DE1768140B - Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten und Arzneimittel - Google Patents

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Con vallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit una Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten, z. B. von Helveticosid und Cymarin, liegen bei 0 bzw. 20 bis 30%. Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophan-

thidintyp zu finden ader durch chemische-^veriinderungen der Moleküle, z, B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidthidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149, und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Veuahren zur

ig Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I.

CH₃

In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Aldehyd- 30 gemeinen Formel IV
gruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die

Methylolgruppe (CH₂OH; Gemn = Strophanthidol). R₁

Der Zuckerrest leitet sich vor, der Digitoxose ab. ^N

R, und R₂ können gleich oder verschieden sein

und einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten. 35 ,

unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis R-,

IO Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest

(IV)

R₁ - C - R₂

von einem Keton der nachstehend angegebenen allableitet, in der R₁ und R₂ die otige Bedeutung haben.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidindigitoxosid. der Formel II

•=O

OH

CH,

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen Formel III _n r>_D

\ /
C (III)

in der

R₂ OR.,

und R₂ die obige Bedeutung haben und R, ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der Säureform (H ⁺ -Form) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90° C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist. in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Hclveticosoldcrivat (R = CH₂OH) reduziert.

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oUer Äthylketale verwendet.

Beispiele für aliphatische, gesättigte oder olefinisch ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden, sind s Aceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, Methyln-propylketon, Isopropylmethylketon, Äthyl-n-propy lketon, Butylmethylketon, Äthylisopropylketon, Isobutylmethylketon, sek.-Butylmethylketon, Pinakolin, Di-n-propylketon, Äthylbutylketon, n-Amylmethylketon, !sopropylpropylketon, 3-Äthylpentanon-(2), Butylpropylketon, Äthyl-n-amylketon, Äthyl-isobutylketon, Decylmethylketon, 7-Äthyl-2-methylnonanon-(4), 2,6,8-Trimethylnonanon-(4), Di-n-hexylketon, n-Amyl-n-heptylketon, Butyloctylketon, Decyläthylketon, Decylpropylketon, Diheptylketon, 6 - Methyl - 5 - heptenon - (2), Propylisoamylketon, Hexylmethylketon, Isobutylpropylketon. Btylisopropylketon, Äthylisoamylketon, 5 - Methylhepta-Bon - (3), 3 - Methylheptanon - (2), Dibutylketon, Il - Amylpropylketon, Äthylhexylketon, Heptyltfiethylketon, n-Amy!-isopropylketon, Diisobutylketon, Isopentylisopropylketon, Di-tert.-butylketon, Hexylpropylketon, Äthylheptylketon, Methyloctyllceton. 3-Methylnonanon-(2), Hexylisopropylketon, Dipentylketon, Butylhexylketon, Heptylpropylketon, Äthyloctylketon, Methylnonylketon, 3-Butylheptanon - (2), Diisopentylketon, Butylheptylketon, Octylpropylketon und Noiyläthylketon.

Für die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird ein Kationenaustauscher in der H ⁺-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Retktionsbedingungen beständig ist. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Überführung in die H ⁺-Form durch Behandlung mit einer anorganischen Itarken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Mach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsfcmisch vom Austauscher abgelaugt. Man vermeidet luf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen zu riicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der H ⁺ -Form ist wegen der größeren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der irößeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten technisch vorteilhafter als da:, in der OfTenlegungsschrift 1 568 216 vorgeschlagene Vcrlahren.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und iicnt gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich tin unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol. Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das Ketal selbst in festem Zustand vorliegt.

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckcrrc3t muß die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird bei Temperaturen von 15 bis 90"C, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75°C. durchgeführt. In diesem Temperaturbereich werden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten an Hand einer dünnschichtchromatographischen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches begonnen.

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird das Verfahren der Erfindung vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt nach dem Abfiltrieren des Kationenaustauschers, überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch ··.> hoch, daß eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt nan das Reaktionsgemisch in überschüssigen, niedrigsiedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält man durch Anreiben des Destillationsrückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristallinen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktionsprodukt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgel chromatographisch vom nicht umgesetzten Ketal abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat eluieren.

Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden Helvcticosolderivate (R = CH₂OH) durch Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der eben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverb'ndungen.

Aus der allgemeinen präparativer. organischen Chemie ist dip im Verfahren der F.rfindung angewandte Methode als Umacetalisierung bekannt. Sie wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Carbonylverbindungen benutzt.

Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von lsopropylidenverbindungen und Benzylidenverbindunge.i aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acetaten und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten. Von C. M a η η i c h und G. S i e w e r t, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75 (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des g-Slrophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt.

Das erflndungsgemäße Verfahren liefert in hoher

Ausbeute einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1.2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen. die unter den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehydgruppe in der ΙΟ-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal ij stattfinden.

Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift I 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift I 221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, z. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern. hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophantin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe cnterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen der Erfindung erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion.

Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt. Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen.

Tabelle I

Resorptionsquoten von Ketonderivaten
des Helveticosids und Helveticosols bei Katzen

45

Verbindung	: Resorptionsquote ;
Aceton-helveticosid .... ....	30
Aceton-helveticosol · . · -	54
Methylpropylketon-helveticosid	100
Di-n-propylketon-helveticosid	100
Hexen-l-on-5-helveticosid	4=!
Äthvl-hexvlketon-helveticosid	69
o-Methylhepten-S-on-Z-helveticosid .	83
Äthvl-octvlketon-helveticosid	>·>
k-StroDhanthin-1 ....	7
Helveticosid	0

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können für die orale Darreichungsform z. B. als Tabletten. Pillen. Kapseln oder Dragees verwendet werden. Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen über zug versehen sein.

Injektionspräparate, die ein erfindungsgemäß her stellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden eben falls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch verträglichen Lösungs Vermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durcl basische Stoffe auf einen neutralen bis schwacr alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werder in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durcr Erhitzen sterilisiert.

In der Zeichnung sind beispielhaft einige IR-Ab Sorptionsspektren der erfindungsgemäß hergestellter Herzglykosidderivate im Kaliumbromid wiederge geben

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemüße Ver fahren. Die optischen Drehwerte wurden an einei Lösung von I g der Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.

Beispiel I

a) Aceton-helveticosid

1.5 g Helveticosid werden in 20 ml 2,2-Dimethoxypropan gegeben und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H*-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S* 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt Unter Rühren erwärmt mar auf 50'C; das Helveticosid geht in Lösung. Der Reaktionsablauf wird dünnschichtchromatographiscri verfolgt (Kieselgel: 10% Methanol in Chloroform als Lösungsmittel). Nach einiger Zeit scheiden sich Kristalle aus der Lösung ab. Nach 6 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar Man saugt den Ionenaustauscher ab. Die am Ionenaustauscher anhaftenden Kristalle werden mit wenig warmem Äthanol gelöst. Die Lösung wird zum Filtrat gegeben und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1 g Aceton-helveticosid vom F. 202 bis 207" C: [«] + 38"; Lacton-CarbonyIbande bei 1730 und 1775 cm"¹. Aldehyd-Carbonylbande bei 1703 cm"¹. C.C-Doppelbindungsbande bei 1612 cm"'. geminale Methylgruppenbande bei 1362 und 1372 cm"¹.

C₃₂H₄₈O₀ (Molgewicht 576.7):
Berechnet ... C 66.6. H 8.4%:
gefunden .... C 66.4. H 8.0%.

b) Aceton-helveticosol

1.5 g Aceton-helveticosid werden in 20 ml 80%igem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0.35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Aceton-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Reaktionsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 me Aceton-helveticosol vom F. 157 bis 166= C: [<;]: + 24\

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande

1 5 - A

iln 3500 cm '-Bereich bleiben die L.acton-Carbonvlbandcn und die Doppelbindungen erhalten.

In gleicher Weise wie im Beispiel la) beschrieben. Wurden die in «ler Tabelle Il aufgeführten Helvcticnsidderivate durch Umsetzung von Helveticosid mit den entsprechenden Ketalcn in Ausbeuten zwischen lind 80% der Theorie, bezogen ί if eingesetztes Helveticosid. hergestellt.

Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosidderivate mit Natriumhydrid gemäß Beispiel I b) werden die entsprechenden Helveticosolderivate erhalten.

Tabelle Il Beispiel,

llelvelicoMil- h/w. llelveticosoldcrnat

l·. C

2 a Mclhylpropylketon-

i helveticosid

2b j Victhylprop'/iKetonhelveticosol

3 ; Diiithylketon-

helveticosid

4a ! Di-n-propylketon-

I helveticosid

4b ■ Di-n-propylketon-

j helveticosol

5 j Butyläthylketon-

I helveticosid

(S ' Methylisopropyl-I keton-helveticosid

7 I Methylisobutyl-

¹ keton-helveticosid S Hexen-l-on-5-hel-

veticosid

Hexen-l-on-5-heI-

veticosol

10 ^j Methyl-decylketon-

helveticosid

Äthyl-hexylketon-

helveticosid

6-Methyl-hepten-on-2-helveticosid ....

13 ; n-Amyl-methyl-

keton-helveticosid

14 Methyl-äthylketon-

helveticosid

15 Methyl-äthylketon-

heKeticosol

bis 118 ! +

i 152 bis

105 bis

j 45 bis

j 136 bis

17

+

+ 17"

77 bis 83 j ^31

123 bis 132 j +30

114 bis 123 j -^32.4

103 bis 117 j +30

137 bis 144 ^: +18 6X bis 78 ! +

S3 bis 95 j +28" 86 bis 93 ; ^ 97 bis 102 ! -31

ISl bis 1S4

112 bis

45

In der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 216 wird tin Verfahren zur Herstellung cyclischer Äther von t'ardenolid-Digitoxosiden (unter anderem cyclischen Ethern von Helveticosid und Helvcticosol* vorgelchiagen. bei dem Helveticosid oder Helveticoso! mit liiedrigmolekiilarcn aliphatischen, gegebenenfalls un- <*> |csättigten Ketonen oder deren reaktiven Derivaten. t. B. den niederen Dialkylkelalen. umgesetzt werden. Gemäß der Definition in der allgemeinen Formel Ilaben die Reste R₁ und R, zusammen bis/u 6 C-Atome. Für diese Ketalisicrungsrcakiion werden als Ka- ^fl5 lalysatoren z. B. frischgeschmolzencs Zinkcnlorid. wasserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Calciumsulfat Ixlcr phosphorylierte Cellulosepräparate. vorgeschla-

gen. Fs wird ausgeführt, daß die verwendeten Ka talysatoren nicht so ;tark sauer sein dürfen, dal; sie die Digitoxoside spalten.

