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DE68907857T2 - Beta-D-phenylthioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. - Google Patents

Beta-D-phenylthioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

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DE68907857T2
DE68907857T2 DE89403000T DE68907857T DE68907857T2 DE 68907857 T2 DE68907857 T2 DE 68907857T2 DE 89403000 T DE89403000 T DE 89403000T DE 68907857 T DE68907857 T DE 68907857T DE 68907857 T2 DE68907857 T2 DE 68907857T2
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Jean Millet
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Fournier Industrie et Sante SAS
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Fournier Industrie et Sante SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft β-D-Phenylthioxylosidverbindungen der nachstehenden Formel I, die als neue industrielle Produkte dienen. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung in der Therapie als Antithrombotika, insbesondere Venenantithrombotika.
    • Stand der Technik
  • Bekanntlich schlägt EP-B-0051023 bereits Benzoylphenylosid und α-Hydroxybenzylphenylosidderivate als Antigeschwürmittel, Thrombozytenaggregationsinhibitoren, antithrombotische Mittel und cerebrale Oxygenatoren vor. Druckschrift EP-A-0 133 103 offenbart auch Benzylphenyloside, die als Hypocholesterolämika und Hypolipidämika verwendbar sind, wobei einige dieser Verbindungen, insbesondere das Produkt von Beispiel 1, auch antithrombotische Wirkungen aufweisen.
  • Zwei Zwischenproduktverbindungen der nachstehenden Formel II sind von K.A. Schellenberg et al., J. Org. Chem., 30 (Nr. 6), Seiten 1859-1862, (1965), nämlich die 2-Mercaptobenzophenonverbindung (Formel II; A = CO, R&sub1; = R&sub2; = H) und die 2-Mercaptobenzhydrolverbindung (Formel II; A = CHOH, R&sub1; = R&sub2; = H) bekannt. Gemäß K.A. Schellenberg et al. ergibt die erste bei der Verwendung als Oxidationsmittels die zweite Verbindung.
  • ZA-A-883 031 beschreibt Produkte, die bei der Therapie als antithrombotische Mittel verwendbar sind und (i) Oside, ausgewählt aus der Gruppe
  • umfassen, worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet,
  • A das Schwefelatom oder Sauerstoffatom darstellt,
  • B eine CH&sub2;CHOH oder CO-Gruppe darstellt und
  • Y das Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet;
  • (ii) Epimere davon, wenn B CHOH ist.
  • Es wurde nun gefunden, daß die sich strukturell von den bekannten Produkten des Standes der Technik unterscheidenden, erfindungsgemäßen β-D-Phenylthioxylosidverbindungen zur Behandlung und Verhinderung von Erkrankungen, die mit Kreislauferkrankungen verbunden sind, inbesondere als venöse Antithrombosemittel, verwendbar sind.
  • Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen antithrombotische Eigenschaften auf, die jenen Produkten des Standes der Technik stark überlegen sind; vergleiche hierzu die Ergebnisse der Vergleichstests, die in nachstehender Tabelle I zusammengefaßt sind.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
  • (i) β-D-Phenylthioxyloside der Formel:
  • worin:
  • - R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellen,
  • - A die CHOH-Gruppe oder die CO-Gruppe bedeutet und
  • - Y das Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt; und
  • (ii) Epimere davon, wenn A CHOH bedeutet.
    • Beschreibung der Erfindung im einzelnen
  • Die Hydroxylgruppen des β-D-Thioxyloserests können acyliert, insbesondere acetyliert, werden. Die vorliegende Erfindung schließt daher die Derivate der Formel I ein, worin die Hydroxylgruppen des β-D-Thioxyloserests acyliert, insbesondere acetyliert, sind.
  • Unter den Acylgruppen, die gemäß der Erfindung geeignet sind, können aliphatische Gruppen angeführt werden, die eine Gesamtzahl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten, bevorzugte Acylgruppe ist CH&sub3;CO.
  • Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden acylierten Verbindungen können gemäß einer Glycosidierungsumsetzung hergestellt werden, worin:
  • (i) eine Verbindung der Formel :
  • worin A, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, mit einem Thioxylosederivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenacylthioxylosiden und Acylthioxylosiden der Formeln:
  • umgesetzt wird, worin Hal ein Halogenatom darstellt, wie Cl oder Br (wobei das Bromatom hier das bevorzugte Halogenatom ist) und Y eine Acylgruppe, insbesondere eine aliphatische Acylgruppe mit einer Gesamtzahl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise die Acetylgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 Mol von II zu etwa 1,1 bis 1,2 Mol des Thioxylosederivats in Gegenwart eines Säureakzeptors oder einer Lewissäure und
  • (ii) falls erforderlich, eine Entacylierungsreaktion ausgeführt wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (15-25ºC) und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol (vorzugsweise Methanol), in Gegenwart eines Metallalkoholats (vorzugsweise Magnesiummethanolat oder Natriummethanolat) zu einem Derivat der Formel I, worin Y H ist.
  • Bei diesem Verfahren ist in Stufe (i) zu beachten, daß die Verbindung III in der α-Konfiguration vorliegt. Andererseits kann die Verbindung IV in α- oder β-Konfiguration oder als Gemisch beider Konfigurationen vorliegen.
  • Die acylierten oder nichtacylierten Verbindungen der Formel I, worin A CHOH darstellt, können auch durch Reduktion gemäß an sich bekannter Verfahren aus Verbindungen der Formel I (acyliert oder nichtacyliert), worin A CO darstellt, hergestellt werden.
  • Die acylierten und nichtacylierten Verbindungen der Formel I, worin A CO darstellt, können wiederum durch Oxidation gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden aus Verbindungen der Formel I (acyliert oder nichtacyliert), worin A CHOH darstellt.
  • Die folgenden der auf dem Fachgebiet bekannten Glycosidierungsverfahren werden empfohlen:
  • - das Koenigs-Knorr-Verfahren (beschrieben in "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry", 2. Ausgabe, New York und London: Academic Press (1972), Band IA;, Seiten 295- 301); und
  • - das Helferich-Verfahren (ebenda, Seiten 292-294).
  • Die erfindungsgemäße Glycosidierungsumsetzung wird nach einem oder dem anderen dieser Verfahren ausgeführt, wobei Phenol durch Thiophenol ersetzt wird.
  • Gemäß der besten Ausführung wird empfohlen, 1 Mol Thiophenol II mit etwa 1,1 bis 1,2 Mol Halogenacylthioxylosid III in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus polaren und apolaren Lösungsmitteln (zum Beispiel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Nitromethan, Benzol, Toluol, Xylol und Gemischen davon), in Gegenwart von Quecksilbercyanid zu kondensieren.
  • Es wird vorteilhaft sein, 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-brom- α-D-5-thioxylopyranosid in einem 1/1 (Vol.:Vol.) Benzol/Nitromethan-Gemisch in Gegenwart von 1,1 bis 1,3 Mol Quecksilbercyanid bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise bei etwa 40-50ºC, für 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise für etwa 2 Stunden, umzusetzen.
  • Die Glycosidierung führt in allen Fällen zu einem Isomerengemisch von α- und β-Konfigurationen in unterschiedlichen Verhältnissen.
  • Das Isomer der β-Konfiguration wird durch an sich bekannte Verfahren isoliert, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatografie, insbesondere Blitzchromatografie [d.h. Chromatografie an einer Kieselgelsäule unter Druck, gemäß der Technik, beschrieben von W.C. Still et al. in J. Org. Chem. (1978), 42 (Nr. 14) 2923].
  • Die Reduktionen, die es ermöglichen, die acylierten oder nichtacylierten Verbindungen der Formel I, worin A CHOH bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen, worin A CO bedeutet, zu erhalten, verwenden übliche Reagenzien, wie Metallhydride, wie LiAlH&sub4;, KBH&sub4; oder NaBH&sub4;, in inerten Lösungsmitteln wie Ether, Tetrahydrofuran oder Niederalkanolen, insbesondere Methanol und Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur (15º-25ºC) für 1 bis 12 Stunden, wobei das bevorzugte Metallhydrid NaBH&sub4; ist, und die Umsetzung vorzugsweise in Methanol bei einer Temperatur von 20ºC ausgeführt wird.
  • Falls geeignet, werden die erhaltenen Derivate entacyliert, insbesondere entacetyliert, ausgeführt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol in Gegenwart des entsprechenden Metallalkoholats. Vorzugsweise wird Methanol als Alkanol ausgewählt und Natrium- oder Magnesiummethanolat als Metallalkoholat.
  • Die Entacylierungs- und Reduktionsreaktionen (insbesondere die Umwandlung von CO in CHOH) können gegebenenfalls erfolgreich ohne Isolieren der gebildeten Zwischenproduktverbindung ausgeführt werden.
  • Um die Thiophenole der Formel II zu erhalten, ist es empfehlenswert:
  • (i) in einem stark basischen Medium, Dimethylaminothiocarbamoylchlorid der Formel:
  • mit einem Phenol der Formel
  • worin A, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen, zu einer Verbindung der Formel:
  • worin A, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, zu kondensieren,
  • (ii) das erhaltene Produkt der Formel VII durch Erhitzen einer Newmann-Umlagerung zu unterwerfen (J. Org. Chem. (1966) 31, S. 3980) zu einer Verbindung der Formel:
  • worin A, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen, und
  • (iii) die erhaltene Verbindung der Formel VIII mit einem Metallalkoholat, insbesondere Natrium- oder Magnesiummethanolat, in einem C&sub1;-C&sub4;-Niederalkohol zu behandeln, vorzugsweise Methanol, unter Erhalt des Thiophenols der Formel II.
  • Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen, mit Ausnahme der Verbindungen, worin R&sub1; und R&sub2; gleichzeitig das Wasserstoffatom darstellen.
  • Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipienten mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Produkten der Formel I und Epimeren davon enthält. In einem Mittel dieser Art liegt natürlich der Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge vor.
  • Die Verbindungen der Formel I sind bei der Therapie als antithrombotische Mittel verwendbar. Sie sind besonders brauchbar bei der Verhinderung und Behandlung von Erkrankungen des venösen Kreislaufsystems.
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Substanz, die zu der Gruppe von Verbindungen der Formel I und Epimeren davon gehört, für die Herstellung eines antithrombotischen Arzneimittels, das bei der Therapie für die Behandlung von Erkrankungen des venösen Kreislaufs verwendet wird, empfohlen.
  • Weitere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden besser gemäß nachstehender Beschreibung der präparativen Beispiele sowie durch die Ergebnisse der pharmakologischen Tests verstanden, die keine Begrenzung implizieren, sondern als Erläuterung angeführt sind.
    • Herstellung I Herstellung von (2-Benzoyl-4-cyanophenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid I a) Herstellung von O-(2-Benzoyl-4-cyanophenyl)dimethylthiocarbamat
  • 24 g (0,107 Mol) 3-Benzoyl-4-hydroxybenzonitril werden in 240 cm³ Aceton und 240 cm³ Wasser gelöst und 7,2 g (0,121 Mol) Kaliumhydroxidpellets werden dann in der Reihenfolge zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und eine Lösung von 16,5 g (0,121 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 40 cm³ Aceton wird zugegeben. Die erhaltene Emulsion wird dann für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird dekantiert. Nachdem 200 cm³ Wasser zugegeben wurden, wird die wässerige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Etwas des Produkts kristallisiert bereits spontan (23 g) und 8 g werden nach Eindampfen zur Trockne erhalten und mit Ether gewaschen.
  • 31 g des erwarteten Produkts werden schließlich erhalten (Ausbeute: 90 %).
  • Schmelzpunkt = 92ºC
    • I b) Herstellung von S-(2-Benzoyl-4-cyanophenyl)dimethylthiocarbamat
  • 10 g (0,032 Mol) des in Herstellung IA erhaltenen O-(2-Benzoyl-4-cyanophenyl)dimethylthiocarbamats werden auf 200ºC für 30 Minuten unter Argonatmosphäre und Rühren erhitzt.
  • 10 g des erwarteten Produkts werden in Form eines Öls erhalten (Ausbeute: 100 %).
  • nD28,5ºC - 1,6122
    • I c) Herstellung von 3-Benzoyl-4-mercaptobenzonitril
  • 10 g (0,032 Mol) des erhaltenen S-(2-Benzoyl-4-cyanophenyl)dimethylthiocarbamats werden in 100 cm³ Methanol gelöst. Die erhaltene grüne Lösung wird auf 0ºC abgekühlt und 19,3 cm³ Natriummethanolat (8 % Gew./Vol. Natrium in Methanol) werden tropfenweise (wobei die Farbe nach rot umschlägt) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 N wässeriger Salzsäurelösung hydrolysiert. Das erwartete Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Eine Natriumhydroxidlösung wird zu der erhaltenen organischen Phase zugegeben und die wässerige Phase angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden mit Hexan und Ether gewaschen. 6 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 80 %) werden in Form von weißen Kristallen erhalten.
  • Schmelzpunkt = 84ºC
    • I d) Herstellung von (2-Benzoyl-4-cyanophenyl)-2'3'4-tri-O- acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 1 a)
  • 8,16 g (0,024 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-brom-5-thio- α-D-xylopyranosid, 5 g (0,0205 Mol) des in Herstellung I c erhaltenen 3-Benzoyl-4-mercaptobenzonitrils und 5,8 g (0,023 Mol) Quecksilbercyanid werden nacheinander zu einem Gemisch von 125 cm³ Benzol und 125 cm³ Nitromethan über 20 g eines 0,4 nm Molekularsiebs (vertrieben von der Firma E. Merck) zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Célite (d.h. Kieselgur zum Filtrieren) filtriert. Der Rückstand wird mehrere Male mit Essigsäureethylester gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird nacheinander mit 1 N Salzsäurelösung, 1 N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Flash-Chroinatografie (nachstehend wiedergegeben mit Blitzchromatografie), unter Verwendung eines Toluol/Essigsäureethylester-Gemisches (8/2 Vol./Vol.) als Eluent, gereinigt.
  • 9 g des erwarteten Produkts werden in Form eines Öls erhalten (Ausbeute: 75 %), das bei Zugabe von Ether kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Ether umkristallisiert.
  • 5,38 g (Ausbeute: 46 %) des erwarteten Produkts werden erhalten.
  • Schmelzpunkt = 173ºC
  • [α]D20ºC = + 34,9º (c = 0,53; CHCl&sub3;)
    • I e) Herstellung von (2-Benzoyl-4-cyanophenyl)-1,5-dithio-β- D-xylopyranosid (Beispiel 1)
  • 4 g (0,0078 Mol) des in Herstellung I d erhaltenen (2-Benzoyl-4-cyanophenyl)-2,3,4,-tri-O-acetyl-1,5-dithio-β-D- xylopyranosids werden in 80 cm³ Methanol unter Argonatmosphäre gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt und 0,2 cm³ Natriummethanolat (10 % Gew./Vol. Lösung von Natrium in Methanol) wird zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Amberlite IR 120H&spplus;-Harz neutralisiert. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. 2,9 g des erwarteten Produkts wurden erhalten (Ausbeute: 70 %).
