DE2450680C3 - Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bei der Ulcusbekämpfung - Google Patents
Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bei der UlcusbekämpfungInfo
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- DE2450680C3 DE2450680C3 DE19742450680 DE2450680A DE2450680C3 DE 2450680 C3 DE2450680 C3 DE 2450680C3 DE 19742450680 DE19742450680 DE 19742450680 DE 2450680 A DE2450680 A DE 2450680A DE 2450680 C3 DE2450680 C3 DE 2450680C3
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
Rj
2. RJ.
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
bis zu 2 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe,
zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyioxygruppe und
einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest oder einen
zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyioxygruppe und
einen unsubstituierten oder einen durch Chlor substituierten Phenylrest oder einen
Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
oder ihrer Salze mit einem Kation aus der Gruppe Natrium, Kalium. Kalzium, Magnesium. Aluminium,
Glucosamin, N-Methylglucosamin. Ethanolamin.
Diethanolamin. Triethanolamin. Ethylendiamin bei der Ulcusbckämpfung.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von acylierten
Anilinobutiersäuren der allgemeinen Formel I
CH.- CH,- CH COOH
(I)
CO-Y
R'. R-. R'.
R4. R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom oder die
Trifluormethylgruppe,
R1 zusätzlich die Hydroxy- oder die Benzyloxy-
gruppe und
Y einen unsubstituierten oder einen durch Chlor
substituierten Phcnylrest oder einen Alkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder ihrer Salze mit einem Kation aus der Gruppe Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminium,
Glucosamin, N-Methylglucosamin, Ethanolamin, Diethanolamin,
Triethanolamin, Ethylendiamin bei der Ulcusbekämpfung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der amerikanischen Patentschrift USP 37 80 095 mit
choleretischer, d. h. die Galleabscheidung fördernder. Wirkung beschrieben.
Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß die in der amerikanischen Patentschrift beschriebenen Anilinobuucrsäurcn
therapeutisch nutzbare Eigenschaften besitzen, die aufgrund der bisher nachgewiesenen
choleretischen Eigenschaften nicht zu erwarten waren.
So hemmen die Verbindungen überraschend an der Ratte die Ausbildung experimenteil ausgelöster Ulcera
und vermögen die Entstehung dieser Ulcera zu unterdrücken. Die anliulecrogene Wirkung der acylierten
Anilinobuttersäuren tritt an der Ratte bereits in einer Dosierung ab etwa 1 mg/kg nach oraler
Verabreichung auf.
Nach den vorliegenden Ergebnissen sind die acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel I zum
Magenschutz geeignet,d. h. können in Arzneimitteln zur Ulcusbckämpfung Verwendung finden.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der acylierten Anilinobuttersäuren der allgemeinen
Formel I oder ihrer Salze bei der Ulcusbekämpfung.
Herausragende Bedeutung haben die folgenden Anilinobuttersäuren und ihre Salze:
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chloraniiino)-
buttersäure (1; lfd. Nr. siehe Tabelle 1).
N-Benzoyl-4-(4-methoxyanilino)-.
buttersäure (2),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-
buttersäure(3),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-cthoxyc:?.ilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-cthoxyc:?.ilino)-
buttersäure(4),
N-(4-Chlo>-benzoyl)-4-(2,3-dimethyIanilino)-
N-(4-Chlo>-benzoyl)-4-(2,3-dimethyIanilino)-
b!uttcrsrure(5),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dimeihoxyanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dimeihoxyanilino)-
buttersäure(6),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dimcthoxyanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dimcthoxyanilino)-
b'iittersäure(7),
N-(2-ChIorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-
N-(2-ChIorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-
buttersäure(8),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-
buttersäure(9),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-benzyloxyanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-benzyloxyanilino)-
buttersäure(IO),
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxyanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxyanilino)-
buttersäure(l I).
N-Acetyl-4-(3-chloranilino)-
N-Acetyl-4-(3-chloranilino)-
buttersäure(l2)und
N-Acetyl-4-(3-irifluormethyIanilino)-buttersäure(13),
N-Acetyl-4-(3-irifluormethyIanilino)-buttersäure(13),
von denen die Verbindung N-{4-ChIorbenzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-butiersäure
und ihre Salze besonders bevorzugt sind.
Bei der erfindungsgeniäßen Verwendung werden die acylierten Anilinobuttersäuren in Form von Arzneimitteln
vorzugsweise oral, rektal, als Lösungen von Salzen
parenteral, z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös
injiziert, ί lgewcndet. Vorteilhafterweisc liegt die
pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte
Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium
oder eine gemessene Volumensnienge eines Pulvers, eines Granulates und einer Lösung sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen für die erfindungsgemäße Verwendung enthüllen, wenn sie in
Einheitsdosis vorliegen, 1 bis 1000 mg, besonders vorteilhaft etwa 5 bis 750 mg und insbesondere etwa 10
bis etwa 550 mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1
bis mehrere Male am Tag erfolgen, z. B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Eine Verabreichungsfolge
ist beispielsweise 1- bis 3mal 1 bis 3 Tabletten täglich. Die verabreichte Dosis richtet sich
nach der Häufigkeit der Verabreichungen, der Dauer der Behandlung, nach der Natur ii:<d der Schwere der
Erkrankung und nach dem Gewicht, den» Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis
(oral) liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen ca. 5 und 50 mg/kg Körpergewicht. Im speziellen wird sie den
bei den einzelnen Störungen oder Erkrankungen angegebenen Dosierungen entsprechen, so daß in
besonderen Fällen auch Tagesdosen unterhalb 5 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in an sich bekannter Weise. Neben den acylierten Anilinobuttersäuren können die pharmazeutischen
Zubereitungen einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen
Arzneimittelgruppen, wie beispielsweise Antacida, Tranquillizer, Spasmolytika, Entschäumungsmittel, Laxantien,
u. U. auch Fermente. Gallensäuren, Antibiotika, Vitamine, Aminosäuren, Fettsäuregemische eta enthalten.
Gegebenenfalls enthalten die Arzneimittel neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese
2» Wirkstoffe. Der Wirkstoffgehalt dieser Arzneimittel
beträgt 1 bis 95, vorzugsweise iö bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.
Die folgenden in Tabelle 1 wiedergegebenen pharmakologischen Daten belegen die überlegene
Wirkung der für die erfindungsgemäßc Verwendung vorgesehenen acylierten Anilinobuttersäuren.
Antiulcerogene Wirkung 'Rückladung der durch Pylorusligatur und Verabreichung von 100mg/kgp.o. Acetyisalicylsäure
provozierten Magengeschwüre) nach intraduodenaler Applikation bei der Ratlc, Tqxizität nach intravenöser
Verabreichung bei der Mr·.« sowie therapeutischer Quotient (TQ = LDj»/EDi5 bzw. LDso/EDjo) von
acylierten Anilinobuttersäuren
| 1 Lfd. Nr.·) | Toxiziuii | Antiulcerogcnc | Wirkung | HD5,,*" | Therapeutischer | Quoiicnl |
| I | LD51, | N") | ED25"') | LU511Z-HD25 | LD51)ZEDiO | |
| i | mg/kg | mg/kg | ~35 | |||
| ι , | 380 | 24 | 18 | 85 | 21.1 | ~ 10,9 |
| 1 2 | 880 | 24 | 25 | 74 | 35.2 | 10,4 |
| ι 3 | 570 | 63 | 35 | 6 | 16,3 | 7,7 |
| •A j | 510 | 16 | 3 | 55 | 170,0 | 85,0 |
| I 6 | 500 | 24 | 20 | 35 | 25,0 | 9,1 |
| 710 | 16 | 20 | 70 | 35,5 | 20,3 | |
| f 8 | 1000 | 23 | 40 | 45 | 25,0 | 14,3 |
| i 9 | 760 | 16 | 20 | 20 | 38,0 | 16,9 |
| I IO | 300 | 16 | <l() | 38 | >30,0 | 15,0 |
| 1 ι | 600 | 24 | 18 | 40 | 33,3 | 15,8 |
| S 12 | 820 | 32 | 5 | 40 | 164,0 | 20,5 |
| I .3 | 1200 | 24 | 20 | 40 | 60,0 | 30,0 |
| 950 | 16 | 20 | 45 | 47,5 | 23,8 | |
| i is | 1460 | 23 | < 10 | 50 | > 146,0 | 32,4 |
| 43f)...20O·') | 64 | 22 | 9...1,9 | 4...0,9 | ||
*) Die laufenden Nummern 1 — 13 beziehen sich auf die in Spalte 2 angegebenen Verbindungen; 14 - N-rropionyl-4-(2,4-di-
methoxyanilino)-buttersäure, 15=Carbenoxolon.
**) /V = Anzahl der eingcscl/lcn Tiere.
***) EDvs bzw. EDjo = Dosis, die den Ulcusindex bei den behandelten Gruppen um 25 b/w. 50% gegenüber der unbchandcltcn
**) /V = Anzahl der eingcscl/lcn Tiere.
***) EDvs bzw. EDjo = Dosis, die den Ulcusindex bei den behandelten Gruppen um 25 b/w. 50% gegenüber der unbchandcltcn
Konlrollgruppc mindert.
*)I"inncy etui.. J. !'harm. Pharmacol. 12. 52 (l%(>).
°')Khan el al., Symposium on Carhunnxnliin sodium, liullerworlhs. London I%H. Seile 6.
°')Khan el al., Symposium on Carhunnxnliin sodium, liullerworlhs. London I%H. Seile 6.
JO
Prüfung der antiulcerogenen Wirkung
[in Anlehnung an S. Okabe et al.
Jap. J. Pharmacol. 24 (1974) 363]
[in Anlehnung an S. Okabe et al.
Jap. J. Pharmacol. 24 (1974) 363]
Die Ulcusprovokation erfolgte bei 24 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich. Gewicht
180—200g) durch Pylorusligatur unter Ethernarkose und orale Applikation von !00 mg/10 ml/kg Acetylsalicylsäure.
Die Applikation der zu testenden Verbindungen erfolgte intraduodenal (23 ml/kg) unmittelbar nach
der Pylorusligatur (Wundverschluß mittels Michelklammern). 4 Stunden nach Applikation wurden die Tiere im
Eiherrausch durch Atlas-Dislokation getötet und die Resektion des Magens vorgenommen. Der längs
eröffnete Magen wurde auf eine Korkplatte fixiert, mit einem Stereomikroskop wurden bei lOfacher Vergrößerung
Anzahl und Größe (= Durchmesser) vorhandener Ulcera eimiltelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäß
nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dieme als individueller Ulcusindcx. Als Maß für den
antiulcerogenen Effekt diente die Minderung des mittleren Ulcusindcx jeder behandelten Gruppe gegenüber
dem der Kontrollgruppe (= 100%).
Punkteskala:
keine Ulcera 0
0 = 0,1-1,4 mm 1
0 = 1,5-2,4 mm 2
0 = 2,5—3,4 mm 3
0 = 3,5-4,4 mm 4
0 = 4,5-5.4 mm 5
0 = > 53 mm 6
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herrichtung der acylierten Anilinobuttersäuren oder ihrer Salze zur
erfindungsgemäßen Verwendung. j>
Ampullen mit 600 mg N-(4-Chlorbcnzoyl)-4-(4-methoxyanilinoj-buttcrsäure.
Chargengröße 250 kg
25 kg 1.2-Propylenglykol und 150 kg aqua bidcstillata
werden vorgelegt. 15 kg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-buttersäurc werden zugegeben und
anschließend wird langsam, unter Rühren 10%igc Natronlauge (17 kg) zugegeben. Wenn sich alles gelöst -ti
hat. wird mit Natronlauge der pH auf 7.5—8.0 eingesiellt. 0.0625 kg Natriumpyrosulfit werden zugegeben
und die Mischung ger'ihrt, bis sich alles gelöst hai.
Mit aqua bidcstillata wird auf 250 kg aufgefüllt. Die Lösung wird in 10-ml-Anipullen abgefüllt und bei 12Ü°C i«
30 Minuien im Autoklaven sterilisiert.
Ampullen mit 600 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2.6-dimethylanilino)-buttersäure,
Chargengröße 250 kg
50 kg 1.2-Propylenglykol und 150 kg aqua bidestillata
werden vorgelegt. Dann wird unter Rühren N-(4-Ch!orbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-buttersäurc
(15 kg) zugegeben. Anschließend werden 16.44 kg 10%ige Na- w>
tronlauge hinzugefügt und die Mischung auf einen pH von 8,0 eingestellt. Mit aqua bidestillata wird auf 250 kg
ergänzt. Die Lösung wird in 10-mI-Ampullen abgefüllt
und 30 Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisiert
Tabletten mit 50 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure
25 kg N-(4-ChlorbenzoyI)-4-(2,6-dimethylanilino)-buttersäure, 35 kg Milchzucker und 26 kg Maisstärke
werden mit 23 kg Polyvinylpyrrolidon (MG~25 000) in
ungefähr 6 1 Wasser granuliert Das Granulat wird durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gesiebt und nach
dem Trocknen werden 8 kg Carboxymethylcellulose. 23 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat zugegeben.
Man verpreßt das trockene Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewich", und einer Härte
von 5—6 kg.
In ähnlicher Weise werden Tabletten mit N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyanilino)-buttersr."ire
bzw. N-Benzoy!-4-(4-meihoxyanilino)-butten;äi!rt
hergestellt.
Tabletten mit 100 mg N-(4-ChlorbenzoyI)-4-(4-methoxyanilino)-buttersäure
40 kg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-buttersäure, 24 kg Milchzucker und 16 kg Maisstärke
werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MC—25 000) in
ungefähr 5,5 I Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen
werden 10 kg Carboxymethylcellulose^ kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einer Exzentermaschine
wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von
4—5 kg verpreßt.
In ähnlicher Weise werden
N-(4-ChlorbenzoyI)-4-(2.6-dimethylaniiino)-
buttersäure bzw.
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyanilino)-
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyanilino)-
buttcrsäure bzw.
N-Benzoyl-4-(4-meihoxyanilino)-buttersäure
N-Benzoyl-4-(4-meihoxyanilino)-buttersäure
zu Tabletten mit einem Wirkstoff gehalt von 100 mg verpreßt.
Tabletten mit 300 mg N-(4-Ch!orbenzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-buttcrsäure
60 kg N-(4-Chlo;bcnzoyl)-4-(4-methoxyanilino)-buttersäurc.
12 kg Milchzucker und 8 kg Maisstärke werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MC-25 000) in
ungefähr 6 I Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschen weite gepreßt. Nach dem Trocknen
werden 10 kg Carboxymethylcellulose. 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumstearat zugegeben. Auf einem Rundläufer
wird das Granulat zu Tabletten von 11mm
Durchmesser, 50C .ng Gewicht und einer Härte von 6—7 kg verpreßt.
AiC= Molekulargewicht
AiC= Molekulargewicht
Claims (1)
- -;- ;'-; '; Patentanspruch:Verwendung von acylierien Anilinobuttersäuren der allgemeinen Formel IR1x,/~\,5 CO-YCH2-CH1-CH1-COOHworinR",
R\ R
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2462814A DE2462814C2 (de) | 1974-04-30 | 1974-10-25 | |
| DE2462813A DE2462813C2 (de) | 1974-04-30 | 1974-10-25 | Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bzw. deren Salzen |
| GB1699775A GB1474668A (en) | 1974-04-30 | 1975-04-24 | Compositions of and new uses for n-acylanilino-butyric acids |
| US05/571,501 US4034111A (en) | 1974-04-30 | 1975-04-25 | Compositions of and new uses for N-acylanilinobutyric acids |
| US05/785,959 US4205088A (en) | 1974-04-30 | 1977-04-08 | Compositions of and new uses for N-acylanilinobutyric acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU69970A LU69970A1 (de) | 1974-04-30 | 1974-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2450680A1 DE2450680A1 (de) | 1975-11-13 |
| DE2450680B2 DE2450680B2 (de) | 1980-10-09 |
| DE2450680C3 true DE2450680C3 (de) | 1984-10-18 |
Family
ID=19727651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742450680 Expired DE2450680C3 (de) | 1974-04-30 | 1974-10-25 | Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bei der Ulcusbekämpfung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2450680C3 (de) |
| LU (1) | LU69970A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU78805A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylhydrocarbylaminoalkansaeuren,ihre herstellung und verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780095A (en) * | 1970-04-08 | 1973-12-18 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated anilino-carboxylic acids and their salts |
-
1974
- 1974-04-30 LU LU69970A patent/LU69970A1/xx unknown
- 1974-10-25 DE DE19742450680 patent/DE2450680C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2450680A1 (de) | 1975-11-13 |
| LU69970A1 (de) | 1976-03-17 |
| DE2450680B2 (de) | 1980-10-09 |
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