DE1768142C

DE1768142C - Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1768142C
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. 3200 Hildesheim Schmidt
Original assignee: Fa. Johann A. Wülfing, 4000 Düsseldorf
Publication date: 1972-05-18

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenscharten eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z. B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0% bzw. 20 bis 30%. Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophan thidintyp zu finden oder durch chemische Ver änderungen der Moleküle, z. B. durch Acylierung vor Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zi

verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosid derivat vom Strophanthidintyp bekanntgeworden das den gesuchten therapeutischen Eigenschafter gerecht geworden wäre, vgl. .Arzneimittelforschung, Bd. 13 (1963), S. 142 bis 149, und niederländische

ίο OfTenlegungsschrift 6 702 085.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Hi rstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I

CH₃

In der allgemeinen Formel I bedeute! ^dieAIdehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die Methylolgruppc (CH₂OH: Genin = Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxosc ab.

R, bedeutet einen gesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Phenylalkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch bis zu drei Methyl- oder bis zu zwei Methoxygruppen substituiert ist.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest

R₁ - C - R,
von einem Keton der nachstehend angegebenen all-OH

gemeinen Formel IV

C=O

ableitet, in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herz-

glykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Linklang mit der lUPAC-Nomcnklatur.

Das crfindungsgcmäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidin-digitoxosid der Formel II

O H CH,

HO HC CH O

I I

HO-IIC O

CII

■()

OH

(Π)

OH

ml einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen ■ormcl III _{R| 0Ri}

(III)

OR, in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R, einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondcnsationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90" C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der

allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Äthylketale verwendet,

Beispiele fur aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls substituierte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden, sind Acetophenon, 2-, 3- oder 4-Methylacetophenon, 4-tert.-ButyIacetophenon, 2,4,5-"Trimethy!acetophenon, 2,4,6-Trimethylacetophenon, 2-Methoxyacetophenon, 4-Methoxyacetophenon, 2,4-Dimethoxyacetophenon, 2,5-Dimethoxyacetophenon. Propiophenon, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpropiophenon, 4-Methoxypropiophenon, 2,4-Dimethoxypropiophenon, Butyrophenon, 2-, 3- oder 4-Methylbutyrophenon, 4-Methoxybutyrophenon, Valerophenon, Caprophenon, Isopropylphenylketon, Isopentylphenylketon, Benzylmethylketon, Benzyläthylketon, Benzylpropylketon, Bcnzylisopropylketon, Benzylaceton, Phenyläthyläthylketon >nd Phenyläthylpropylketon.

Als Kondensationsmittel können im Verfahren der Erfindung Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet werden. Für die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird vorzugsweise ein Kationenaustauscher in der H⁺-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Überführung in die H⁺-Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen /u nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen I ormel III unter Verwendung oines Kationenausiauschers in der H ⁺-Form ist wegen der größeren

η wendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient μαρ^ηοηΜ^ gleichzeitig als Lösungsmittel für das llelveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol. Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das Ketal selbst in festem Zustand vorliegt.

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird bei Temperaturen von 15 bis 9O^C'C, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75 C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich werden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten an Hand einer dünnschichtchromaiographischen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemist lies begönnen.

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird das Verfahren der Erfindung vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.

ίο Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach der Art des verwendeten Kondensationsmittels nach Neutralisation des Kondensationsmittels oder nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittels, überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivats zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, r ,3 eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Peaktionsgemisch in überschüssigen, niedrig siedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfallt. In analoger Weise erhält man durch Anreiben des Destillationsrückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristallinen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktionsprodukt auch mit Petrolälher verdünnt an Kieselgel chromatographisch vom nicht ungesetzten Ketal

ίο abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat eluieren.

Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe bedeutet, kann man dieentsprechenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungcn.

Aus der allgemeinen präparativen organischen Chemie ist die im Verfahren der Erfindung angewandte Methode als I ^nacctalisicrung bekannt. Sie wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Carbonylverbindungen benutzt.

Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von Isopropylidcnvcrbindungen und Benzyltdcnvcrbindur.gcn aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acctalen und Ketalen in Gegenwart vof< Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten. Von C. Mannich und G. S i e w c r t, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75 (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel c'es g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckcrrestes benutzt.

Die bevorzugte Verfahrensweise der Erfindung liefert in hoher Aushentp rinlipWiifii«· η-~,<..<-·..

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Das (iclingen der I macetalisierung beim Her/glykosid Helveticosid isl überraschend, weil neben den 1.2-stiindigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter den Reaktionsbedingiingen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der 1 macetalisierung. die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine (macetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden.

Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden' Ketonen, z. B. durch IUmsetzung mit Orthoameisensäureestern. hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensat? zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquole. so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion.

Die enleralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Lctaldoscn bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt.

Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der neuen Verbindungen.

Tabelle I

Carbonytkomponente des Glykosidderivats

ι V

Resorptionsquote

Äthylbenzylketon-

helveticosid ; 0.77 ; 86

Benzylaceton '

helveticosid 0.47 73

Acetophenon- ^:

helveticosid 1.28 78

Acetophenon-

helveticosol 0.77 46

4-Methylacetophenon-

helveticosid 0.61 67

l-Methylacetophenon-

helveticosol 0.87 62

Butyrophenon-helveticosid 1.8 60

c-Sirophanthin-,.' 0.128 7

helveticosid 0.09 0

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hertellbaren Verbindungen können für die orale Dareichungsform z. B. als Tabletten. Pillen. Kapseln oder Dragees verwendet werden. Die oralen Präparat können auch mit einem magcnsaflbcständigcn Γ her /ug versehen sein.
Injektionspräparttte. die ein erfindungsgemäß her stellbares I lerzglykosidderival enthalten, werden eben falls in üblicher Weise hergestellt. Die Substan/ei werden mit Hilfe von biologisch verträglichen I ΟΜίημ-Vermittlern ir» eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkali-

ίο sehen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.

Die P i g. I gibt die dünnschichtchromatographischen Analysen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchgeführt Als I ließmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Athylacetat (30: 70). Die Chromatogramme wurden mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 120 ( im Trockenschrank entwickelt. Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, z. B. Helveticosid und Strophanthidin. auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluß auf die medizinische Verwendung ist in Fi £.2 sind beispielhaft einige IR-Absorptionsspcktren der neuen Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben.

Die Beispiele erläutern das ertindungsgemäße Verfahren. Die optischen Drehwerte wurden an Lösungen

to von I g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt

Beispiel I a) Acetophenon-helveticosid

1.5 g Helveticosid werden in 20 ml Acetophenondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H'-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Inter Rühren erwärmt man auf 55 C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, 10% Methanol in Chloroform als Laufmittel). Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kern Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 950 mg Acetophenon-helvetirosid.
Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g

Kieselgel. Durchmesser 24 mm) gibt man die Lösung von Acetophenon-helveticosid in wenig Chloroform und eluiert dann mit Chloroform.

Die Fraktionen mit reinem Acetophenon-helveticosid werden gesammelt undeingedampft.DerRückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95% der Theorie.

Statt das relativ hochsiedende Acetophenondiäthvl-

acetal wie oben beschrieben abzudestillieren. kann man auch mit Vorteil nach Entfernen des ionen-

(o austauschers den Reaktionsansatz im Volumenverhältnis 1 :3 mit Petroläther verdünnen und ohne Rücksicht auf eventuell ausgefälltes Material auf eine Kieselgelsäule (80 g Kieselgel. Durchmesser 24mmi mit Petroläther geben. Dann wird so lange mit

Petroläther eluiert. bis kein Ketal mehr abläuft. Anschließend eluiert man mit Chloroform und erhält das reine Acetophenon-helveticosid vom F. 125 bis 134 C (Zersetzung!: [-0 ] -»-1Γ.

hl Acetophenon-liehet icoso I

1.5g Acetophenon-heheticosid werden in 20ml SO'Oigem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise intif/ViaIh I Stunde mit einer Lösung \on 0.<5 t> Niitriumborhvdrid in 20 ml 75'Oigem Dioxan \ersetzl.

Das Reaktionsgemisch wird I Stunde gerührt, danach läßt sich kein Acetophenon-Hehetieosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wild mehrmals mit Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chlorofotmextrakle werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Acetophenonhelveticosol vom F. 154 bis 164 C: [-/ J * 0 .

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxy Ibande im 3500-cm '-Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbande und die Doppelbindungsbande erhalten.

In gleicher Weise wie im Beispiel la) beschrieben ^5 wurden die in der Tabelle Il aufgerührten Hchelicosidderivate durch Umsetzung von llelveticosid mit den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten zwischen 4(1 und 80"η der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helveticosid. hergestellt. '■■>

dem .ile werden halten

h Reduktion der erhallen· η I l tiii: Vitriumhi-Hiulrid gemii'i Beispiel I bi

die entsprechenden Hchetico^olderhate er-

1.1 belle Il

KoIi...^n! Ivu

Propionphenonhelveticosid

a) Athvlbenzylketon helveticosid

b) ^:VJiylbcn/>!keton hcheticosol

4a) Ben/ylacetonhelveticosul

b) Benzylaceton heheticosol

Biiiyrophenon-

helveticosiil 6a) 4-Methylacetophenonhelveticosid 6bl I Meth\lacetophenonheheticosol

1 ( 124 bis 105 bis 133 bis 105 bis 136 bis I 20 bis 131 bis

126

114 144 I2^l> 141

bi- ] S3

Claims

Patentansprüche: I. Verfahren /ur Mer^ellung \on Her/iihkoMcldenvaten der allgemeinen Formel I

I- I

O LU₂

HC CH

UC O

O CH

CH,

OH

OH

in der R die Fornni- iCHOi oder \leth\lol- iCH_;( ¹Hi (iruppe. R₁ einen gesättigten, unver/weijzien oxicv verzweigten Alk>lrest mit 1 bis 5 Kohlen>tofTjtomen und R- einen Phen>laik>lresi mit bi^ zu 2 Kohlenstoffatomen im Alk\!re>t. oder einen Phen>!re>t. der gege'ienenfalN durch bis /u drei Melh\!- odjr bis zu irwei Methoxygruppcr, siihsimiicr* is^;.. bcdeutci. dadurch sckonn/ciJinei. daß man He'^etico-id der Formel II

H CH₁

CH-

HO- HC CH — O —

HO-HC O

CH

CH, OH

■--=

OH ill)

mit einem Γ Ιητμ-ΊιιιΙ.Ι emc» KeIdK der allgemeinen Formel III

R, OR,

tder R, und R₂ die obige Bedeutung haben und , einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart tines sauer reagierenden Kondensationsmittels fcnvie gegebenenfalls in (regenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis

10

¹M) ( unisct/< und gegebenenfalls das erhalten« cyclische Kelal der allgemeinen Formel I. in dci R die Fnrmylgruppc ist. in an sich bekanntci Weise /um entsprechenden Helveticosolderiva' IR - (IKOIl) reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch ge kennzeichnet, da '· man als sauer reagierende· Kondensationsmittel einen Kationenaustausch^! in der Säureform (Il^f-Form) verwendet.

V Arzneimittel, enthaltend ein gemäß An spruch 1 und 2 hergestelltes Herzglvkosidderivai neben üblichen, pharmakologisch verträglicher I'riigerstoffen und Hilfsstoffen.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen