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DE1768787B2 - (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-Carboxyphenyl)-acetamidine enthaltende Präparate - Google Patents

(o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-Carboxyphenyl)-acetamidine enthaltende Präparate

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DE1768787B2
DE1768787B2 DE1768787A DE1768787A DE1768787B2 DE 1768787 B2 DE1768787 B2 DE 1768787B2 DE 1768787 A DE1768787 A DE 1768787A DE 1768787 A DE1768787 A DE 1768787A DE 1768787 B2 DE1768787 B2 DE 1768787B2
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DE
Germany
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phenyl
acetamidine
carboxy
methyl
product
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DE1768787C3 (de
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Zoltan Ecsery
Jozsef Dr. Knoll
Ildiko Kosa
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CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST
Original Assignee
CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST
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Publication date
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Publication of DE1768787B2 publication Critical patent/DE1768787B2/de
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Description

in der R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff, eine, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet.
2. N1 - Phenyl-NMo-carboxy-phenyO-acetamidin.
3. N1 - [p - (2 - Methylamino - propyl) - phenyl]-N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin.
4. N1 - (Phenyl - isopropyl) - N1 - methyl - N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin.
5. Verfahren zur Herstellung von (o-Carboxyphenyl)-acetamidinen der allgemeinen Formel
genwart eines inerten Lösungsmittels oder ein Anthranilsäurederivat (IV) mit Imidsäurederivaten (V) der folgenden allgemeinen Formel
und
COOH
NH,
X-C = N-R2
CH3
(IV)
worin X Halogen, die Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxygruppe bedeutet, umsetzt.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein (o-Carboxyphenyl)-acetamidin gemäß Anspruch 1 enthalten.
7. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine der folgenden Verbindungen enthalten:
N'-Phenyl-NMo-carboxy-phenyO-acetami-
din,
N1[p-(2-Methylamino-propyl)-phenyl]-N2-
(0 - carboxy - phenyl) - acetamidin,
N1 - (Phenyl - isopropyi) - N1 - methyl - N2-(o -carboxy- phenyl)- acetamidin.
dl 3S Die Erfindung betrifft neue (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine der allgemeinen Formel
40
in der R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff, eine, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und geradketlige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein 3,l-Benzoxazin-4-on(II) mit einem Amin(III) der folgenden allgemeinen Formeln
(M)
HN
R1
R2
(IM)
SS
60
65
im Bereich von Raumtemperatur bis 60" C in Gc-
in der R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet.
Die (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine der Formel 1 besitzen wertvolle pharmazeutische, insbesondere psychostimulierende, anorexigene- und spasmolytischc Eigenschaften.
Besonders wertvolle Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate:
N1-Phcnyl-N2-(o-carboxy-phcnyl)-acetamidin,
N1 - [p - (2 - Methylamino - propyl) - phenyl] - N2-
(o-carboxy-phenyl)-acetamidin,
N1 -(Phenyl-isopropyl)-N' -methyl-N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung vor (o-Carboxy-phenyl)-acetajnidinen der allgemeinen Formel
COOH
in der R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff, eine, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hslogenatome und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein 3,l-Benzoxazin-4-on(II) mit einem Amin (III) der folgenden allgemeinen Formeln
(H)
HN
(HI)
R2
im Bereich von Zimmertemperatur bis 600C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln oder ein Anthranilsäurederivat (IV) mit Imidsäurederivaten (V) der folgenden allgemeinen Formeln
schleunigt werden. Die erhaltenen (o-Carboxy-phenyl)-amidine der Formel I kristallisieren oft schon aus dem Reaktionsgemisch aus und lassen sich durch Filtrieren isolieren. In anderen Fällen kann man sie durch Abdestillieren des Lösungsmittels isolieren. Man kann aber auch so verfahren, daß man sie zunächst aus dem Reaktionsgemisch mit einer Lauge extrahiert und dann aus der alkalischen Lösung durch Einstellen des pH-Wertes ausfällt. Sollte das Endprodukt eine freie Aminogruppe enthalten, kann man es aus dem Reaktionsgemisch mit einer Säure extrahieren. Die so erhaltenen Endprodukte weisen in den meisten Fällen einen ausreichenden Reinheitsgrad auf; sie können jedoch nötigenfalls durch Umkristallisieren oder andere Methoden weiter gereinigt werden.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß Erfindung werden Anthranilsäurederivate der Formel IV mit Imidsäurederivaten der Formel V umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgerührt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoff-Derivate, Alkohole, Äther, Ester usw.
Man kann auch so verfahren, daß man die wässerige alkalische Lösung des Anthranilsäurederivates der Formel IV mit den Imidsäurederivaten der Formel V umsetzt. Die erhaltenen o-Carboxy-phenyl-amidine werden durch Filtrieren, Einengen des Reaktionsgemisches oder alkalische bzw. saure Extraktion isoliert.
Die Struktur der (o-Carboxy-phenyl)-amidine wurde durch ihre Herstellungsweise und durch das IR-Spektrum bewiesen. Im IR-Spektrum erscheint die charakteristische Carbonylbande des Carboxylat-Anions im Bereich von 1575 cm"1. Bei der Wellenzahl von 2600 bis 2700 cm"1 findet man die charakteristischen Bande der Ammoniumionen, welche darauf hinweisen, daß die Verbindungen als Zwitterionform der Formel
X-C = N-R2
CH3
(IV)
worin X Halogen, die Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxygruppe bedeutet, umsetzt.
Nach der einen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird ein 3,l-Benzoxazinon-4 der Formel II, z. B. 2-Methyl-3,l-Benzoxazinon-4 mit Aminen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Als Lösungsmittel können aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Benzin; Alkohole, Äther, Ester oder Ketone verwendet werden. Die Urnsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Bei Verbindungen mit geringerer Reaktionsfähigkeit, kann die Umsetzung durch Erwärmen bis auf 6O0C bc-
COO
R1
C-N
N CH3 R2
vorliegen.
Die Struktur der Verbindungen der Erfindung wird auch dadurch bestätigt, daß sie sich in verdünnten, wäßrigen Laugen lösen. Dies spricht für die Anwesenheit der Carboxylgruppe.
Aus Beilstein. Hauptwerk, Bd. 27, S. 207, Abs. 1 ist es bekannt, durch Einwirkung von Aminen auf Benzoxazinone Chinazolone herzustellen. Gegenüber dieser vorbekannten Einwirkung von Anilin auf Benzoxazinon unterscheidet sich die Umsetzung von l,3-Benzoxazin-4-on mit einem Amin gemäß der Erfindung dadurch, daß sie unter milderen Reaktionsbedingungen als beim vorbekannten Verfahren, näm- lieh vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in verdünnter Lösung durchgeführt wird.
Die gemäß Erfindung erhaltenen (o-Carboxy-phenyl)-acetamidinderivate der 1 ormel I können dann unter energischeren oder milderen Verfahrcnsbedingungen, und zwar in Abhängigkeit von der Struktur der reagierenden Amine in die 4-Oxo-3,4-dihydrochinazolinderivate der genannten Literaturstellc übergeführt werden.
Die Erfindung betrifft ferner noch die in den Patentansprüchen 6 und 7 gekennzeichneten pharmazeutischen Präparate.
Die Verbindungen der Formel 1 besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Die NMo-Carboxy- j phenyl)-N2-phenyl-acetamidin-iJerivate üben eine starke spasmolytische Wirkung aus. Es ist bekannt, daß die wirksamsten Spasmolytika, wie die Phenyläthyl-barbitursäure oder das Diphenyl-hydantoin neben 4er spasmolytischen Wirkung auch eine be- ίο deutende hypnotische Wirkung ausüben. Die hypnotische Wirkung der Verbindungen der Erfindung der Formel I ist dagegen um ein vielfaches geringer als die der vorbekannten Produkte, während ihre spasmolytische Wirkung von gleicher Größenordnung ist. Infolgedessen eignen sich die o-Carboxyphenylamidine der Formel I ausgezeichnet zur Behandlung der Epilepsie.
Eine andere Gruppe der (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine der Formel I, in denen R3 eine 2-Amino- to propyj-phenyl- oder Phenyl-isopropylgruppe bedeutet, weist bedeutende psychostimulierende und anorexigene Eigenschaften auf. Ein Vorteil dieser Verbindungen gegenüber den bisher bekannten Derivaten mit anorexigenen Eigenschaften besteht darin, daß die Verbindungen der Erfindung keine akute stimulierende Wirkung besitzen und die Motilität der Versuchstiere kaum steigern, während die vorbekannten anorexigenen Mittel eine bedeutende motilitätsteigemde Wirkung ausüben. Die Verbindungen der Formel I können in der Pharmazie in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die außer dem Wirkstoff inerte, feste oder flüssige Träger, z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Stearin, Wasser, Polyalkylenglykole, Magnesiumcarbonat usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, z. B. Emulgierungsmittel, Netzmittel usw. und gewünschtenfalls weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1
4,83 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on werden in 10 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst, sodann 2,8 g Anilin zugegeben, wonach sich das Gemisch auf 55 bis 6O0C erwärmt und die Kristallabscheidung in einigen Minuten beginnt. Nach einer Stunde werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Schmelzpunkt: 121 bis 123" C.
Analyse für C15H14H2O2:
Berechnet ... C 70.9. H 5.15. N 11,05%; S5
gefunden .... C 71,0. H 5.2. N 11,1%.
Ausbeute: 84% der Theorie.
Zur pharmakologischen Wirkung des erhaltenen N'-Phenyl-N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidins sind folgende Angaben zu machen: Hemmung von durch 1,5-Pentamelhylentetrazol erzeugten Spasmen bei Mäusen p.o. ED50 = 65 mg/kg.
Antagonisierung der 1,5-Pentamelhylentctrazol-Toxizität an Mäusen p. o. ED50 = 170 mg/kg.
Hemmung der Elcktroschockspasmcn bei Mäusen p. o. ED50 = 92 mg/kg.
Hemmung der Elektroschockspasmen bei Ratten p.o. ED50 = 136 mg/kg.
Hemmung der Strychninspasmen bei Mäusen p. o. 200 mg/kg.
Hemmung der Nikotintoxizität an Mäusen p.o. ED50 = 94 mg/kg.
Narkose bei Mäusen p. o. EOx - 244 mg/kg.
Narkose bei Ratten p. o. ED50 = 250 mg/kg.
Toxizität bei Mäusen DL50 = 905 mg/kg.
Die spasmolytische Wirkung dieser Verbindung veranschaulicht folgende Tabelle:
ED50-Wert bei Mäusen p.o.
Verbin- Phenyl- Diphenyl-
dung äthyl- hydantoin
nach barbitur-
Beispiel 1 säure
10
380
244
100
Gegenüber durch
1,5-PentamethyIentetrazol erzeugte
Spasmen
Hypnotische Wirkung
(Mengen, mit denen
eine unerwünschte
hypnotische Nebenwirkung erreicht wird)
Diese Tabelle zeigt, daß zwar die spasmolytische Wirkung der Verbindung der Erfindung etwas geringer, gleichzeitig aber auch seine unerwünschten Nebenwirkungen, und zwar bedeutend, geringer sind.
Beispiel 2
8 g 2-Methyl-3,l-benzoxa7in-4-on werden in 30 ecm wasserfreiem Benzol gelöst, danach der Lösung 7,06 g 2-Methyl-4-chlor-anilin zugegeben, wonach sich das Gemisch auf 40 bis 45 C erwärmt. Nach 15 Minuten werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N1 - (4 - Chlor - 2 - methyl - phenyl) - N2 - (ο - carboxyphenyll-acetamidins beträgt 122 bis 124°C.
Analyse für C16H15ClN2O2:
Berechnet ... C 63,4, H 4,V5, Cl 11,73, N 9,26%; gefunden .... C 63,7, H 5,1, Cl 12,0, N 9,19%.
Ausbeute: 57% der Theorie.
Beispiel 3
Das N1-(5-Brom-2-methyl-phenyl)-N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt. Schmelzpunkt: 116 bis 118° C. Das Produkt ist in 5%iger wässeriger Lauge lösbar.
Analyse für C16H15BrN2O2:
Berechnet ... C 55,8, H 4,32, Br 23,0, N 8,02%; gefunden .... C 55,8, H 4,4, Br 23,1, N 8,2%.
Ausbeute: 98% der Theorie.
Beispiel 4
16,1 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on werden in 60 ecm Benzol gelöst, danach 9,84ecm Isobutylamin zugegeben, wobei sich das Gemisch erwärmt und die Kristallabscheidung beginnt. Nach einer halben Stun-
de werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird zunächst in Alkohol gelöst, sodann mit Essigester versetzt, das so erhaltene Gemisch klar filtriert und nach Abkühlen auf — 5C C die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit einem 1:3-Gemisch von Äthanol und Essigester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N1 - Isobutyl - N2 - (o - carboxy - phenyl) - acelamidins beträgt 158 bis 160° C. Die weißen Kristalle sind in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für
Berechnet ." . C 66.9, H 7,7, N 11,95%;
gefunden .... C 67,2, H 7,9, N 11,6%.
Ausbeute: 50% der Theorie.
Beispiel 5
1,61 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on werden in 3 ecm Benzol mit 0,83 ecm n-Propylamin umgesetzt. Das in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise isolierte Produkt wird in Äthanol gelöst und mit Äther ausgefällt. Das so erhaltene N'-Propyl-N2-(o-carboxyphenyl)-acetamidin schmilzt bei 152 bis 154° C und ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für Q2Hi6N2O2:
Berechnet ... C 65,5. H 7,28, N 12,7%;
gefunden .... C 65,5, H 7,5, N 12,6%.
Ausbeute: 52% der Theorie.
Beispiel 6
2,06 g 2-Methyl-7-nitro-3,l-benzoxazin-4-on werden in 20 ecm warmem Benzol gelöst, danach die Lösung abgekühlt und zur Fällung mit 1 ecm Anilin versetzt. Das anfangs harzartige, aber später kristallisierende Produkt wird abfiltriert und mit Benzol und Äthanol gut gewaschen. Das so erhaltene N'-Phenyl-N2 - (2 - carboxy - 5 - nitro - phenyl)- acetamidin schmilzt bei 194 bis 196°C und ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für C15H13N3O4:
Berechnet .. .C 60,1, H 4,38. N 14,0%;
gefunden .... C 59,6. H 4.9. N 13,7%.
Ausbeute: 70% der Theorie.
Beispiel 7
2,06 g 2 - Methyl - 7 - nitro - 3,1 - benzoxazin - 4 - on werden mit 0,73 g (1 ecm) Isobutyiamm, wie im Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt, das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene N'-Isobutyl-N2-(2-carboxy-S-nitraphcnyiy-acetainidin schmilzt bei 160 bis 161 C und ist in 5%igcr wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für C13HnN3O4:
Berechnet ... C 56,1. 116.1. N 15.1%:
gefunden ... C 55,7. H 6.3. N 15.2%.
Ausbeate: 45% der Thcortc
Beispiel R
9,55 g 2-Mcthyl-3.1-bcn/oxa*in-4-on werden in 35ecm Benzol gelöst, danach 9.55 g p-Amino-phcnylisopropyl-methylamin zugegeben und das erhaltene Gemisch 3 Tage stehengelassen, wobei sich bei fortschreitender Reaktion ein harzartiger Niederschlag bildet. Die Benzollösung wird abgegossen, das Harz mit Benzol gewaschen, dann mit 40 ecm Äthanol vermischt, das kristalline Produkt abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N'-Qj-ß-Methyl-aminopropyl)-phenyl]-N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidins beträgt 169 bis 1720C. Nach Umkristallisieren aus
ίο 50%igem Äthanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert. Das Produkt ist in 5%iger Lauge lösbar.
Analyse für Ci9H23N3O2:
Berechnet ... C 70,3, H 7,08, N 12,9%;
gefunden .... C 69,9, H 7,24, N 12,7%.
Ausbeute: 50% der Theorie.
Das so erhaltene Produkt weist folgende pharmakologische Eigenschaften auf:
ίο Die psychostimulierende Wirkung des Produkts wird durch Antagonisierung der Wirkung von 15 mg/ kg l,2,3.4,6,7-Hexahydro-3-isobutyl-9,10-dimethoxyllbH-benzo-[a]-chinolizin-2-on an Ratten mittels des modifizierten Sprungtests gemessen (Arch. Int.
Pharmacodyn 148, 200 [1964]). Das Produkt hemmt die depressive Wirkung des 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l 1 bH-benzo-[a]-chinolizin-2-ons in einer Dosis von 10 mg/kg um 60% und in einer Dosis von 20 mg/kg um 100%.
Die den Metabolismus steigernde Wirkung des Produkts wird durch Messung des Sauerstoffverbrauchs an Ratten bestimmt. In einer subkutanen Dosis von 6,9 mg/kg steigert das Produkt den Metabolismus der Tiere um 50%. Die subkutane Toxizität beträgt 360 mg/kg. Das Produkt beeinflußt nicht die Motilität der Tiere. Das DL-0-Phenyl-isopropylamin übt eine solche Wirkung in einer subkutanen Dosis von 2 mg/kg aus. die Toxizität dieser bekannten Verbindung beträgt jedoch LD50 = 35 mg/kg, und sie steigert in einer Dosis von 5 mg/kg die Motilität der Tiere um etwa 50%.
Wenn oral verabreicht, steigert das Produkt dauernd das Stoffwechselniveau 2V2 Stunden, dagegen nimmt die Wirkung des bekannten DL-^-Phenyl-isopropylamins bereits 1 Stunde nach der Applikation ab. Das erhaltene Produkt besitzt also eine größere Wirkungsbreite als das bekannte ni,-/i-Phenyl-isopropylamin (die Toxizität beträgt Vw der des ni.-/J-Phenyl-isopropylamins). Weitere Vorteile des erhaltenen Pro-
so dukts bestehen darin, daß es eine länger dauernde Wirkung ausübt und die unerwünschte primäre motilitätssleigernde Wirkung des OL-^-Phenyl-isopropyl· amins nicht aufweist.
Beispiel 9
90 μ 2-Methyl-3J-benzoxazm-4-on und 901 ρ - Aminophenyl - isopropyl - methylamin werdet 10 Stunden in 900 ecm Benzol gerührt und das er te haltenc Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 8 angege hen. weiter aufgearbeitet. Das so erhaltene N'-fp (2 - Methylammopropyl) - phenyl] - N2 - (ο - carboxj phenylVacctamidin schmilzt bei 169 bis 172° C.
Ausbeute: 50% der Theorie.
Die Eigenschaften des erhaltenen kristallinen Prc duktes stimmen mit denen der nach Beispiel R hcrgi stellten Verbindung übcrcin.
509 537/«
Beispiel 10
37,32g Phenyl - isopropyl - methylamin und 40,2 g 2-Methyl-3,1-benzoxazol-4-on werden bei 25°C 20 Tage stehengelassen, danach das Reaktionsgemisch mit 5%iger Natronlauge gut durchgeschüttelt und dkl beiden Phasen getrennt. Der pH-Wert der wäßrigen alkalischen Schicht wird mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle warden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das N'-iPhenylisopropyl) - N1 - methyl - N2 - 2 - (ο - carboxyphenyl)-acetamidin bei 74 bis 75' C. Gemä ß der Analyse enthält das Produkt 5 Mol Kristallwasser. Es ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für C17H22N3O2 · 5H2O:
Berechnet ... C 56,0, H 7,78, N 7,25%;
gefunden .... C 55,7, H 8,02, N 7,4%.
Ausbeute: 30% der Theorie.
In einer 100 mg/kg subkutan applizierten Dosis steigert das Produkt den Metabolismus an Ratten um 55%. In einer 100 mg/kg subkutanen Dosis antagonisiert das Produkt die depressive Wirkung von 15 mg/kg 1,2,3,4,6,7 - Hexahydro - 3 - isobutyl - 9,10 - dimethoxy -11 bH - benzo - [a] - chinolizin - 2 - on (geprüft nach dem modifizierten Sprungtest, Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 [1964]).
Beispiel 11
28.6 g (p - Methoxy - phenyl - isopropyl) - methylamin wird mit 25,8 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on in 170 ecm Benzol in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise umgesetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit 25 ecm Benzol vermischt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol schmilzt das erhaltene N1 - (p - Methoxyphenyl) - isopropyl - N1 - methyl - N2-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin bei 147 bis 148° C. Das Produkt ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für C20H24N2O3:
Berechnet ... C 70,5, H 5,05, N 8,24%;
gefunden .... C 70,8, H 7,00, N 8,4%.
Ausbeute: 30% der Theorie.
Beispiel 12
13,7 g Anthranilsäure werden in 70 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, darauf unter Rühren bei 30 bis 3 5° C 14,9 g N-Phenyl-acetimidsäuremethylester zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 30 bis 35° C gerührt, danach das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N1 - Phenyl - N2 - (ο - carboxy - phenyl)-acetamidins beträgt 122 bis 123° C.
Ausbeute: 60% der Theorie.

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1768 787 Patentansprüche:
1. (o-Carboxy-pheny^acctamidine der allgemeinen Formel
IO
DE19681768787 1967-07-11 1968-06-29 (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate Expired DE1768787C3 (de)

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