Arzneimittel auf der Basis hochgereinigter Salze von substituierten
Malonsäurehydraziden zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Es ist bekannt,
daß substituierte ivIalonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I:
in der R1 einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder
cyclischen,Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C-Atomen
bedeutet, der durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder
Sti.eks.toffatom unterbrochen sein kann, und Ar für ei-
neu: unBubstituierten oder einen durch Halogenatome,
Alkyl- oder A1koxygruppert bis tu je 3 jQ-.Atome.n substi-
tuierten :Phenylrest. steht, eine- antiphlogistische und
antipyretische Wirksamkeit .bei relativ "geringer- Toxi- ,
zität beeitzehf außerdem soller@-eie zur P^QFhylaze:
und - Behandlung - von. Thrombophlebitis und= rheumatis.ehen-
-
Erkränkungen dieneni
.Eo. hät``=aieh- j-edoo. gseitr:ac.o, Snae.h'h@tsr@:3ie--
ren, beispielsweise nach den in den D.A.S. 1.257.152 und 1.235.936
sowie in der niederländischen Patentanmeldung 6.406 412 beschriebenen Verfahren
hergestellten substituierten Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I in Form
der freien Säure nicht stabil sind und in einer durch die entsprechenden Cyclisierungsprodukte
autokatalysierten Reaktion unter Wasserabspaltung in die entsprechenden 4-substituierten
1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen-Formel II:
in der die Substituenten R1 und Ar die oben genannte Bedeutung besitzen, umgewandelt
werden.
Wegen der geringen Lagerstabilität der Verbindungen@dex
allgemeinen Formel I ist:ee somit nicht möglich°;-stabile
galenische--Zubereitungen dieser Verb.ineueg he'"stez@:e-n..
und sie -für therapeutische Zwecke ,äu:-vei#Wenden.
Es- . hat eich.-ferner geze_t, auhy@.: @4Ter. i# CM
.läglichen- Al@lal@.@ize- wart -aaon.$.uehdri,deil =leg--
meinen -formell: -,- sehr # wal?raAhi3@.,icg'r-n°#A#?en#,<;#.
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.
wegen der dabei auftretenden Braunfärbung nicht getrocknet werden
können, die Trockenzeit außerordentlich. lang ist und z.B. für eine 500 g Menge
ca. 3 - 4 Tage i. Vak. beträgt. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in
Wasser nicht- oder schwerlösliche mehrwertige Metallsalze von substituierten Malonsäurehydraziden
der allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete Haltbarkeit aufweisen und für die verschiedensten
Darreichungsformen allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen therapeutisch
verwendet werden können. Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneimittel, welche
gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an hochgereinigten Salzen von substituierten
bialonsäurehydraziden der allgemeinen Formel
worin die Reste R und R, gleich öder verschieden sein können und für einen geradkettigen,
verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest bis zu 10 C-Atomen, die durch
Sauerstoff-. oder Stickstoffatom unterbrochen sein können, 'Lerner für einen Aryl-
oder Aralkylrest, worin der aromatische Ring durch Halogen, eine Hydroxy-, Methoxy-,
Nitro-, Amino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann und R1 außerdem für
Wasserstoff stehen, Ar einen unzubstituierten oder einen durch Halogen,.Alkyl-und/oder
Alkosygruppen bis zu je 3 C-Atomen sowie durch Hydroxygruppen substituierten Phenylrest
bedeuten
und X für ein,Äquivalent eines mehrwertigen Metallkations steht. Bei den angegebenen
hochgereinigten Salzen substituierter Malonsäurehydrazide handelt es sich um-in
Wasser nicht-oder schwerlösliche Salze mehrwertiger Metalle, vorzugsweise des Calciums
und Magnesiums. Diese Salze substituierter Malonsäurehydrazide der angegebenen Formel
erhält man ganz allgemein dadurch, daß die auf beliebigem Wege hergestellten, in
Wasser leicht löslichen Salze substituierter Malonsäurehydrazide der angegebenen
Formel mit anorganischen oder organischen Basen mit den ebenfalls in Wasser löslichen
Metallsalzen mehrsäuriger anorganischer Basen umgesetzt und die Salze auf üblichem
Wege isoliert werden. Als anorganische und organische Basen für die in Wasser leicht
löslichen Salze von substituierten Mabnsäuremonohydraziden kommen in Betracht: Alkalihydroaide
wie z.B. ZiOH, NaOH, KOH sowie basische Stickstoffverbindungen wie z.B. Ammoniak,
Hydrazinhydrat, Hydroaylamin ete. Als organische Basen können primäre, sekundäre,
tertiäre Amine sowie quartäre Ammoniumbasen verwendet werden, z.B. Morpholin, Pyrrolldin,
Piperazin, Piperiein, Triäthylamin, Äthylendiamin und Triäthanolamin. Beispielsweise
können das Ca- und Kg-Salz des N-(4G-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazinswie folgt
herge-. stellt werden: a) Calciumsalz des@N-(ot -Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins
In einem mit Rührwerk und 0aC12-Rohr versehenen 20-1 Kolben werden 5,7 1 Toluol
und 2,16 kg (9,55 Mol) N-Acetyl-hydrazobenzol vorgelegt.
