahiert und die organische Phase mit 1 1 Wasser gewaschen. Das Toluol wird@so weit wie möglich abgedampft, der Rückstand mit 8 1 Wasser versetzt und nach Aufheizen des Gemisches mit Wasserdampf destilliert, bis kein Toluol mehr übergeht. Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird noch heiß vom Wasser durch Abdekantieren befreit und der braune grobkörnige Rückstand nach mehrmaligem Digerieren mit Wasser abgesaugt. Das so erhaltene rohe N-(uL -Carboxyoaproyl)-N'-acetyl-N-Nf-diphenylhydrazin wird in 17 1 auf 95-980C vorgewärmte 2n-Natronlauge eingetragen und 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wobei noch Reste des Toluol-Wasser-Azeotrops abdestillieren. Nach Abstellen des Rührwerks scheidet sich eine ölige Phase ab (4,8 1), die mit dem gleichen Volumen Wasser verrührt wird. Nach Erwärmen der Mischung auf 3500 wird das ausgefallene Hydrazobenzol abfilti-iert, das Filtrat auf 50C abgekühlt und mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Nach 5-stündigem Stehen bei 50C saugt man den Niederschlag scharf ab, löst den Filterrückstand in 25 1 Wasser, ßiltriert und extrahiert die Lösung in einer Extraktionakolonne mit PetrQläther (KP- 40-700C). Die so gereinigte ca. 10 %ige Lö-eung des-Natriumsalzes des N-(«/ -Carboxycaproyl)-N-Nfdiphenylhydrazin.s wird auf 45 - 50oC erwärmt. und innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren . mit 2 kg einer 20 %igen Galeiumehloridlösung versetzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei wird das Calciumsalz des N-(cY-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins rein erhalten.
• Ausbeute: 2,16 kg = 65,4 % d.Th.
• - bezogen auf n-Butylmalonsäurediehlorid; = 96,5 % bezogen auf Natriumsalz des N-(x-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins. Fp. 1540 (Zers.) b) 70 ml der nach dem vorstehenden Beispiel a) erhaltenen Lösung des Natriumsalzes des N-(x -Carboxy-Qaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins mit einem Gehalt von 6,96 g (0,02 Mol) festen Salz werden mit einer Lösung von 2,47 g (0,01 Mol) Magnesiumsulfat 7 H20 in 60 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Ausbeute: 5,76 g = 85,5 % d.Th. Fp. 143 - 1450 (Zerr.) Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, welche außer Salzen der angegebenen Art noch weitere entzündungshemmende Stoffe, vorzugsweise solche der Steroidreihe, etwa Prednisolon, enthalten. Arzneimittel, welche Salze der angegebenen Art enthalten, eignen sich in hervorragender Weise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, wie Morbus Bechterew, Spondilosis, Arthrosis, Diskopathie, Gicht, Fibrosis, Periarthritis, Neuritis, Neuralgie und oberflächlicher Thrombophlebitis.' Die für die Therapie der genannten Krankheitszustände geeigneten Applikationsformen sind Dragbes, Tabletten, Sirupe, Salben, Suppositorien und Injektionslösungen. Die Anwendung dieser Zubereitungsformen richtet sich nach den jeweiligen Krankheitszuständen und deren Begleiterscheinungen. Es bleibt jedoch hervorzuheben, daß die hier verwendeten Salze, insbesondere das Caleiumsalz des N-(.x.-Garboaycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazids, eine recht gute Verträglichkeit beim Menschen aufweisen; speziell nach oraler Verabreichung treten auch nach längeren Zeiträumen keine bemerkens--werten Nebenwirkungen auf, so daß die orale Therapie etwa mit Dragbes die bevorzugte Behandlungsart darstellt. Die auf der Basis der angegebenen Wirkstoffe verwendeten Arzneimittel können auch noch andere pharmakodynamisch wirksame, insbesondere fiebersenkende und antiallergisch wirksame Stoffe enthalten. Beispiele für die Zusammensetzung von Drag-

  A. Calciumsalz des N-(0(,-Carboxycaproyl)-

  N-N'-diphenylhydrazßns 79,5 mg

  Prednisolon USP 1,25 "

  Kartoffelstärke 30,0 "

  Formalin-Casein 30,0 "

  Maisstärke 4,0 "

  Talkum DAB 6 6,0 "

  Magnesiumstearat USP XYII 1,5 "

  Milchzucker DAB 6 47,75 "

  Drag6ehülle:

  Zucker und etwas Talkum 150,_;,0 !!

  Gesamtgewicht 350,0 mg

  B. Calciumsalz des N-(L-,(,-Carboxycaproyl)-

  N-N'-diphenylhydrazins 105,8 mg

  Maisstärke 32,2 "

  haktose- 12,0 "

  Formalin-Casein 30,0 "

  Polyvinylpyrrolidon (mittleres

  Molekulargewicht 25.000) 6,0 "

  Natrium-Zaurylsulfat 5,0 "

  Talkum 7,0 "

  Magnesiumstearat 2,0 "

  Drag6ehülle:

  Zucker und etwas Talkum 150,0 "

  Gesamtgewicht 350,0 mg

  Behandlungsbeispiel 2:

  Mit den Dragees entsprechend der Zusannnensetzun#; f. wurde

  nachstehendes Behandlungsschema durcliüeführt:

  Gruppe I:

  211- Patienten mit Arthrosis defornians und Spondylarthrosis.

  Gruppe II:

  16 Patienten mit entzündlich-rheumatischen ICrankheitezi

  (Perlarthritis, Polyarthritis).

  Bei den Patienten beider Gruppen wurde die Behzindlung mit 3-mal täglich je 2 Dragees begonnen und über 9 Tage fortgeführt. Einschließend wurden nur noch 3- oder 1i-mal täglich 1 Dragee verabreicht, wobei die gesamte Behandlungsdauer von 10 - 28 Tagen lag, je nachdem tfie die Jeschirerden verschwanden oder die Behandlung wegen einer unzureichenden Wirkung vorzeitig abgebrochen wurde. Aus der nachstehenden Tabelle ist das Behandlungsschema und der erzielte Therapieerfolg zu ersehen. Gruppe I

  Therapieerfolg Gesamtdosis Behandlungs- Zahl

  in Gramm dauer in der

  . Tagen Patien-

  ten

  sub j ektiv: beschwerdefrei #

  objektiv: ohne Befund 692 17 1()

  subjektiv:nicht schmerzfrei

  objektiv: Rückbildung nicht 893 1g 6

  vollständig

  subjektiv:

  objektiv: unbefriedigend 6,9 111 2*

  Gruppe II

  subjektiv: beschwerdefrei

  objektiv:. ohne Befund 1Z'6 28 12

  subjektiv: gelegentlich

  Schmerzen, nicht

  fieberfrei

  objektiv: entzündliche 8'9 15 `

  Prozesse nicht

  restlos abge-

  klungen

  Therapieerfolg Gesamtdosis Behandlungs- Zahl

  in Gramm Bauer in Ta- der

  gen Pa-

  tien-

  ten

  subjektiv: gelegentliche

  fiebrige Schübe,

  anhaltende

  Schmerzzustände

  objektiv: keine wesentliche 6'G 10 2

  Änderung des

  Krankheitsbe-

  fundes

  Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß der Behandlungserfolg als gut zu bezeichnen ist, zumal keine bemerkenswerten Nebenwirkungen beobachtet wurden. In 2 Fällen klagten die Patienten über Magenbeschwerden, in einem Fall über Schwindelgefühl. In jedem falle aber konnte die Behandlung weitergeführt werden.
• Ein weiterer Patient der Gruppe II erhielt innerhalb von 90 Tagen die Maximaldosis von 38 g des angegebenen Calciumsalzes; 8 weitere Patienten der Gruppe II erhielten während 37 Tagen insgesamt 16,2 g des Calciumsalzes, ohne daß in allen Fällen Nebenwirkungen beobachtet wurden. $ehandlungsbeispiel 2: Nachstehend Werden die klinischen Behandlungsergebnisse mit Drag6es der Zusammensetzung A, d.h. also einer Kombination des Calciumsalzes des N-(cx.-Carboxycaproyl)-N-Nk-diphenylhydrazins mit Prednisolon angegeben:

  Therapieerfolg Gesamtdosis Behand- Zahl

  in Gramm lungs- der

  Wirkstoff- dauen Pgtien-

  kombination in Tagen ten

  subjektiv: beschwerdefrei 10,15 25 350

  objektiv: ohne Befund

  Bei 55 % der behandelten Patienten war die Diagnose entsprechend Gruppe I, bei 45 % eine nach Gruppe II gestellt worden. Die Gesamtdo$is an Wirkstoffkombination entspricht der insgesamt verabreichten Menge an aaleiumsalz dep N-(#x -Carboxycaproyl)-N-NO-diphenylhydraziria zuzüglich Prednisolon im Verhältnis der für die Drag6es nach A angegebenen Zusammensetzung. Der angegebene Therapieerfolg wurde bei 80 % der. Patienten festgestellt. Bei 20 % konnte kein ausreichender Erfolg erreicht werden.. Bei 15 % der Patienten traten Magenbeschwerden, Juckreiz, Exantheme, Schwindel, Erbrechen und Kopfschmerzen auf, deren Ausmaß jedoch die Fortführung der Behandlung nicht beeinträchtigte. Bedrohliche Symptome wurden nicht beobachtet. In 12 Fällen mußte die Therapie wegen nachhaltiger Klagen der Patienten abgebrochen werden. Das insgesamt gute Behandlungsergebnis äußert sich nicht nur durch die hohe fIeilungsquote, %ondern auch durch das geringe Ausmaß an Nebenerscheinungen. Vergleichsversuche bezüglich der Stabilität von Arznei- mitteln gemäß der Erfindung und pharmazeutischen Zube- reitungen mit einem Alkalimetallsalz der angegebenen Art emäß der niederländischen Patentanmeldung 6 406 412 I. a) Man stellt Drag6es der folgenden, erfindungsgemäßen Zusammensetzung her:

  Caloiumsalz des N-('_i.-Carboaycaproyl)-

  N-N'-diphenylhydrazins 79,5 mg

  Prednisolon USP 1,25 "

  Kartoffelstärke 30,0

  Formalin-Casein 30,0 "

  Maisstärke 4,0 "

  Talkum DAB 6 6,0

  Magnesiumstearat USP XVII 1,5 "

  Milchzucker DAB 6 47,75 "

  Dragbehülle:

  Zucker und etwas Talkum 150,0 "

  Gesamtgewicht

  b) Unter Verwendung von 75,2 mg des Natriumsalzes des N-(s@-Carboaycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazin3 (anstelle der 79,5 mg des Ca-Salzes) werden Dragbes der unter a) angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Das Natriumsalz erhält man gemäß der niederländischen Patentanmeldung 6 406 4+12 wie 1:.lgt

  4, 0 g @: tzn-ti#on werden ii@ 61 ml )"'asser pl1 5 st und

  zu einer Lösung von 32,6g N-A-Carboxycaproy@-N-N'-dihhenylhydraziri in 210 ml i.thanol gegeben. Die Temperatur wird durch Kühlen auf ca. 350C gehalten. Die auf einen pH-Wert von genau 7,0 eingestellte klare Lösung wird der Gefriertrocknung bei -400C unterworfen, wobei das Salz als voluminöses Pulver erhalten wird. Es ist merklich hygroskopisch.
• Je 20 der nach a) und b) hergestellten Dragees werden in einem Schrank bei einer Temperatur von 210C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 78 ;ö gelagert. Nach 1, 2, 3 und 6 Monaten werden je 5 Dragees fein vermahlen und auf ihren Gehalt an Prednisolon untersucht. Die Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben und stellen das Mittel aus jeweils zwei Bestimmungen dar:

  Tabelle 1

  Dragees Gehalt eines Dragees an Prednisolon in ;@

  der Zusam- des Anfangswertes nach

  mensetzung 1 Monat 2 Monaten 3 Monaten 6 Monaten

  a) 99,6 99,5 99,5 99,1

  b) 89,3 .50,2` 36,7 28,7

  II. Es i%-urden ferner noch die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen fer,gleichsversuche durchgeführt.

  Aus der Tabelle geht hervor, daß die stabilisierende

  1dirkung der erfirdungsgemäß verwendbaren hochreinen

  .salze (Versuch a)-Tabelle 1, Versuch g)-Tabelle 2)

  gegenüber Prednisolon ausgeprägt ist. Hingegen übt- das

  nach dem bel:an nten Stand der Technik hergestellte l@a-

  triumsälz desN-@C-(,arboxycaproyl@N-11#-diplienylhydraziris

  eine außerordeiitlicli starb abbauende @,'irlcun" auf Predni-

  solon aus. (Versuch b)-Tabelle 1, Versuch f)-Tabelle 2).

  Außerdem ist. das nach dem bekannten Verfahren Herge-

  stellte Na-Salz stark hygroskopisch, wodurch seine

  Stabilität, insbesondere in pharmazeutischen Zuberei-

  tungen zu wünschen übrig läßt' (Versuch e)-Tabelle 3).

Claims (3)

1. Patentansprüche 1. Arzneimittel auf Basis hochgereinigter Salze von substituierten Malonsgurehydraziden der allgemeinen Formel worin die Reste R und R1 gleich oder verschieden sein können und für einen geradkettigen, verzweigten oder eyclischen Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C-Atomen, die durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unter= brochen.sein können, ferner für einen Aryl- oder Aralkylrest, worin der aromatische Ring durch Halogen, eine Hydroay-, Methoxy-, Hitro-, Amino oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kahn und R1 außerdem für Wasserstoff stehen, Ar einen unsubstituierten oder einen durch Halogen, Alkyl- und/oder Alkoaygruppen bis zu je 3 C-Atomen sowie durch Hydroxygruppen substituierten Phenylrest bedeuten und X für ein Äquivalent eines mehrwertigen Metallkations steht, in Form von Dragbes, Tabletten, Sirupen, Salben, Suppositorien und Injektionslösungen.
2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem noch andere pharmakodynamisch wirksame Stoffe, insbesondere fiebersenkende; antiallergisch und entzündungshemmende Stoffe enthalten.
3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Prednisolon enthalten.