DE1620325C3 - Disubstituierte Isoxazolverbindungen - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin A und R wie in Anspruch I definiert sind, und von deren pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Halogenalkanoylisoxazolverbindung der allgemeinen Formel II

(II)

worin A wie oben definiert ist und X Chlor oder Brom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H-R

(III)

worin R wie oben definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft disubstituierte Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin A eine niedermolekulare Alkylengruppe und R einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare nichttoxischc Salze davon.

Die niedermolekulare Alkylengruppe A in der vorstehenden allgemeinen Formel I kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe wie die Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-, Butylen- oder Isobutylengruppesein.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von deren pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß eine Halogenalkanoylisoxazolverbindung der allgemeinen Formel II

X—A—CO—I

(II)

in der X Chlor oder Brom bedeutet und A wie oben definiert ist, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel 111

H-R

(III)

in der R wie oben definiert ist. umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares nichttoxisches Salz übergeführt wird.

Beispiele für den einen Reaktionsteilnehmer, nämlich für die Halogenalkanoylisoxazolvcrbindung sind 3- Phenyl-5-chloracetylisoxazol. 3- Phenyl-5-bromacetyl - isoxazol, 3 - Phenyl - 5 - (2 - chlorpropionyl)-isoxazol, 3 - Phenyl - 5 - (3 - chlorpropionyl) - isoxazol und 3-Phenyl-5-(4-brombutyryl)-isoxazol.

Die Umsetzung der Halogcnalkanoyüsoxazolverbindung(II) mit dem Amin (III) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man in einem inerten Losungsmittel als Reaktionsmedium in einem weiten Temperaturbereich und bei Bedarf in Gegenwart eines basischen Stoffs als Säureakzeptor durchführen. Als inertes Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium dienen soll, kann man beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton oder Methyläthylketon je nach Reaktivität der Ausgangsstoffe wählen. Beispiele für den basisehen Stoff sind organische Basen, z. B. Pyridinbasen (beispielsweise, Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin) und aliphatische Amine (z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin), und anorganische Basen, z. B. Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat), Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) und Erdalkalimctallcarbonate (z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat). Der basische Stoff kann in Form einer Mischung, Suspension oder Lösung in den erwähnten inerten organischen Lösungsmitteln, oder, wenn er eine Flüssigkeit ist, für sich allein verwendet werden. Wenn das als Ausgangsstoff verwendete Amin (III) flüssig ist, kann die Verwendung eines Überschusses dieses Amins vorteilhaft sein, da es dann nicht nur als Rcaktionsteilnehmer, sondern auch als Lösungsmittel für die Umsetzung und als Säureakzeptor zur Verfügung steht.

Einzelbeispiele für erfindungsgemäß erhältliche Aminoalkanoylisoxazolvcrbindungen (I) sind 3-Phcnyl-S-piperidinoacetylisoxazol, 3-Phenyl-5-morpholinoacctylisoxazol, 3 - Phenyl - 5 - thiomorpholinoacetyl - isoxazol, 3 - Phenyl - 5 - pyrrolidinoacetylisoxazol, 3 - Phenyl - 5 - (3 - morpholinopropionyl) - isoxazol.

3 - Phenyl - 5 - (4 - pipcridinobutyryl) - isoxazol und 3-Phenyl-5-(4-pyrrolidinobutyryl)-isoxazol.

Die so erhaltenen Aminoalkanoylisoxazolverbindungen(I) sind in freier Form flüssig oder fest. Um die Herstellung zu vereinfachen, können sie in ihre Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung der Base mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Zitronen-. Wein-, Bernstein-. Salicyl-, Benzoe- oder Palmitinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Toluol. Die erfindungsgemäß erhältlichen Aminoalkanoylisoxazolverbindungcn (I) und ihre nichttoxischen Salze sind als Antipyretika, Analgetika, Hustenmittel und entzündungshemmende Mittel vorteilhaft. Sie können auf zahlreichen üblichen Wegen verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, die beispielsweise aus einer wirksamen Einzeldosis einer erfindungsgemäß erhältlichen wirksamen Verbindung und einem größeren Anteil eines üblichen Trägers bestehen.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber handelsüblichen gut wirksamen Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung zeigt die folgende Tabelle. Zum Vergleich dienen Oxolamin, das sich durch gute antiinflammatorische Aktivität auszeichnet, und Aminophenazon, das ein ausgezeichnetes Antipyreticum ist. Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, weisen erfindungsgemäße Verbindungen eine bessere antiinflammatorische Wirkung als Oxolamin oder eine

■ 5 bessere antipyretische Wirkung als Aminophenazon auf.

Verbindung

R—A —CO

Salz

Akute

Toxizität,

Maus (s.c.)

LD₅,,

(mg/kg)¹; Anlipyretische
Aktivität,
Maus (s.c.)²)

( C)

Analgetische

Aktivität,

Maus (s.c.)

ED₅₁,

(mg/kg)-¹

Antiinflamma torische Aktivität, Ratte (s.c.)⁴)

Anlilussive Aktivität.

Meerschweinchen

(s.c.)

ED₅₁,

(mg.kg)⁵)

N-CH₇C-

NCH₂CH₂C

O NCH₇CH₂C —

Oxolamin

CH₂CH₂N

C₂U₅

C₂H₅

HCl

HCl

HCl

Citrat
QH₈O₇

800

100—200

200—400 -1,32

-2,92*)
(50 mg)

-3,56

230

29,0

16,6

5,9

51,7

65,0

51,7

775 -0,46

131

6,8

43,2

Aminophenazon ~

383 -3,2

102

22,0

*) Mit Testverbindung in einer Dosis von 50 mg/kg behandelt.

') Die Toxizität wurde subkutan an der Maus bestimmt.

Quarterly J. and Year Book of Pharmacy 11 (1938), S. 192; J. H. N ο r d i η e & P. E. S i e g 1 e r. Animal and clinical Pharmacologic

technique in drug evaluation 1964, S. 36 bis 54 (Year Book Medical Publishers Inc.).
²) Die antipyretische Aktivität wurde subkutan an der Maus mit einer Dosis der Testverbindung von 100mg/kg bestimmt und ist alsSenkung

der Körpertemperatur in ⁰C angegeben.

L e s s i n, A. W. et al., Brit. Journal Pharmacol. 12 (1957), S. 245 bis 250.
^J) Die analgetische Aktivität wird subkutan an der Maus nach der modifizierten Haffner-Methode bestimmt.

M. O g a w a , Folia Pharmacologica Jap. 54 (1958), S. 195 bis 208.
■*) Die antiinflammatorische Aktivität wird subkutan an der Ratte mit einer Dosis der Testverbindung von 100 mg/kg bestimmt und ist

als prozentuale Hemmung von Ödemen (mit Formalin erzeugt) angegeben.

A. U d a. Folia Pharmacologica, Jap. 56 (1960), S. 1151 bis 1163, 1249 bis 1262.
⁵) Die antitussivc Aktivität wird subkutan am Meerschweinchen bestimmt und ist als ED₅₀-Wert gegen durch Ammoniakgas verursachtes

Keuchen angegeben.

C. A. W i η ι er el al.. Journal Pharmacol. E\p. Thernp. 112 (I¹JS-Il. S.'« bis 108.

In den folgenden Beispielen werden erfindungsgemäße Verbindungen und ihre Herstellung näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 100 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-bromacetylisoxazol (Schmp. 116 bis 117C) in 300 Volumteilen trockenem Äther wird unter Rühren und Eiskühlen mit einer Lösung von 8,1 Gewichtsteilen Piperidin in 80 Volumteilcn trockenem Äther versetzt,und die gebildete Mischung wird 10 Minuten lang bei 30⁰C gerührt. Man kühlt die Reaktionsmischung mit Eis und filtriert. Der Filterrückstand wird mit trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat vereinigt man mit dem zum Waschen verwendeten Äther und versetzt es mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwasscrstoffsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 9,5 Gewichtsteile S-Phenyl-S-pipcridinoacetylisoxazol-hydrochlorid als farblose Prismen, Fp. 223,5 bis 225⁰C (Zcrs.).

Analyse für Ch₁H₁₈O₂N₂ ■ HCl:

Berechnet .
gefunden . .

C 62,64, H 6,20, N 9,14;
C 62,35, H 6,19, N 8,79.

Der Ausgangsstoff für dieses Beispiel, 3-Phcnyl-5-bromacetylisoxazol, wurde durch Umsetzung von 3-Phenyl-S-chlorcarbonylisoxazol mit Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur und weitere Umsetzung des gebildeten S-Phcnyl-S-diazoacctylisoxazols mit trockenem Bromwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur hergestellt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 133 Gewichtsteilen 3-Phenyl-5-bromacetylisoxazol in 4000 Volumteilen Benzol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 110 Gewichtsteilen Morpholin in 1000 Volumteilen Benzol versetzt. Die gebildete Mischung wird 15 Minuten bei 4O⁰C gerührt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung mit Eis und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Benzol gewaschen, das Filtrat wird mit dem Waschbenzol vereinigt und eingeengt. Den Rückstand extrahiert man mit Aceton. Der Acetonextrakt wird mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und liefern 92 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol als blaßgelbe Prismen, Fp. 137 bis 138°C.

Analyse für C₁₅H₁₆O₃N₂:

Berechnet ... C 66,18, H 5,88, N 10,29;
gefunden .... C 66,30, H 5,95, N 10,10.

Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln, Fp. 211 bis 212°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus 75%igem Äthanol.

Analyse für C₁₅H₁₆O₂N₂ · HCI:

Berechnet ... C 58,35, H 5,55, N 9,08;
gefunden .... C 57,90, H 5,70, N 8,62.

Beispiel3

Eine Lösung von 110Gewichtsteilen 3-Phenyl-5 - (3 - chlorpropionyl) - isoxazol (viskose Masse mit UV-Absorption )._max = 240 mm und IR-Absorption i'₍.-o = 1690cm"¹) in 3000 Volumteilcn wasserfreiem Äther wird mit einer Lösung von ,9,8 Gewichtsteilcn Piperidin in 1000 Volumteilen wasserfreiem. .Ätfrer-^ unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt, und .

ίο die gebildete Mischung wird 15 Minuten bei 40^:C gerührt. Man kühlt die Reaklionsmischung mit Eis und filtriert. Den Filterrückstand wäscht man mit wasserfreiem Äther, vereinigt das Filtrat mit dem Waschäther und versetzt es mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und mit Wasser gelöst. Die gebildete Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser.

trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt ein. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Petroläther erhält man 133 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyI)-isoxazol als farblose Platt- i chen, Fp. 93 bis 94° C. *

²^ Analyse für C₁₇H₂₀O₂N₂:

Berechnet ... C 71,80, H 7,09, N 9,85;
gefunden.... C 71,87, H 7,31, N 9,88.

Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen. Fp. = 195 bis 196° C, nach Umkristallisieren aus 95%igem wäßrigem Äthanol.

Analyse für C₁₇H₂₀O₂N₂ · HCl:

Berechnet ... C 63,64, H 6,60, N 8,73;
gefunden .... C 63,47, H 6,68, N 8,58.

Den Ausgangsstoff für dieses Beispiel, 3-Phenyl-5-(3-chlorcarbonyl)-isoxazol, stellt man durch Umsetzung von S-Phenyl-S-chlorcarbonylisoxazol mit Äthylen in Gegenwart einer Lewissäure als Katalysator her.

Beispiel 4

Eine Lösung von 131 Gewichtstcilen 3-Phenyl-5-(3-chlorpropionyl)-isoxazol in 4000 Volumteilen

Benzol versetzt man mit einer Lösung von 160 Teilen ' Morpholin in 1000 Volumteilen Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur und läßt die gebildete Mischung 20 Minuten bei 40⁰C rühren. Die Reaktionsmischung wird mit Eis gekühlt und filtriert. Der Filter- rückstand wird mit Benzol gewaschen. Das Filtrat vereinigt man mit dem Waschbenzol und engt unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand extrahiert man mit Aceton und säuert den Acetoncxtrakt mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und in Wasser gelöst. Die gebildete Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ligroin erhält man 121 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyl)-isoxazol als farblose Prismen, Fp. = 103 bis 105°C.

Analyse für C₁₆H₁₈O₃N₂:

Berechnet ... C 67,11, H 6,34, N 9,78;
gefunden .... C 67,61, H 6,54, N 9,28.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Disubstituierte Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel I

R-A

worin A eine niedermolekulare Alkylengruppe und R einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze.