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DE1770355A1 - Neue Morpholinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Morpholinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1770355A1
DE1770355A1 DE19681770355 DE1770355A DE1770355A1 DE 1770355 A1 DE1770355 A1 DE 1770355A1 DE 19681770355 DE19681770355 DE 19681770355 DE 1770355 A DE1770355 A DE 1770355A DE 1770355 A1 DE1770355 A1 DE 1770355A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
acid
preparation
morpholinopropionate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681770355
Other languages
English (en)
Inventor
Lee Glyn Evan
Biggs David Frederick
Bamford David George
Owen Anthony Joseph
Wragg William Robert
Dr Pulsford Dered William
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of DE1770355A1 publication Critical patent/DE1770355A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein - Dr.- E. Assmani»
Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. R. Holzbauer
Patentanwälte
München 2, Bräuhausstrafje 4/β
Case 573/590
May A Baker Limited, Dagenham, Essex» England
sssssssssstssssissssssssssssassBssBsss&sesssa A
Neue Morphollnderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Morpholinderivat und dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen« die sie enthalten·
Aus der belgischen Patentschrift 664 244 ist es bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
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. BAD
In der R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, eine heterocyolisohe Oruppe bilden, die gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, und R und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest. darstellen, und deren nichttoxisohe Addltlonssalse lokalanasthetlsohe Wirksamkeit besitzen* Bei Tieren durchgeführte Versuche bei gewissen Verbindungen der Formel I [nämlich den Verbindungen 2,6-Dlaethoxyphenyl-2-(4-aoetyl-l-piperaslnyl)-propionat, 2,6-Diäthoxyphenyl-2-morpholinoproplonat, 2,6»Dimethaxy~ phenyl-2-(1«pyrrolidin/1)-propionat, 2,6-DlmethQxyphenyl~2-(2,6= dimethylmorpholino)-propionat, 2,6-Dlinethoxyphenyl-2-morpholinobutyrat, 2,6-Dime thy lphenyl-2-(2,6-dimethylmorpholino)-propionate 2,6-Dimethoxyphenyl-morphollnoaoetat, 2,6-Dilsopropylphenyl-2-morpholinopropionat, 2-Chlor-6-methylphenyl-2-(2,6-dimethylmorpholino) -propionat, 2,6-Dlmethy1phenyl-2-(2,6-dimethylmorpholino)-butyrat, 2,4,6-Tri«ethylphenyl-2»morpholinopropionat, 2,4,6-Tri- «βthylpheny1-2-(2,6-dimethylmorpholino)-propionat, 2,6-DiIthylphenyl-2-(2,6-dimethylmorpholino)-propionat und 2,6-Dieethylphenyl« 2-(3,5-dimethy 1-1-piperasinyl)-propionat, den Verbindungen 29 6-Dimethylpheny 1-2-morpholinobutyrat, 2,6-Dimethylphenyl-morpholinoaoetat, 2,6-DimethQxyphenyl-2-(4-methyl-l-piperasinyl)-propionat und a^o-Dlmethylphenyl^-morpliollnoproplonat, die spexiell in der belglsohen Paten teohrift 664 244 genannt sind, und den Verbindungen 2,6-Dime thy lpheny 1-2- (4-methy 1-1 -piperazi nyl)-propionat, 2,6-Dimethylpbenyl-2-( 4-mtthyl-l-pipera«inyl)-
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BAD ORIGINAL
butyrat und 2,6-Diieopropylphenyl-2«(4°methyl~l-piperazinyl)-proplonat, die gemäfi der belgischen Patentschrift 664 244 auf Qrund ihrer hohen Wirksamkeit als Lokalanästhetica und der geringen Toxlzität bevorzugt sind] zur Feststellung ihrer Eignung zur Verwendung als intravenöse Anästhetioa haben jedoch gezeigt, daß sie für diesen Zweck ungeeignet sind, und zwar wegen Ihres Unvermögens, Anästhesie bei annehmbaren Dosierungsspiegeln zu bewirken, ihrer untragbar hohen Toxizltät und Ihren therapeutic sehen Indices, die für eine Sicherheit zu klein sind, oder der λ unerwünschten Nebenwirkungen, die bei Verabreichung auf diesem Wege auftreten.
Es wurde nun Überraschenderweise gefunden, daß ein Morpholinderlvat der allgemeinen Formel I, das strukturell den oben ge« nannten Verbindungen ähnlich ist, als intravenöses Narkotioum bzw. Anästethicum wertvoll 1st·
Erflndungsgemäe wird das neue Morpholinderivat der Formel
(II)
d.h. das 2,6~Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat, zur Verfugung gestellt.
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BAD ORIGINAL
Das Morpholinderivat der Formel ZX besitst eine asymmetrische Struktur und existiert daher in optisch isomeren Formen. Die vorliegende Erfindung umfaßt jede dieser Formen und deren Raoenat sowie SBureadditionssalze von diesen.
Es ist bekannt» daß das Vorzeichen und der Orad der optischen Drehung, die bei der Prüfung einer optisch aktiven Verbindung beobachtet werden« sehr stark von den Mefibedingungen abhängen· OenäS einen Merkmal der vorliegenden Erfindung 1st die bevorzugte Form des Norpholinderivats der Formel II dasjenige Isomere, das eine solche Konfiguration besitzt, da0 seine flüssige Phase die Sohwingungsebene von linear polarisiertem Lioht der Frequenz der D-Linie des Natriumspektrums naoh rechte dreht (gegenüber einem Beobachter» der gegen das einfallende Licht blickt). Das Isomere des neuen Norpholinderivats der Formel II, das diese Konfiguration besitzt, wird hier als "(+)-2,6-Diraethoxyphenyl-2-morpholinopropionat" bezeichnet, doch sei bemerkt, daß unter an« deren Bedingungen als den oben genannten diese Verbindung und ihre Sttureadditionesalze die Sohwingungsebene von linear polarisiertem Licht naoh links, rechts oder überhaupt nicht drehen können. Insbesondere zeigt eine wässrige Lösung des Hydrochloride von (+)-2e6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat eine Linksdrehung.
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Das Morpholinderlvat der Formel ZI besitzt wertvolle pharmakodynamlsohe Eigenschaften als intravenöses Narkoticum bzw. AnÄsthetiouns mit einer Kurzdauerwirkung ΐηίΛ kurzem sanftem Abklingen. Zu diesem Zweok 1st das Hydrochloric! des (+)-2,6-Dim6thoxyphenyl-2-morpho» linoproplonats besonders bevorzugt.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird das raoernisohe Horpholinderivat der Formel II durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(HD
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Q-M O (IV)
hergestellt» worin die durch P dargestellte Gruppe und das durch Q dargestellte Atom oder die durch Q dargestellte Gruppe so beschaffen sind, daß die Verbindungen reagieren, um in der durch P eingenommenen Stellung am Benzolring die Substituentengruppie» rung der Formel
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-O-C--CH-4i D (V)
einzuführen oder zu bilden.
So wird das raoemisohe Morphollnderivat der Formel II belsplels* weise hergestellt* indem eine Verbindung der allgemeinen Fornel
(VI)
in der X den Säurerest eines reaktiven Esters» wie belsplels» weise ein Halogenatom (z.B. ein Bromatom) oder einen Schwefel·» säure- oder SulfonsMureesterrest (z.B. einen Metnansulfonyloxy-, Benzolsulf onyloxy- oder Toluol-p-eulfonyloxyrest) bedeutet, mit Morpholin umgesetzt wird. Die Reaktion kann unter an sich sur Durchführung ännlioher Reaktionen bekannten Bedingungen vorgenommen werden. 3o kann die Reaktion beispielsweise In einem inerten organischen Lösungsmittel« wie beispielsweise einem aro« matisohen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol» Toluol oder Xylol), einem Keton (ζ·Β· Aceton) oder einem Ester (ζ·Β» BsslgsHureäthylester), in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, das ein Überschuß (z.B. ein weiteres Moläquivalent) Morpholin, ein tertiäres AmIn (z.B. Triethylamin) oder ein Alkall- oder Brdalkali« oarbonat oder -bioarbonat (z,B. Calolumoarbonat) sein kann, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
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BAD ORIGINAL
Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können hergestellt werden: (a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIl)
in der Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkallatom bedeutet* mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-j— C—CHX (VIII)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 ein Halogenatom (z.B. ein Chlor· oder Bromatom) darstellt. Die Reak~ tion kann in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem Äther (z.B. Diäthyläther), bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden· Wenn Z in der Verbindung der Formel VII ein Wasserstoffatom ist» wird die Reaktion vorzugsweise in An» Wesenheit von einem sXurebindenden Mittel, wie beispielsweise Pyridin, einem tertiären AmIn (z.B. Triethylamin), einem Alkalihydroxyd (z.B. Kaliumhydroxyd) oder einem Alkali- oder Erdalkali= earbonat oder -biearbonat (z.B. Calciumcarbonate vorgenommen.
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BAD
Die Verbindungen der Formel VIII können naoh an sloh fUr die Herstellung von Alkanoylhalogenlden und reaktiven Esterderivaten von Alkanolen bekannten Methoden hergestellt werden.
(b) Duroh Umsetzung von 2,6-Dimethoocy phenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO2C-CHX (IX)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, naoh an sloh ftlr die Herstellung von Fhenylestern von Alkansäuren bekannten Methoden« beispielsweise duroh Umsetzung in Anwesenheit eines Veresterungskatalysators (z.B. konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphoroxyohlorid). Die Reaktion kann in einem inerten organischen Losungsmittel» wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werd?n.
Die Verbindungen der Formel IX können naoh an sieh für die Her« stellung von Alkansäuren mit reaktiven Bstersubstltuenten bekannten Methoden erhalten werden.
Das racemische Morpholinderlvat der Formel II kann auoh duroh Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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BAD ORIGINAL
8 T 3
•C—CH-1
(X)
in der X, die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden· Die Reaktion kann in einen Inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (x.B. Benzol, Toluol oder Xylol)« vorzugsweise bei der RUokfluötemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen werden· Wenn Z in der Verbindung der Formel VII ein Wasserstoffatom ist« wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines βHurebindenden Mittels« wie beispielsweise von Pyridin, einem tertiären Amin (z.B. Triethylamin) oder einem Alkali- oder Brdalkalicarbonat oder -bicarbonat (z.B. Calciumcarbonate durchgeführt·
Die Verbindungen der Formel X können nach an sich für die Herstellung von Alkanoylhalogenlden bekannten Methoden hergestellt werden·
Das racemisohe Morpholinderlvat der Formel II kann auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel
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BAD ORIGINAL
d.h. von 2,6-Dimethcayphenyl-2-andj^propionat, mit einer Verbindung der Formel X-(CH2 J2-O-(CHg)2-X (in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt) oder durch Reaktion der Verbindung der Formel
0-C-CHM(CH2CH2OH)2 (XII) 0
d.h. von 2,6-Dimethoxyphenyl-2-(di-2l-hydroocyäthyl-aiBino)-propionat, «it konzentrierter Schwefelsäure zur Bildung des Morpholinringa hergestellt werden.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung kann das race·» mische Horphollnderlvat der Formel II, das beispielweise naoh einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt ist« in die Enantiomorphen naoh an sieh bekannten Nethoden gespalten werden, wie beispielsweise durch überführung in Diaetereoisomere, anschließende Trennung der piastereoiaoneren und Rückführung in die Bnantiomorphen· Die überführung des raeemisohen Produkte in Dlaetereolaomere kann durch Vereinigung mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise D-Weinsäure, D-Kampfer-10-sulfonaäure, Di-p-toluyl-L-welnelure oder vorzugsweise Di-p-toluyl-D-weinsäure, vorgenommen werden, Die Dlastereoisomeren können naoh an sich bekannten Methoden
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BAD ORIGINAL
wie beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, getrennt werden. '.Die Di~ptoluyl-D-tartrate können beispielsweise aus einem Alkohol (z.B. Methanol) umkristallisiert werden, und das so durch Eindampfen der Mutterlaugen erhaltene rohe Di-p-toluyl-D-tar· tratsalz der (+)-Baee kann durch Umkristalllsatlon aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Keton (z.B. Methylftthy!keton) gereinigt werden. Die Enantiomorphen können dann durch Basisohmaohen der getrennten diastereoisome- I ren Salze, beispielsweise mit Natriumhydroxyd oder Vorzugs« weise mit Natrlumbloarbonat, regeneriert werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können die enantiomorphen Formen des Morphollnderivats der Formel II stereospezifisoh nach einer der obigen Methoden unter Verwendung optisch aktiver Mittel, beispielsweise durch Umsetzung von Morpholin mit dem geeigneten Isomeren einer Ver« bindung der allgemeinen Formel VI unter an sich bekannten Bedingungen zur Durchführung ähnlicher Reaktionen, hergestellt werden. Die Reaktion kann beispielsweise in einem inerten or» ganischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), einem Keton (z.B. Aceton) oder einem Ester (z.B. Esslgsäureäthyl- . ester), in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, das ein Überschuß (z.B. ein weiteres Moläquivalent) Morpholin, ein ter« tiäres Amin (z.B. Triethylamin) oder ein Alkall- oder Erdalkali«
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oarbonat oder »bioarbonat (z.Bo Calciumcarbonate sein kann» bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen werden.
Das als Ausgangssubstanx verwendete Isomere der Formel VI kann duroh Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit dem geeigneten Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B» Benzol, Toluol oder Xylol) oder einem Äther (z.B. Diäthylather), bei Zimmertempera·» tür oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden. Wenn Z in der Verbindung der Formel VII ein Wasserstoff« atom darstellt» wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels» beispielsweise von Pyridin, einem Alkalihydroxyd (z.B. Kaliumhydroxyd) oder einem tertiären AmIn (z.B. Triethylamin), durchgeführt.
Das Isomere der allgemeinen Formel VIII kann nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Halogenalkanoy!halogeniden, beispielsweise duroh Umsetzung der HalogenalkansKure mit Thionylchlorid und einer Spur Phosphortrlohlorid, hergestellt werden.
Das geeignete Isomere der α-Halogenalkaneäure kann naoh an sloh bekannten Methoden, beispielsweise duroh Dlazotlerung und Halogenierung von L-(+)-Alanin oder duroh Veresterung, Halogenierung und Verseifung von D-Milohsäure, hergestellt werden·
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Dae Morpholinderivat der Formel II kann nach an eioh bekannten Methoden In Säureadditionesalze übergeführt werden· Die Situreadditionssalze können durch Umsetzung von Säuren mit dem AmIn in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, Xther oder Ketone verwendet werden« Das gebildete SBureaddltionssalz fällt, erforderlichenfalls naoh Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Wasser kann ebenfalls als Lösungsmittel bei der Herstellung der Siureaddltionssalze verwendet werden, wobei das Salz durch Gefriertrocknung isoliert wird·
Der Ausdruck: "an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, bedeutet bisher verwendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden.
Für pharmakodynamisohe Zwecke wird das Morpholinderivat der Formel IX als solches oder in Form von nlohttoxlsohen SMureaddltionssalsen, d.h. Salzen, die Anlonen enthalten, die gegen den Organismus in pharmakodynamlsch wirksamen Dosen der Salze verhältniemÄflig uneohKdlloh sind, (wie beisplelswel« se Hydrochloride und andere Halogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Suooinate, Benzoate, Fumarate, Kaleinate, Citrate, Tar träte, Theophy llinate, Theophyllinaoetate. Salicylate, Phenolphthalinate, Methansulfonate, Äthan-
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BAD
disulfonate und Hethvlen-bis^fi-hydroxynaphtaoate) verwendet* so daß die der Base eigenen günstigen phyelologisohen Eigen« schäften nicht duroh Nebenwirkungen, die dee Anion «umschreiben sind« beeinträchtigt werden. Hochgradig wasserlösliche Salze» wie beispielsweise das Hydrochloride sind besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des neuen Morpholinderivats gemäß der Erfindung.
Beispiel 1
3115 g (+)-2,6-DimethO3Qrphenyl-2«broinproplonat wurden in 150 ml wasserfreie« Toluol unter Rückfluß erhitzt, während 19 g Morpholin innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurden. Nach 6-standigen Erhitsen unter Rückfluß wurde die LOsung abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde Pd.t 100 »1 Wasser gewaaohen* aber Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderte« Druolc (etwa ) 20 on Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde aus 200 al Cyolohexan umkristallielert. Bs wurden so 19*3 β (+)-2,6-Dimethoxy·- phenyl-2-norphollnopropionat vom P * 88 « 90*C erhalten.
Das Hydroohlorid wurde duroh Auflösung von 19*3 g (+)-2,6-Di«ethoxyphenyl-2-morpholinopropionat in 200 ml wasserfreiem Diethyl-Äther und Behandlung mit einem Obersohui an Ktherlsoher Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Die erhaltene Pestsubstans wurde aus 300 ml Isopropanol umkristallisiert* wobei das Hydroohlorld
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8AD ORiGjNAL
des (+)-2,6-Diu>ethoxyrÄienyl-2-morpholinopropionat3 (17,2 g) In Pore einer weißen Festsubetanz von P = 200 - 202*C erhalten wurde.
Das als Auagangamnterial bei der obigen Herstellung verwendete (+)-2,6-Dinethaxyphenyl-2«brompropionat kann auf folgende Welse hergestellt werden:
21 »6 g (+)-a-Bromproplonylbromid wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb von j50 Hinuten zu einer Lösung von 15,4 g 2,6-Dinethoxyphenol und 8,0 ml wasserfreiem Pyridin in 200 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 10 Hinuten gerührt und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Naoh Abkühlen auf Zimmertemperatur und Filtrieren wurde die Lösung nsi.t 150 ml Wasser gewaschen, über Hagneslumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) eingedampft· Der erhaltene Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei 25*2 g (+)-2,6«Diroethoxyphenyl-2"brorapropionat in Form eines blaßgelben Öls vom Kp Λ n„ = 114 - 130*0 erhalten wurden, das, wie eine Oas-Flüsslgkeits-Chromatographie zeigte, einen Reinheitsgrad von 95Jt besaß»
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Beispiel 2
Eine Lösung von 36,4 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem (+)-2,6~ Diroethoxyphenyl-2-morpholinopropionat In 100 ml heißem Äthanol wurde mit einer Lösung von 47,6 g Di-p-toluyl-D-weinsäure in 100 ml heißem Xthanol behandelt. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und in Eis gekühlt, bis die Kristallisation beendet war,und die Pestsubetanz wurde dann abfiltriert und im Vakuum getrocknetο Es wurden so 79 g des Di-p-toluyl-D-tartrate von (+)-2,6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat vom P ■ 15?-154*C (Zers.) erhalten. Diese 27 g Salz wurden in 200 ml siedendem Methanol gelöst, filtriert und bei Zimmertemperatur 17 Stunden stehen gelassen. Die kristalline Festsubstanz, die hauptsächlich das Di-p-toluyl-D-tartrat der (-)-Baee 1st, wurde duroh Filtrieren entfernt, und das PiItrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 13 g rohes Di-p-toluyl-D-tartrat der (+)-Baee vom P * 151 - 152*C (Zers.) erhalten wurden.
Eine Reihe entsprechender Chargen wurde zusammengegeben und zweimal aus Methylethylketon umkristallisiert. Bs wurden so l6»7 g gereinigtes Di-p-toluyl-D-tartrat 4er (♦) -Base vom P * 155*C (Zers.) erhalten.
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BAD ORIGINAL
15*7 g Di-p-tolufl«D-tartrat von (+)-2,6»Dimethoxyphenyl~2-aorpholinopropionat wurden in Wasser suspendiert waä mit gesSttigtem Natriumbloarbonat bei Zimmertemperatur basisch gemachte Die in Freiheit gesetzte Base wurde mit Diäthylather extrahiert. Die Xtherlosung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Ktherisoher Chlorwasserstoffsäure behandelt, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert» aus Isopropanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet· Es wurden so 6,0 g reines Hydro- λ Chlorid von (+)-2,6°Dimethoxyphanyl-2-n»rpholinopiOpionat vom F « 213 · 2l8*C (Zers.) erhalten; (a]|° · -9*6* (in Wasser).
Beispiel 3
64,2 g («)-2,6-Dimethoxyphetiyl-2-brompropionat wurden unter RUokfluB in 300 ml Toluol mit 44,5 g Calolumoarboi at erhitzt, während 19,4 g Morpholin in 100 ml Toluol innerhalb von 25 Minuten zugegeben wurden. Das RUokfließen wurde eine Stunde fort» gesetzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das PlItrat wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand, der die (-t-)-Base, (a]p * 4-46* ist, wurde in wasserfreiem DiäthylMther gelöst und mit einem übersohuö an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde dreimal aus Isopropanol umkrlstalllsiert, wobei 12 g Hydroohlorid von (•f)-8,6-Dimethoxyphenyl-2«morpholinopropionat
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BAD ORIGINAL
- i8 -
in Form einer weißen Festsubstanz von P s 221 - 223*C erhalten wurden* £α]^° ■ -10,0* (in Wasser).
Das als Auegangematerial bei der obigen Herstellung verwendete (~)-2,6-DiinethQxyphenyl~2«bromproplonat wurde wie folgt herge« stellt:
P 15,5 «1 Thionylchlorid und 5 Tropfen Phosphortrichlorid wurden auf -20*C abgekühlt» und 26 g (-)-a-Brompropionsäure
(Ca]^ c -4^*), hergestellt entweder aus D-Milohsäure [cowdrey u. Mitarb.* J.Chem.Soo· 1937, 1208] oder aus L-(+)-Alanin
[Shou-Cheng u.Mitarb., J.Amer.Chem.Soo. J&, 6054 - 6058 (1954)]» wurden langsam zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -10*C gehalten wurde. Das Rühren bei -10*C wurde 20 Minuten fort«
gesetzt, und das Oemisoh wurde dann 4 Stunden auf 80*C erhitzt. Die Destillation des Produkts lieferte 24,8 g (-)-a-Bro«°
. propionylohlorid in Form eines blaflgelben Öle vom KPg0 ·= 68=78*C,
36 g 2,6-Dlmethoxyphenol und 39,9 g (-)-a-Brompropionylchlorid wurden bei Zimmertemperatur in wasserfreiem Benzol gerührt ο l8,4 g wasserfreies Fyridin und 100 ml wasserfreies
Benzol wurden langsam zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25°C gehalten wurde. Nach weiterem 5-mlnUtigem Rühren
wurde das Oemisoh filtriert, und das FiItrat wurde mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde im Vakuum verdampft. Es wurden so 64,2 g (-)-2,6-Dimethoxy-
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BiAD ORIGINAL
phenyl-2 brompropionat in Form eines Öls erhalten; [α]β
Beispiel 4
20 g gemäß Beispiel 3 hergestelltes (-)-2,6~Diroethoxyphenyl-2-brompropionat wurden In 100 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluß erhitzt, während 12 g Morpholin in 20 ml wasserfreiem | Aceton innerhalb von 40 Minuten zugegeben wurden* Das Rückfließen wurde 4 Stunden fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde unter verminderten Druck zu einem Rückstand eingedampft, der in einem Diäthyläther-Wasaer-Gemisch gelöst wurde· Die Xthersohioht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt so 12,8 g Hydroohlorid von (+)-2,6-DiB»ethoxyphenyl«2-BJorpholinopropionat in Form einer weißen Festsubstanz vom F * 221 - 225#C, [ol|° ■ -10,0* (in Wasser).
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das Morphollnderlvat der Formel II und/oder niohttoxlsohe Additionssalze desselten als Wirksubstanz zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
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BAD
Dl· Erfindung betrifft Insbesondere solche Zusammensetzungen, die für parenterale Verabreichung hergestellt sind, lnabeson« dere sterile wässrige Lösungen» die nichttoxische wasserlösliche Salze des Amins enthalten.
■ Zu erfindungsgemäßen Präparaten fUr parenterale Verabreichung gehören sterile wässrige oder nlohtwässrige Lösungen» Suspen» 8ionen oder Emulsionen. Beispiele für nlohtwässrlge Lösungsmittel oder Suspendlermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl, und Injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Lösungsvermittler enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammen» Setzung oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Sie können } auch In Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können. FUr den zuletztgenannten Zweck ist das Hydro» Chlorid besonders geeignet, wobei das trockene feste Salz durch Erhitzen sterilisiert wird.
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Der Prozentgehalt an Wirksubstanz in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann so variiert werden« dad eine für die gewünschte pharmakodynamlsche Wirkung bei dem behandelten Lebe» wesen geeignete Dosierung erhalten wird.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungagemäße pharmazeu«* tische Zusammensetzungen:
Beispiel 5 Eine injizierbare Lösung der folgenden Zusammensetzung:
Hydroohlorid von (+)-2,6~Dimethoxyphenyl-2-Morpholinoproplonat 5 g
Destilliertes Wasser ad 100 ml
wurde durch Auflösen des Hydrochloride der (+)-Baae in destillierten Wasser hergestellt. Die Lösung wurde bakteriolo- ( glsoh filtriert, in 10 nl~Ampullen abgefüllt (um 500 mg Hydrochlorldealx der (+)-Base je Ampulle zu ergeben) und gefriergetrocknet. Die Ampullen wurden dann verschlossen« um ein Produkt zu ergeben, das mit sterilem Wasser unter Bildung einer zur Injektion geeigneten Lösung verdünnt werden kann.
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Beispiel 6 Eine injizierbare Losung der folgenden Zusasnansetsung:
Hydrochlorid von (+)-2,6-Di«ethoxyphen3rl-2-norphollnopropionat 5 g
Destilliertes Wasser ad lOO el
wurde durch Auflösen des Hydrochloride der (+)-Baae in de8tllllerteai Wasser hergestellt. Die Lösung wurde bakteriologisch filtriert und In 10 «1-Ampullen abgefüllt (um 500 ag Hydroohlorid der (+)-Base Je Aapulle su ergeben) und gefriergetrocknet. Die Anpullen wurden dann verschlossen, vm ein Produkt su erhalten« das Mit sterile« Wasser unter Bildung einer sur Injektion geeigneten Losung verdünnt werden kann·
Beispiel 7
Das Hydroohlorid von (+)-2,6-Diaethoxyphenyl-2H»orpliolinoproplonat wurde in 10 «1-Aepullen gefüllt (500 ag feste« Hydroohlorid Je Aapulle)« die dann verschlossen und durch Brhltsen bei l60'C wfhrend 75 Minuten sterilisiert wurden. Das so erhaltene Präparat kann in sterile« Wasser unter BIl* dung einer sur Injektion geeigneten Lösung gelost werten.
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- 23 Beispiel 8
Das Hydrochlorid von (+)-2,6-Dimethoxyphenyl-2-morpholinopropionat wurde in 10 ml-Ampullen gefallt (500 mg festes Hydrochlorid je Ampulle), die dann verschlossen und durch Erhitzen bei l60eC wehrend 75 Hinuten sterilisiert wurden. Das so erhaltene Präparat kann in sterilem Wasser unter Bildung einer zur Injektion geeigneten Lösung gelöst werden.
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Claims (5)

Patentansprüche
1. 2,6~Dimethoxyphenyl-2«inorpholinopropionat in raoemiseher oder optisch aktiver Form, sowie seiner Additionssalze mit niohttoxischen Säuren.
2. Hydrochlorid von (+)-2,6-Dinrethoxyphenyl~2°morpholinopropionat.
3. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung
wobei P und Q unter einem der folgenden Paare gewShlt sind ι
JPb
P bedeutet -O-C-CH-X und Q ein Wasserstoff atom
JP1J
P bedeutet -OZ und Q X.-C-CH-
P bedeutet -0-C-CH-MH2 $ wobei Q-ίΓ Jp dann duroh
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X»(CH2J2-O-(CHg)2-X ersetzt ist, und
wobei X ein Halogenatom oder einen Methansulforjyloxy-, Bensolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, X, ein Halogenatom darstellt und Z ein Wasserstoff» oder ein Alkalinetallatom bedeutet,
umsetzt und gegebenenfalls die optisch aktive Form Isoliert und/oder gegebenenfalls die Base in ein Additionssalz mit » Sauren überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der raoemisohen Form von 2t6-DiMethaxyphenyl°2-morpholinopropionat, dadurch gekennzelch net, daß nan den Horpholinrlng durch Einwirkung von Schwefelsäure auf eine Verbindung der Formel
- O - Ö - CH -
bildet.
5. Auf intravenösem Wege verabreichbare a-iästhetische Zusammensetzungen, .gekennzeichnet an zumindest einem Produkt naoh Anspruch 1 als Wirkaubstanz.
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