Nach Kühlung
der Suspension auf 10-15°C werden 1,873 kg n-.Butylmalonsäuredichlorid (9,55 Mol)
auf einmal zugegeben. Hiernach wird eine Lösung von 1,16 kg (9,.55 Mol) Dimethylanilin
in 4,3 1 Toluol innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rühren zugetropft, so daß die
Temperatur 150C nicht überschreitet.Medicines based on highly purified salts of substituted malonic acid hydrazides for the treatment of rheumatic diseases. It is known that substituted ivIalonic acid hydrazides of the general formula I: in the R1 a straight-chain, branched-chain or
cyclic, alkyl or alkenyl radical up to 10 carbon atoms
means that by an oxygen, sulfur or
Sti.eks.toffatom can be interrupted, and Ar for one
new: unBubstituted or one by halogen atoms,
Alkyl or Alkoxygruppert up to 3 jQ-.Atome.n substituted
led: phenyl radical. stands, an anti-inflammatory and
antipyretic effectiveness. with relatively "low toxicity,
zität beeitzehf also soller @ -eie to the P ^ QFhylaze:
and - treatment - of. Thrombophlebitis and = rheumatis.ehen- -
Offenses serve i
.Eo. hät`` = aieh- j-edoo. gseitr: ac.o, Snae.h'h @ tsr @: 3ie--
ren, for example by the processes described in DAS 1.257.152 and 1.235.936 as well as in Dutch patent application 6.406 412, substituted malonic acid hydrazides of the general formula I are not stable in the form of the free acid and in a reaction autocatalyzed by the corresponding cyclization products with elimination of water into the corresponding 4-substituted 1,2-diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidines of the general formula II: in which the substituents R1 and Ar have the meaning given above, are converted. Because of the low storage stability of the compounds @ dex
general formula I is: ee therefore not possible °; -stable
galenic - preparations of this verb. neueg he '"stez @: en ..
and they -for therapeutic purposes, äu: -vei # turn.
It-. has eich.-also geze_t, auhy @ .: @ 4Ter. i # CM
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mean -formally: -, - very # wal? raAhi3 @., icg'r-n ° # A #? en #, <;#. 4.. # W ##
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Can not be dried because of the brown color that occurs, the drying time is extraordinary. is long and e.g. for a 500 g amount approx. 3 - 4 days i. Vac. amounts to. It has now surprisingly been found that polyvalent metal salts of substituted malonic acid hydrazides of the general formula I which are insoluble or sparingly soluble in water have an excellent shelf life and can be used therapeutically for a wide variety of dosage forms alone or in combination with other active ingredients. The invention thus relates to medicaments which are characterized by a content of highly purified salts of substituted bialonic acid hydrazides of the general formula wherein the radicals R and R, can be the same or different and for a straight-chain, branched or cyclic alkyl or alkenyl radical up to 10 carbon atoms, which are represented by oxygen. or nitrogen atom can be interrupted, 'Lerner for an aryl or aralkyl radical, in which the aromatic ring can be substituted by halogen, a hydroxy, methoxy, nitro, amino or dialkylamino group and R1 also stand for hydrogen, Ar an unsubstituted or a phenyl radical substituted by halogen, alkyl and / or alkyl groups up to 3 carbon atoms each and by hydroxyl groups and X is one equivalent of a polyvalent metal cation. The specified highly purified salts of substituted malonic acid hydrazides are salts of polyvalent metals, preferably of calcium and magnesium, which are insoluble or sparingly soluble in water. These salts of substituted malonic acid hydrazides of the formula given are obtained quite generally by reacting the readily water-soluble salts of substituted malonic acid hydrazides of the formula given with inorganic or organic bases with the water-soluble metal salts of polyacid inorganic bases and forming the salts be isolated in the usual way. The following inorganic and organic bases for the readily water-soluble salts of substituted maleic acid monohydrazides come into consideration: alkali hydroaids such as ZiOH, NaOH, KOH and basic nitrogen compounds such as ammonia, hydrazine hydrate, hydroaylamine, etc. Primary, secondary, tertiary amines and quaternary ammonium bases can be used as organic bases, for example morpholine, pyrrolldine, piperazine, piperiein, triethylamine, ethylenediamine and triethanolamine. For example, the Ca and Kg salts of N- (4G-carboxycaproyl) -N-N'-diphenylhydrazine can be prepared as follows. a) calcium salt of @ N- (ot -Carboxycaproyl) -N-N'-diphenylhydrazine In a 20-1 flask equipped with a stirrer and 0aC12 tube, 5.7 l of toluene and 2.16 kg (9.55 Mol) N-acetylhydrazobenzene submitted. After cooling the suspension to 10-15 ° C., 1.873 kg of n-butylmalonic acid dichloride (9.55 mol) are added all at once. A solution of 1.16 kg (9.55 mol) of dimethylaniline in 4.3 l of toluene is then added dropwise over the course of 2 hours, with thorough stirring, so that the temperature does not exceed 150.degree.
Nach beendeter Zugabe wird noch 10 Minuten nachgerührt, das Reaktionsgemisch
mit 1,8 1 2 n-Salzsäure extrahiert und die organische Phase mit 1 1 Wasser gewaschen.
Das Toluol wird@so weit wie möglich abgedampft, der Rückstand mit 8 1 Wasser versetzt
und nach Aufheizen des Gemisches mit Wasserdampf destilliert, bis kein Toluol mehr
übergeht. Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird noch heiß vom Wasser durch Abdekantieren
befreit und der braune grobkörnige Rückstand nach mehrmaligem Digerieren mit Wasser
abgesaugt. Das so erhaltene rohe N-(uL -Carboxyoaproyl)-N'-acetyl-N-Nf-diphenylhydrazin
wird in 17 1 auf 95-980C vorgewärmte 2n-Natronlauge eingetragen und 45 Minuten bei
dieser Temperatur gerührt, wobei noch Reste des Toluol-Wasser-Azeotrops abdestillieren.
Nach Abstellen des Rührwerks scheidet sich eine ölige Phase ab (4,8 1), die mit
dem gleichen Volumen Wasser verrührt wird. Nach Erwärmen der Mischung auf
3500 wird das ausgefallene Hydrazobenzol abfilti-iert, das Filtrat auf 50C
abgekühlt und mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Nach 5-stündigem
Stehen bei 50C saugt man den Niederschlag scharf ab, löst den Filterrückstand in
25 1 Wasser, ßiltriert und extrahiert die Lösung in einer Extraktionakolonne mit
PetrQläther (KP- 40-700C).
Die so gereinigte ca. 10 %ige Lö-eung
des-Natriumsalzes des N-(«/ -Carboxycaproyl)-N-Nfdiphenylhydrazin.s wird auf 45
- 50oC erwärmt. und innerhalb 30 Minuten unter kräftigem Rühren . mit 2 kg einer
20 %igen Galeiumehloridlösung versetzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Hierbei wird das Calciumsalz
des N-(cY-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins rein erhalten.After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 10 minutes, the reaction mixture is extracted with 1.8 liters of 2N hydrochloric acid and the organic phase is washed with 1 liter of water. The toluene is evaporated off as much as possible, 8 l of water are added to the residue and, after the mixture has been heated, it is distilled with steam until no more toluene passes over. The remaining reaction mixture is freed from the water by decanting while hot and the brown, coarse-grained residue is filtered off with suction after repeated digestion with water. The crude N- (uL -carboxyoaproyl) -N'-acetyl-N-Nf-diphenylhydrazine obtained in this way is introduced into 17 l of 2N sodium hydroxide solution preheated to 95-980C and stirred for 45 minutes at this temperature, with residues of the toluene-water -Distill off azeotrops. After switching off the agitator, an oily phase separates out (4.8 l), which is stirred with the same volume of water. After the mixture has been heated to 3500 , the precipitated hydrazobenzene is filtered off, the filtrate is cooled to 50 ° C. and 400 ml of saturated sodium chloride solution are added. After standing for 5 hours at 50C, the precipitate is sharply suctioned off, the filter residue is dissolved in 25 l of water, filtered and the solution is extracted in an extraction column with petroleum ether (KP-40-700C). The approx. 10% solution of the sodium salt of N - («/ -Carboxycaproyl) -N-Nfdiphenylhydrazine, purified in this way, is heated to 45-50 ° C. and within 30 minutes with vigorous stirring. mixed with 2 kg of a 20% gallium chloride solution. The precipitate formed in this way is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. The calcium salt of N- (cY-carboxycaproyl) -N-N'-diphenylhydrazine is obtained in pure form.
Ausbeute: 2,16 kg = 65,4 % d.Th.Yield: 2.16 kg = 65.4% of theory
- bezogen auf n-Butylmalonsäurediehlorid; = 96,5 % bezogen auf Natriumsalz
des N-(x-Carboxycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins. Fp. 1540 (Zers.) b) 70 ml der nach
dem vorstehenden Beispiel a) erhaltenen Lösung des Natriumsalzes des N-(x -Carboxy-Qaproyl)-N-N'-diphenylhydrazins
mit einem Gehalt von 6,96 g (0,02 Mol) festen Salz werden mit einer Lösung von 2,47
g (0,01 Mol) Magnesiumsulfat 7 H20 in 60 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Ausbeute: 5,76 g =
85,5 % d.Th. Fp. 143 - 1450 (Zerr.) Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel,
welche außer Salzen der angegebenen Art noch weitere entzündungshemmende Stoffe,
vorzugsweise solche der Steroidreihe, etwa Prednisolon, enthalten. Arzneimittel,
welche Salze der angegebenen Art enthalten, eignen sich in hervorragender Weise
zur Behandlung rheumatischer
Erkrankungen, wie Morbus Bechterew,
Spondilosis, Arthrosis, Diskopathie, Gicht, Fibrosis, Periarthritis, Neuritis, Neuralgie
und oberflächlicher Thrombophlebitis.' Die für die Therapie der genannten Krankheitszustände
geeigneten Applikationsformen sind Dragbes, Tabletten, Sirupe, Salben, Suppositorien
und Injektionslösungen. Die Anwendung dieser Zubereitungsformen richtet sich nach
den jeweiligen Krankheitszuständen und deren Begleiterscheinungen. Es bleibt jedoch
hervorzuheben, daß die hier verwendeten Salze, insbesondere das Caleiumsalz des
N-(.x.-Garboaycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazids, eine recht gute Verträglichkeit beim
Menschen aufweisen; speziell nach oraler Verabreichung treten auch nach längeren
Zeiträumen keine bemerkens--werten Nebenwirkungen auf, so daß die orale Therapie
etwa mit Dragbes die bevorzugte Behandlungsart darstellt. Die auf der Basis der
angegebenen Wirkstoffe verwendeten Arzneimittel können auch noch andere pharmakodynamisch
wirksame, insbesondere fiebersenkende und antiallergisch wirksame Stoffe enthalten.
Beispiele
für die Zusammensetzung von Drag-
A. Calciumsalz des N-(0(,-Carboxycaproyl)-
N-N'-diphenylhydrazßns 79,5 mg
Prednisolon USP 1,25 "
Kartoffelstärke 30,0 "
Formalin-Casein 30,0 "
Maisstärke 4,0 "
Talkum DAB 6 6,0 "
Magnesiumstearat USP XYII 1,5 "
Milchzucker DAB 6 47,75 "
Drag6ehülle:
Zucker und etwas Talkum 150,_;,0 !!
Gesamtgewicht 350,0 mg
B. Calciumsalz des N-(L-,(,-Carboxycaproyl)-
N-N'-diphenylhydrazins 105,8 mg
Maisstärke 32,2 "
haktose- 12,0 "
Formalin-Casein 30,0 "
Polyvinylpyrrolidon (mittleres
Molekulargewicht 25.000) 6,0 "
Natrium-Zaurylsulfat 5,0 "
Talkum 7,0 "
Magnesiumstearat 2,0 "
Drag6ehülle:
Zucker und etwas Talkum 150,0 "
Gesamtgewicht 350,0 mg
Behandlungsbeispiel 2:
Mit den Dragees entsprechend der Zusannnensetzun#; f. wurde
nachstehendes Behandlungsschema durcliüeführt:
Gruppe I:
211- Patienten mit Arthrosis defornians und Spondylarthrosis.
Gruppe II:
16 Patienten mit entzündlich-rheumatischen ICrankheitezi
(Perlarthritis, Polyarthritis).
Bei den Patienten beider Gruppen wurde die Behzindlung mit 3-mal täglich je 2 Dragees
begonnen und über 9 Tage fortgeführt. Einschließend wurden nur noch 3- oder 1i-mal
täglich 1 Dragee verabreicht, wobei die gesamte Behandlungsdauer von 10 - 28 Tagen
lag, je nachdem tfie die Jeschirerden verschwanden oder die Behandlung wegen einer
unzureichenden Wirkung vorzeitig abgebrochen wurde. Aus der nachstehenden Tabelle
ist das Behandlungsschema und der erzielte Therapieerfolg zu ersehen.
Gruppe
I
Therapieerfolg Gesamtdosis Behandlungs- Zahl
in Gramm dauer in der
. Tagen Patien-
ten
sub j ektiv: beschwerdefrei #
objektiv: ohne Befund 692 17 1()
subjektiv:nicht schmerzfrei
objektiv: Rückbildung nicht 893 1g 6
vollständig
subjektiv:
objektiv: unbefriedigend 6,9 111 2*
Gruppe II
subjektiv: beschwerdefrei
objektiv:. ohne Befund 1Z'6 28 12
subjektiv: gelegentlich
Schmerzen, nicht
fieberfrei
objektiv: entzündliche 8'9 15 `
Prozesse nicht
restlos abge-
klungen
Therapieerfolg Gesamtdosis Behandlungs- Zahl
in Gramm Bauer in Ta- der
gen Pa-
tien-
ten
subjektiv: gelegentliche
fiebrige Schübe,
anhaltende
Schmerzzustände
objektiv: keine wesentliche 6'G 10 2
Änderung des
Krankheitsbe-
fundes
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß der Behandlungserfolg als
gut zu bezeichnen ist, zumal keine bemerkenswerten Nebenwirkungen beobachtet wurden.
In 2 Fällen klagten die Patienten über Magenbeschwerden, in einem
Fall über
Schwindelgefühl. In jedem falle aber konnte die Behandlung weitergeführt werden.- based on n-butylmalonic acid dichloride; = 96.5% based on the sodium salt of N- (x-carboxycaproyl) -N-N'-diphenylhydrazine. Melting point 1540 (decomp.) B) 70 ml of the solution of the sodium salt of N- (x -carboxy-qaproyl) -N-N'-diphenylhydrazine obtained according to the preceding example a) with a content of 6.96 g (0, 02 mol) of solid salt are mixed with a solution of 2.47 g (0.01 mol) of magnesium sulfate 7H20 in 60 ml of water. The deposited precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. Yield: 5.76 g = 85.5% of theory. Fp. 143-1450 (Zerr.) The invention also relates to medicaments which, in addition to salts of the specified type, also contain other anti-inflammatory substances, preferably those of the steroid series, such as prednisolone. Medicines which contain salts of the specified type are outstandingly suitable for the treatment of rheumatic diseases such as ankylosing spondylitis, spondilosis, arthrosis, discopathy, gout, fibrosis, periarthritis, neuritis, neuralgia and superficial thrombophlebitis. ' The application forms suitable for the therapy of the disease states mentioned are dragbes, tablets, syrups, ointments, suppositories and injection solutions. The use of these preparation forms depends on the respective disease states and their accompanying symptoms. It remains to be emphasized, however, that the salts used here, in particular the calcium salt of N - (. X.-Garboaycaproyl) -N-N'-diphenylhydrazide, are very well tolerated by humans; especially after oral administration, no noticeable side effects occur even after longer periods of time, so that oral therapy, for example with Dragbes, is the preferred type of treatment. The drugs used on the basis of the specified active ingredients can also contain other pharmacodynamically effective, in particular antipyretic and antiallergic substances. Examples of the composition of drag A. Calcium salt of N- (0 (, - Carboxycaproyl) -
N-N'-diphenylhydrazine ns 79.5 mg
Prednisolone USP 1.25 "
Potato starch 30.0 "
Formalin casein 30.0 "
Cornstarch 4.0 "
Talc DAB 6 6.0 "
Magnesium stearate USP XYII 1.5 "
Milk sugar DAB 6 47.75 "
Drag6 cover:
Sugar and some talc 150, _ ;, 0 !!
Total weight 350.0 mg
B. Calcium salt of N- (L -, (, - Carboxycaproyl) -
N-N'-diphenylhydrazine 105.8 mg
Corn starch 32.2 "
hook- 12.0 "
Formalin casein 30.0 "
Polyvinylpyrrolidone (middle
Molecular weight 25,000) 6.0 "
Sodium Zauryl Sulphate 5.0 "
Talc 7.0 "
Magnesium stearate 2.0 "
Drag6 cover:
Sugar and some talc 150.0 "
Total weight 350.0 mg
Treatment example 2:
With the coated tablets according to the composition f. was
the following treatment regimen is carried out:
Group I:
211- patients with arthrosis defornians and spondylarthrosis.
Group II:
16 patients with inflammatory rheumatic ICrankheitezi
(Pearl arthritis, polyarthritis).
In the patients of both groups, treatment was started with 2 coated tablets 3 times a day and continued for 9 days. In addition, only 1 coated tablet was administered 3 or 1 times a day, the total duration of treatment being 10 - 28 days, depending on whether the earths disappeared or the treatment was terminated prematurely due to an inadequate effect. The table below shows the treatment regimen and the success of the therapy achieved. Group I. Therapy success Total dose Treatment number
in grams duration in the
. Days patient
th
sub j ective: symptom-free #
objective: no findings 692 17 1 ()
subjective: not painless
objective: regression not 893 1g 6
Completely
subjective:
objective: unsatisfactory 6.9 111 2 *
Group II
subjectively: symptom-free
lens:. no findings 1Z'6 28 12
subjective: occasionally
Pain, don't
fever free
objective: inflammatory 8'9 15 `
Processes not
completely removed
sounded
Therapy success Total dose Treatment number
in grams farmer in tar
gen p-
tien-
th
subjective: occasional
feverish flare-ups,
persistent
Painful conditions
objective: no essential 6'G 10 2
Change of the
Disease
fundes
It can be seen from the tables that the success of the treatment can be described as good, especially since no noteworthy side effects were observed. In 2 cases the patients complained of stomach problems and in one case of dizziness. In each case, however, the treatment could be continued.
Ein weiterer Patient der Gruppe II erhielt innerhalb von 90 Tagen
die Maximaldosis von 38 g des angegebenen Calciumsalzes; 8 weitere Patienten der
Gruppe II erhielten während 37 Tagen insgesamt 16,2 g des Calciumsalzes, ohne daß
in allen Fällen Nebenwirkungen beobachtet wurden.
$ehandlungsbeispiel
2: Nachstehend Werden die klinischen Behandlungsergebnisse mit Drag6es der Zusammensetzung
A, d.h. also einer Kombination des Calciumsalzes des N-(cx.-Carboxycaproyl)-N-Nk-diphenylhydrazins
mit Prednisolon angegeben:
Therapieerfolg Gesamtdosis Behand- Zahl
in Gramm lungs- der
Wirkstoff- dauen Pgtien-
kombination in Tagen ten
subjektiv: beschwerdefrei 10,15 25 350
objektiv: ohne Befund
Bei 55 % der behandelten Patienten war die Diagnose entsprechend Gruppe I, bei 45
% eine nach Gruppe II gestellt worden. Die Gesamtdo$is an Wirkstoffkombination entspricht
der insgesamt verabreichten Menge an aaleiumsalz dep N-(#x -Carboxycaproyl)-N-NO-diphenylhydraziria
zuzüglich Prednisolon im Verhältnis der für die Drag6es nach A angegebenen Zusammensetzung.
Der angegebene Therapieerfolg wurde bei 80 % der. Patienten festgestellt. Bei 20
% konnte kein ausreichender Erfolg erreicht werden.. Bei 15 % der Patienten traten
Magenbeschwerden, Juckreiz, Exantheme, Schwindel, Erbrechen und Kopfschmerzen auf,
deren Ausmaß jedoch die Fortführung der Behandlung nicht beeinträchtigte. Bedrohliche
Symptome wurden nicht beobachtet. In 12 Fällen mußte die Therapie wegen nachhaltiger
Klagen
der Patienten abgebrochen werden. Das insgesamt gute Behandlungsergebnis äußert
sich nicht nur durch die hohe fIeilungsquote, %ondern auch durch das geringe Ausmaß
an Nebenerscheinungen.
Vergleichsversuche bezüglich
der Stabilität von Arznei-
mitteln gemäß der Erfindung und pharmazeutischen
Zube-
reitungen mit einem Alkalimetallsalz der angegebenen
Art emäß der niederländischen Patentanmeldung 6 406 412
I. a) Man stellt
Drag6es der folgenden, erfindungsgemäßen Zusammensetzung her:
Caloiumsalz des N-('_i.-Carboaycaproyl)-
N-N'-diphenylhydrazins 79,5 mg
Prednisolon USP 1,25 "
Kartoffelstärke 30,0
Formalin-Casein 30,0 "
Maisstärke 4,0 "
Talkum DAB 6 6,0
Magnesiumstearat USP XVII 1,5 "
Milchzucker DAB 6 47,75 "
Dragbehülle:
Zucker und etwas Talkum 150,0 "
Gesamtgewicht
b) Unter Verwendung von 75,2 mg des Natriumsalzes des N-(s@-Carboaycaproyl)-N-N'-diphenylhydrazin3
(anstelle der 79,5 mg des Ca-Salzes) werden Dragbes der unter a) angegebenen Zusammensetzung
hergestellt. Das Natriumsalz erhält man gemäß der niederländischen Patentanmeldung
6 406 4+12 wie 1:.lgt
4, 0 g @: tzn-ti#on werden ii@ 61 ml )"'asser pl1 5 st und
zu einer Lösung von 32,6g N-A-Carboxycaproy@-N-N'-dihhenylhydraziri
in 210 ml i.thanol gegeben. Die Temperatur wird durch Kühlen auf ca. 350C gehalten.
Die auf einen pH-Wert von genau 7,0 eingestellte klare Lösung wird der Gefriertrocknung
bei -400C unterworfen, wobei das Salz als voluminöses Pulver erhalten wird. Es ist
merklich hygroskopisch.Another patient in group II received the maximum dose of 38 g of the specified calcium salt within 90 days; Eight other patients in group II received a total of 16.2 g of the calcium salt over a period of 37 days, without side effects being observed in all cases. Treatment example 2: The clinical treatment results with Drag6es of composition A, ie a combination of the calcium salt of N- (cx.-carboxycaproyl) -N-Nk-diphenylhydrazine with prednisolone are given below: Therapy success total dose treatment number
in grams
Active ingredient
combination in days th
Subjective: symptom-free 10.15 25 350
objective: no findings
In 55% of the treated patients the diagnosis was made according to group I, in 45% a diagnosis according to group II. The total dose of active ingredient combination corresponds to the total amount of eel salt dep N- (# x -carboxycaproyl) -N-NO-diphenylhydraziria plus prednisolone administered in the ratio of the composition given for the dragons according to A. The indicated therapeutic success was in 80% of the. Patients noted. Sufficient success could not be achieved in 20%. In 15% of the patients, stomach problems, itching, rashes, dizziness, vomiting and headache occurred, the extent of which, however, did not affect the continuation of the treatment. No threatening symptoms were observed. In 12 cases the therapy had to be discontinued due to persistent complaints from the patients. The overall good treatment result is expressed not only by the high rate of filing, but also by the low level of side effects. Comparative tests forward with respect to the stability of drugs according to the invention and pharmaceutical accessory TION with an alkali metal salt of the type indicated emäß Netherlands Patent Application 6406412 I. a) It provides Drag6es forth the following composition according to the invention: Calium salt of N - ('_ i.-Carboaycaproyl) -
N-N'-diphenylhydrazine 79.5 mg
Prednisolone USP 1.25 "
Potato starch 30.0
Formalin casein 30.0 "
Cornstarch 4.0 "
Talc DAB 6 6.0
Magnesium stearate USP XVII 1.5 "
Milk sugar DAB 6 47.75 "
Drag cover:
Sugar and some talc 150.0 "
total weight
b) Using 75.2 mg of the sodium salt of N- (s @ -Carboaycaproyl) -N-N'-diphenylhydrazine3 (instead of 79.5 mg of the Ca salt) dragbes of the composition given under a) are produced. The sodium salt is obtained according to Dutch patent application 6 406 4 + 12 as 1: .lgt 4, 0 g @: tzn-ti # on will ii @ 61 ml) "'asser pl1 5 st and
added to a solution of 32.6 g of NA-Carboxycaproy @ -N-N'-dihhenylhydraziri in 210 ml of ethanol. The temperature is kept at about 350C by cooling. The clear solution, adjusted to a pH of exactly 7.0, is subjected to freeze-drying at -400 ° C., the salt being obtained as a voluminous powder. It's noticeably hygroscopic.
Je 20 der nach a) und b) hergestellten Dragees werden in einem Schrank
bei einer Temperatur von 210C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 78 ;ö gelagert.
Nach 1, 2, 3 und 6 Monaten werden je 5 Dragees fein vermahlen und auf ihren Gehalt
an Prednisolon untersucht. Die Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben und
stellen das Mittel aus jeweils zwei Bestimmungen dar:
Tabelle 1
Dragees Gehalt eines Dragees an Prednisolon in ;@
der Zusam- des Anfangswertes nach
mensetzung 1 Monat 2 Monaten 3 Monaten 6 Monaten
a) 99,6 99,5 99,5 99,1
b) 89,3 .50,2` 36,7 28,7
II. Es i%-urden ferner noch die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen fer,gleichsversuche
durchgeführt.
Aus der Tabelle geht hervor, daß die stabilisierende
1dirkung der erfirdungsgemäß verwendbaren hochreinen
.salze (Versuch a)-Tabelle 1, Versuch g)-Tabelle 2)
gegenüber Prednisolon ausgeprägt ist. Hingegen übt- das
nach dem bel:an nten Stand der Technik hergestellte l@a-
triumsälz desN-@C-(,arboxycaproyl@N-11#-diplienylhydraziris
eine außerordeiitlicli starb abbauende @,'irlcun" auf Predni-
solon aus. (Versuch b)-Tabelle 1, Versuch f)-Tabelle 2).
Außerdem ist. das nach dem bekannten Verfahren Herge-
stellte Na-Salz stark hygroskopisch, wodurch seine
Stabilität, insbesondere in pharmazeutischen Zuberei-
tungen zu wünschen übrig läßt' (Versuch e)-Tabelle 3).
20 of each of the coated tablets produced according to a) and b) are stored in a cupboard at a temperature of 210 ° C. and a relative humidity of 78 °. After 1, 2, 3 and 6 months, 5 coated tablets are finely ground and examined for their prednisolone content. The values are given in Table 1 below and represent the mean of two determinations in each case: Table 1
Dragees Content of a dragee of prednisolone in; @
the combination of the initial value
Composition 1 month 2 months 3 months 6 months
a) 99.6 99.5 99.5 99.1
b) 89.3, 50.2 `36.7 28.7
II. In addition, the same tests specified in Table 2 below were carried out. The table shows that the stabilizing
Effect of the high purity that can be used according to the invention
.salze (experiment a) - table 1, experiment g) - table 2)
is pronounced compared to prednisolone. On the other hand, practice that
according to the bel: at the nth state of the art manufactured l @ a-
trium salt desN- @ C - (, arboxycaproyl @ N-11 # -diplienylhydraziris
an extraordinary died degrading @, 'irlcun "on Predni
solon off. (Experiment b) - Table 1, Experiment f) - Table 2).
Also is. which is manufactured according to the
made Na salt highly hygroscopic, which makes its
Stability, especially in pharmaceutical preparations
left a lot to be desired '(Experiment e) - Table 3).