Kationenaustauscher enthalten Carboxyl- und bzw oder Sulfonsäuregruppen. die einen erheblich stärkerer Dissoziationsgrad zeigen als beispielsweise die in der Offenlegungsschrift genannte phosphorylierte Cellulose. Dies läßt sich durch Vergleich der Veresterungsgeschwindigkeit von Essigsäure und Äthanol (MoI-vcrhällnis etwa 2:1) in Gegenwart gleicher Grammmengen und in Gegenwart gleicher Äquivalentmengen (bezogen auf die FI' -Kapazität) zeigen. Die bei der Veresterung verbrauchte Essigsäure wurde nach bekannten Methoden litrimetrisch bestimmt. Die H *-Kapazität der Ionenaustauscher wurde nach det Vorschrift in H e 1 f ft; r i c h. »Ionenaustauscher«. Bd. 1. S. 81 bis 83. für den getrockneten Ionenaustauscher bestimmt.

Lcwatit* S. 100
MN 300 GP*) .

Kapazität: 5.9 mäq. g.
Kapazität: 0.62 mäq./g.

*l Phosphor;, liertes Cellulosepriiparal von Machern und Nacel

Ansatz 75 ml Eisessig. 25 ml Äthanol, Rückfluß.

■ I/eil I

Veresterung

[ S. HK) j MN .'(MKiP

60 Minuten
120 Minuten
240 Minuten

62%
70%
SI⁰,,

26%
33°o
50%

MN 300 OP

43%
54%
57%

Abgesehen davon, daß der Eins&iz so großer Katalysatormengen wie 30 g MN 300GP auf einen Reaktionsansatz von IOD ml wirtschaftlich ungünstig ist. war trotz gleicher Äquivalente die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich geringer. Mit dem Ionenaustauscher Lewatit S.' 100 war nach etwa 4 Stunden schon die theoretisch maximale Ausbeute erreicht und die Reaktion beendet. Die Ausbeute von 57% nach 4 Stunden mit dem Austauscher MN 300 GP entsprach dem Veresterungsgrad mit Lewatit S." 100 nach etwa 45 Minuten.

Vergleichsweise wurden die Reaktionen zwischen Helveticosid und Äthylhexylketondiäthylketal in Gegenwart von Lewatit S.⁼ 100. MN 300 GP und wasserfreiem CuSO₄ durchgeführt und dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Ansatz: 1 g Helveticosid. 20 ml Äthylhexylketondiäthylketal. 10 ml wa;serfreies Äthanol und Is Lewatit S* 100bzw. 5.8 ε MN 300 GPbzw. 2 g wasserfreies CuSO₄.

Dabei zeigte sich, daß die Reaktion unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nach einer Stunde nahezu abgeschlossen war. in Gegenwart des Katalysators MN 300 GP war die Reaktion nach 4 Stunden schätzungsweise zu 10% abgelaufen, neben Helveticosid und dem gewünschten Helveticosidderivat lag jedoch auch eine beträchtliche Mense Strophanthidin vor. im Reaktionsansatz mit Kupfersulfat lagen nach 5 Stunden etwa die gleichen Umsetzungsverhältnisse vor wie im Ansatz mit Lewatit S* 100 nach 1 Stunde.

109 551/506

Die vergleichenden Versuche zeipen.

1. daß entgegen dem Postulat der Offenlegungsschrift 1 568 216 stark saure Kationenaustausch^" als Katalysatoren bei der Herstellung von cyclischen Äthern des Helveticosids mit Vorteil eingesetzt werden können,

2. daß die genannte Umsetzung in Gegenwart der

stark saurej, Kationenaustauscher erheblich günstiger in chemischer, technischer und wirtschaftlicher Hinsicht verläuft.

3. daß unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens auch Stoffe umgesetzt werden können, die nicht oder nur mit geringen Ausbeuten die Umsetzung eingehen. Dies trifft insbesondere für aliphatisch-langkettige Ketone zu.

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   I. Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I

   in der R die Formyl-(CHO)- oder Methylol-(CH₂OH)-Gruppe bedeutet und R₁ und R₂. die gleich oder verschieden sind, einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit I bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II

   O H

   \ / CH₃ C (H)

   mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen Formel III

   R,

   OR₃ (III)

   OR₃

   in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₃ ein niederer Alkylrest ist. in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der Säureform (H ⁺ -Form) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen »on 15 bis 90 C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden HeI-veticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.
2. 2. Arzneimittel, enthaltend ein gemäß Anspruch 1 hergestelltes Herzglykosidderivat neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen