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DE2528360A1 - Neue pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Neue pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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Publication number
DE2528360A1
DE2528360A1 DE19752528360 DE2528360A DE2528360A1 DE 2528360 A1 DE2528360 A1 DE 2528360A1 DE 19752528360 DE19752528360 DE 19752528360 DE 2528360 A DE2528360 A DE 2528360A DE 2528360 A1 DE2528360 A1 DE 2528360A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
morpholino
general formula
parts
compounds
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752528360
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Claverie
Georges Mattioda
Rene Millischer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SOGERAS
Original Assignee
SOGERAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SOGERAS filed Critical SOGERAS
Publication of DE2528360A1 publication Critical patent/DE2528360A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DR. BERG DiPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245
252836Q
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 86, P. O. Box 86 0245
Ihr Zeichen
Your ref.
Unser Zeichen Our ref.
8 MÜNCHEN 80 Mauerkircherstraße
« 2 5L JUNI «175
Anwaltsakte 26 Be/Sch
Soeiete Generale de Recherches et d1Applications Scientifiques (SOGHRAS)
Paris / Frankreich
"Neue Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"
Erfinder: Jean-Marie CLAVERIE, Georges MATTIODA Rene MILLISCHER
609843/1137 Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidine, die
E 261 M/Dossier
β (0811) 988272 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München
7043 TELEX: 0524560 BERGd
983310
Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100 Hypo-Bank München 389 2623 Postscheck München 653 43
-2-
?52836Ü
wegen ihrer hypoglykamischen und hypocholesterinämischen Eigenschaften als Arzneimittel geeignet sind.
Diese Verbindungen weisen die nachfolgende allgemeine Formel
H,0 - N
•0
N - CH-
auf, worin der Rest R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Benzyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenoxygruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
01
(II) ,
6 0 9 8 4 Ά I 1 1 3 7
worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, mit N-Methyl-4—piperidinol im Überschuß in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie beispielsweise Kaiiumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 1600C umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (II), von denen bestimmte neue Produkte sind, können dadurch hergestellt werden, daß man N-Methylmorpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III),
worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, nach dem Verfahren, wie es in der U.S.-Patentschrift 3 259 623 beschrieben ist und auf die hier Bezug genommen wird, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (II) können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate Morpholino-4— carboxamidin mit einem Äthylmalonat der allgemeinen Formel
R COOC2H5
/C (IV),
H COOC2H5
-4-
6 0 9 8 4 3/1137
worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, kondensiert und auf das erhaltene 4.6-Dioxo-2-morpholinopyrimidin ein Chlorierungsmittel, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, einwirken läßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), von denen bestimmte neue Produkte sind, können dadurch hergestellt werden, daß man in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats Harnstoff mit einem Äthylmalonat der allgemeinen Formel (IV), wie oben angegeben, kondensiert und auf das erhaltene 2.4·. 6-Trioxopyrimidin ein Chlorierungsmittel, wie Phcsphoroxychlorid, einwirken läßt.
Die nachfolgenden Beispiele, in denen sich die angegebenen Teile auf das Gewicht beziehen, es sei denn, daß dies anders angegeben ist, erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken. Die in Prozentsätzen angegebenen Analysen der beschriebenen Produkte geben Ergebnisse an, deren Spielraum in Bezug auf die errechneten theoretischen Werte innerhalb der als annehmbar angesehenen absoluten Fehlergrenzen (+^ 0,3 %) liegt.
Beispiel 1
Herstellung von 5-p-Chlo:rpheno:xT-2.4.6-trichlo:rp;yrimidin Man stellt eine Lösung von Natriumäthylat aus 15,4 Teilen Natrium und 600 Vol.Teilen Äthanol her. Zu dieser Lösung gibt man 191,3 Teile Äthyl p-chlorphenoxymalonat und 40 g Harnstoff .zu. Man erhitzt das Gemisch 4 Stunden
609843/1137 "*5"
am Rückfluß. Den ertLaltenen Niederschlag filtriert man und löst ihn in 1000 Teilen kochendem V/asser. H~n säuert mit 100 Vol.Teilen 10 N Salzsäure an. Den Niederschlag, der sich bildet, filtriert und trocknet man und erhält auf diese Vfeise 140 Teile 5-p-Chlorphenoxy·»- 2.4.6-trioxopyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei einer Temperatur über 260°C.
40 Teile des wie oben angegeben hergestellten 5-p-Chlorphenoxy-2.4.6-trioxopyriraidins führt man in ein Gemisch von 100 Vol.Teilen Phosphoroxychlorid und 45 Vol.Teilen Dimethylanilin ein. Man erhitzt das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß und gießt es dann nach Abkühlen über ein Gemisch von Eis und Wasser. Den erhaltenen Niederschlag filtriert und trocknet man. Man schmilzt ihn dann und destilliert ihn unter reduziertem Druck und erhält auf diese V/eise in Form einer Fraktion, die bei 15O°C/O,2 Torr übergeht, 29 Teile 5-p-Chlorphenoxy-2.4.6~trichlorpyrimidin.
Beispiele 2 bis 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1, ersetzt aber das Äthyl p-chlorphenoxymalcrst. durch das Äthylmethoxymalonat bzw. Äthyläthoxymalonat und Äthyl p-chlorphenylmalonat umd erhält:
5~Methoxy-2.4.6~trichlorpyrimidin (Schmelzpunkt: 680C) 5-Äthoxy-2.4.6-trichlorpyrimidin (Schmelzpunkt: 54°C)
B 0 9 8 A Ί I 1 1 3 7
Xb28360
5-p-Ghlorphenyl-2.4-.6-trictLlorpyrimidin (Schmelzpunkt 187°0).
Beispiel 5
Herstellung des 2-Morpholino~5--methoxy-4y6~dichlor-· pyrimidins
In ein Reaktionsgefäß führt man 150 Vol.Teile Benzol, 34 Teile 5-Me thoxy-2.4.6-trichlorpyrimidin und 17 »7 Teile N-Methylmorpholin ein· Man erhitzt 3 Stunden am Rückfluß, filtriert und verdampft die Lösung. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man in Äthanol um und erhält auf diese Weise 30 Teile 2-Morpholino-5-methoxy-4.6-dichlorpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 1160G.
Beispiele 6 bis 12
Man arbeitet wie im Beispiel 5» ersetzt aber das 5-Methoxy-2.4.6-trichlorpyrimidin durch 5-Methyl-2.4.6-trichl orpyr imidin bzw. 5-Äthyl-2.4.6-tr ichl orpyr imidin, 5-n-Butyl-2.4.6-trichl orpyr imidin, 5-p-Chl orphenyl-2.4.6-trichl orpyr imidin, ^-Benzyl^.^.ö-trichlorpyrimidin, 5-Äthoxy-2.4.6-trichlorpyrimidin und 5-P-Chlorphenoxy-2.4.6-trichlorpyrimidin und erhält:
2-Morpholino-5-methyl-4.6-dichl orpyr imidin (Schmelzpunkt 860C)
2-Morpholino-5-äthyl-4.6-dichlorpyrimidin (Schmelzpunkt 95°C)
6(JHb/, ü / 1 1 37 ~7"
— ι —
2-Morpholino-5-n-butyl-4.6-diehlorpyrimidin (Schmelzpunkt 70°C)
2-Morphol ino-5-p-chl orphenyl-4-.6-dichl orpyr imidin (Schmelzpunkt 234-°C)
2-Morpholino-5-benzyl-4-.6-dichlorpyrimidin (Schmelzpunkt 900C)
2-Morpholino-5-äthoxy-4.6-dichl orpyr imidin (Schmelzpunkt 99°C)
2-Morpholino-5-p-chlorphenoxy-4.6-dichlorpyrimidin (Schmelzpunkt 1500C)
Beispiel 15
Herstellung von 2-Morpholino-4.6-dichlorpyrimidin Man stellt eine Lösung von Natriumäthylat aus 72 Teilen Natrium und 17OO Vol.Teilen Äthanol her. Zu dieser Lösung gibt man 258 Teile 4-Morpholinocarboxamidinchlorhydrat. Man erhitzt 15 Minuten am Eückfluß und trennt dann das gebildete Natriumchlorid durch Filtrieren ab. Man gibt zu dem Filtrat 249 Teile Ätbylmalonat, hält 10 Stunden am Rückfluß und filtriert den erhaltenen Niederschlag und löst ihn dann in Wasser. Man säuert mit 170 Vol.Teilen Essigsäure an. Der Niederschlag, der sich bildet, wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 184 Teile 2-Morpholino-4.6-dioxopyrimidin mit einem Schmelzpunkt über 3000C.
-8-
6 0984 3 /1137
32 Teile 2-Morpholino-4.6-dioxopyrimidin, hergestellt wie oben angegeben, löst man in I50 YoI.Teilen Phosphoroxychlorid. Man erhitzt 4 Stunden lang am Rückfluß und gießt dann nach Abkühlen das Reaktionsgemisch in ein Eis-Wassergemisch. Den erhaltenen Niederschlag trennt man durch Filtrieren ab. Nach Umkristallisieren in Äthanol erhält man 15 Teile 2-Morpholino—4.6-dichlorpyrimidin, Schmelzpunkt 1400C.
Beispiel 14
Herstellung von jp-Morpholino-·^,6-di(N-methyl-4 '-piperidy 1) oxy-5-niethoxypyrimidin In ein Reaktionsgefäß führt man 54 Teile N-Methyl-4-piperidinol und 14 Teile Kaliumhydroxidplätzchen ein. Man erhitzt auf etwa 60°C und führt dann in kleinen Portionen 26,4 Teile 2-Morpholino-5-methoxy-4.6-dichlorpyrimidin ein, vrobei maja die Temperatur bei etwa 600C beibehält. Man erhitzt dann das Gemisch während 3 Stunden auf 1300C. Nach Abkühlen bewirkt man eine Extraktion mit einem Äther-Wassergemisch. Die organische Phase wird abgetrennt, bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen konzentriert. Den erhaltenen festen Rückstand kristallisiert man in Äthylacetat um. Man erhält auf diese Weise 22 Teile 2-Morpholino-*i}6-di(N-methy 1-4 '-piperidyl)oxy-5-methoxypyrimidin; Schmelzpunkt l40°C.
-9-
6D9843/1137
Beispiele 15 bis 25
Man arbeitet wie im Beispiel 1'!, ersetzt aber das 2-Morpholino-5-meblioxy-4.6-aiclilorpyrimidin durch andere S-Morpholino-^e-dichlorpyrimidinderivate, deren Herstellung weiter* oben beschrieben ist. Die Molaranteile an lI-Methyl-4—piperidinol,Kaliumhydroxid und 2-Morpholino-^.G-dichlorpyrimidinderivat. sind die gleichen wie in Beispiel 14-. Man erhält auf diese Weise die folgenden Verbindungen (wobei die Verbindungen entweder als freie Base oder als Salz der Base mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure angegeben sind)
erhaltene Vertind^g
15 2-fforphwiline-l}, 6-di(N-methyl-4 ' -piperidyl) oxy-5-methylpyrimidin 124°C
16 2-Morpholino-4,6-di(N-methyl-4t-piperidyl)-oxy-5-äthylpyrimidin 245°c
17 2-Morpholino-4,6-di(N-methyl-4'-piperidyl) oxy-S-n-butylpyrimidiniDichlorhydrat 27O0C
18 2-Morpholino-1!, 6-di (n-methy 1-4 ' -piperidyl) oxy-5-p-ehlorpheuylpyrimidin ' 1690C
19 2-Morpholino-4,6-di(N-metIsy 1-H '-piper_dyl)-oxy-5-äthoxypyrimidin.Dichlorhydrat 2750C
20 2-Morpholino-4,6-di(N-methyl-M'-piperidyl)-oxy-5-p-chlorphenoxypyrimidin 152°C
21 2-Morpholino-i), 6-di (N-methyl-4' -piperidyl) oxy-5-benzylpyrimidin 129°C
-10-
1 Ί 3 7
252836Q
Beispiel
erhaltene Verbindung
Schmelzpunkt
22 2-Morpholino-H, 6-di(N-methyl-4'-piperidyl)-oxy-5-chlorpyrimidin
2-Morpholino-4,6-di(N-met hy 1-il1-piperidyl )-oxypyrimidin
Toxikologische Eigenschaften
Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung wurde bestimmt bei Mäusen CD 1 (ChaiO.es RIVER) bei intravenöser und oraler Verabfolgung. Die LD errechnet nach dem quantitativen cumulativen Verfahren von REED, J. J. und MOENCH, E. - Am. J- Hyg., 27, 4-93 (1938) sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:
Produkt
von Bei
spiel		 Akute Toxizität bei Mäusen (LD 50 mg/kg)
15 intravenös oral
16 81 atoxisch bei 900
17 54- etwa 525
18 - etwa 225
19 20 etwa 600
20 70 etwa 600
21 - über 900
22 40 etwa 800
23 — atoxisch bei 900
1.4- — atoxisch bei 900
67 atoxisch bei 900
6 11 H H 4 3 / 1 1 3 7
-11-
Im gesamten sind die Produkte nach der Erfindung gering toxisch bei Mäusen, da bei oraler Verabfolgung einige von ihnen bei 900 mg/kg atoxisch sind und die anderen LD 50-Werte zwischen 225 und mehr als 900 mg/kg aufweisen, während bei intravenöser Verabfolgung sich die LD 50-Werte zwischen 20 und 81 mg/kg bewegen.
Pharmakologische Eigenschaften
1) Hypocholesterinämische Eigenschaften Die hypocholesterinämischen Wirkungen der Produkte nach der Erfindung wurden bei Ratten CD (Charles RIVER) bei oraler Verabfolgung untersucht. Die Tiere, aufgeteilt in Gruppen von 10, wurden täglich mittels gastrischer Sonde während 4 aufeinander folgenden Tagen behandelt. 4 Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden die Ratten getötet und ihr Blut gesammelt, umlhre Cholesterinwerte nach dem Verfahren von LEVINE, J. und ZAK, B. - Clin. Acta, 10, 381 (1964) zu bestimmen.
Die Aktivität der Substanzen wurde in der Weise bestimmt, daß man den Prozentsatz der Änderung des durchschnittlichen Colesterinwertes der behandelten Tiere gegenüber dem der Kontrolliere errechnet. Man bestimmt danach die statistische Bedeutung der beobachteten Unterschiede, wozu man die Untersuchungen nach STUDENT verwendet.
6 Π 9 8 A 3 / 1 1 3 7
252836Q
Die nachfolgende Tabelle faßt die erhalteneu Ergebnisse zusammen.
Produkt Dosis Änderung des Cholesteringehalts in cp von Bei- mg/kg gegenüber den Kontrolltieren nach 4— spiel p*o. tägiger Behandlung
50 100 100 100 300 100 100
50
100
31
60 36
39 19' 45
Bedeutung der Änderungen:
+ : Kennzeichnender Unterschied für ρ = 0,05 : Kennzeichnender Unterschied für ρ = 0,001
Die ProduktG aller dieser Beispiele weisen bemerkenswerte hypocholesterinämische Wirksamkeit, im besonderen die der Beispiele 15, 16 , 20 und 22, auf.
2) Hypo^lykämiBche Eigenschaften Die hypoglykämischen Eigenschaften wurden bei männlichen Ratten CD (Charles RIVER) mit einem Gewicht von 200 bis 250 g untersucht, deren Glykämie man nach 4· Ta-
B 0 9 8 4 3 / 1 1 3
Mll *"1 ~Zi ^-
252836Ü
gen täglicher oraler Behandlung prüft. Den Blutzucker bestimmt man nach dem Verfahren von HOFFMAN, W.S. - J.Biol. Chem, 120, 51 (1937)· Verwendet wurden Gruppen von 10 Ratten und die hypoglykämische Aktivität wird ausgedrückt durch die Änderung in # der durchschnittlichen Glykämie der behandelten Tiere gegenüber den Kontrolltieren. Man bestimmt die statistische Bedeutung der beobachteten Unterschiede unter Verwendung der Untersuchung von STUDENT.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt i
Produkt
von Beispiel
15
18
19
20
21
23
14
Dosis
mg/kg
p.o.
Änderung m
50 100
300 300 300
100 400 200
der Glykämie gegenüber den Kontrolltieren nach 4- Tagen Behandlung
-12"1
- 29"
- 35
- 43
- 27
- 27
- 20
- 24
Bedeutung der Änderungen:
+ : Kennzeichnender Unterschied für ρ = 0,05 : Kennzeichnender Unterschied für ρ = 0,001
b fi H H U "i / 1 1 3 7
252836Q
Die Produkte der Beispiele 18, 19, 20 und 21 weisen besonders bedeutende hypoglykämische Wirksamkeit auf.
Therapeutische Anwendung
Die Produkte der Erfindung und ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können in der Humanmedizin als Mittel zur Behandlung der Hyperglykämie und der Hypercholesterinämie oder als antidiabetische Mittel angewendet werden.
Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Kachetten, Suppositorien, Tropfen, usw. in Dosierungseinheiten entsprechend den Formen und den Verbindungen zwischen 25 und 500 mg bei einer täglichen Posologie von 100 bis 2500 mg verabfolgt werden.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel
N-CH,
(D,
worin R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkyl-
-15-
B 11 μ η 4 --i / 1 13 7
oder Alkoxygruppe mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenoxygruppe ist.
Diese Verbindungen sind als Medikamente wegen ihrer
hyp^O/glykämischen und hyp/o cholesterxnamxschen Eigenschaften verwendbar.
-Pat ent ansprüche-
B Π H 8 k λ Ι Ί i 3 7

Claims (2)

  1. 2b2836ü
    Patentansprüche :
    ..! Verbindungen der allgemeinen Formel
    - N Ν—
    - CH,
    (D,
    worin E ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Chlorphenoxygruppe ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N.
    0'
    -17-
    6'(J 9 8 4 3/1137
    worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, mit N-Methyl-4-piperidinol im Überschuß in Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 16O0C umsetzt.
    *>. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) dadurch hergestellt werden, daß man in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, Morpholino-4-carboxamidin mit einem Äthylmalonat der allgemeinen Formel
    R COOC
    H COOC2H5
    worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, kondensiert und das erhaltene 4.6-Dioxo-2-morpholinopyriaidinderivat der Einwirkung eines Chlorierungsmittels aussetzt.
    4·. Medikamente mit besonderer Eignung zur Behandlung der Hyperglykämie und der Hypercholesterinämie, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz dieser Verbin dung ait einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthalten.
    609843/1137 noirM
    ORIGINAL
DE19752528360 1975-04-10 1975-06-25 Neue pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen Withdrawn DE2528360A1 (de)

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FR7511154A FR2306697A1 (fr) 1975-04-10 1975-04-10 Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants

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DE19752528360 Withdrawn DE2528360A1 (de) 1975-04-10 1975-06-25 Neue pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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