  • Schmelzpunkt = 100ºC
  • [α]D20ºC = + 72º (c = 0,52; CH&sub3;OH
    • Herstellung II Herstellung von (4-Cyano-2-phenylhydroxymethylphenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 2)
  • Ein Gemisch von 1 g (0,0026 Mol) des in Herstellung I e erhaltenen (2-Benzoyl-4-cyanophenyl)-1,5-dithio-β-D- xylopyranosids und 10 cm³ Methanol werden auf 0ºC abgekühlt und 0,11 g (0,00284 Mol) NaBH&sub4; werden dann zugeführt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei 0ºC für 45 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von Amberlite IR 120H+-Harz neutralisiert. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Menge von 1 g des erwarteten Produkts (quantitative Ausbeute) wird nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Chloroform/Methanol-Gemisch (95/5, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 98-100ºC
  • [α]D20ºC = +30,3º (c = 0,52; CH&sub3;OH)
    • Herstellung III Herstellung von (2-Benzoylphenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyrano- sid III a) Herstellung von O-2(Benzoylphenyl)-dimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I a, und ausgehend von 9,5 g (0,048 Mol) 2-Hydroxyphenylphenylmethanon und 10,3 g (0,083 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid werden 11,2 g des erwarteten Produkts erhalten (Ausbeute: 82 %).
  • Schmelzpunkt = 98ºC
    • III b) Herstellung von S-(2-Benzoylphenyl)-dimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I b, und ausgehend von 9 g (0,031 Mol) des in Herstellung III a erhaltenen O-(2-Benzoylphenyl)-dimethylthiocarbamats wird eine Menge von 1,8 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (98/2, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • nD32ºC = 1,6142
    • III c) Herstellung von 2-Mercaptophenylphenylmethanon
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I c, und ausgehend von 1,8 g S-(2-Benzoylphenyl)dimethylthiocarbamat wird 1 g des erwarteten Produkts erhalten (Ausbeute: 74 %).
    • III d) Herstellung von (2-Benzoylphenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl- 1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 3)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I d, und ausgehend von 1,03 g (0,0048 Mol) 2-Mercaptophenylphenylmethanon, 1,29 g (0,0034 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl- 1-brom-5-thio-α-D-xylopyranosid und 1,28 g (0,0051 Mol) Quecksilbercyanid, Hg(CN)&sub2;, werden 0,16 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 6 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Essigsäureethylester/Toluol- Gemisch (1/9, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 188ºC
  • [α]D23ºC = +34º (c = 0,2; CH&sub3;OH)
    • III e) Herstellung von (2-Benzoylphenyl)-1,5-dithio-β-D- xylopyranosid (Beispiel 3)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I e, und ausgehend von 0,150 g (3,06 10&supmin;&sup4; Mol) des in Herstellung III a erhaltenen (2-Benzoylphenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5- dithio-β-D-xylopyranosids und 2 ml Natriummethanolat (8 % Gew./Vol.-Lösung von Na in Methanol) wird eine Menge von 0,090 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 85 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Methanol/Chloroform-Gemisch (5/95, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 82-84ºC
  • [α]D20ºC = +47,5º (c = 0,225; CH&sub3;OH)
    • Herstellung IV Herstellung von (2-(4-Cyanobenzoyl-Phenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid IV a) Herstellung von 4-(2-Methoxybenzoyl)benzonitril
  • 6,15 ml (0,049 Mol) 2-Bromanisol werden tropfenweise zu 1,8 g (0,0073 Mol) Magnesium in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren für 20 Minuten verfestigt sich das Gemisch. Nach Verdünnen (Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran) wird das erhaltene Reaktionsgemisch tropfenweise zu einem Gemisch von 8,18 g (0,0494 Mol) 4-Cyanobenzoylchlorid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -25ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit konzentriertem Salzsäure/Eis-Gemisch hydrolysiert und das erwartete Produkt wird mit Essigsäureethylester/Ether-Gemisch extrahiert. Nach Fällen durch Zugabe von Petrolether, werden 9,65 g (Ausbeute: 82 %) des erwarteten Produkts erhalten.
  • Schmelzpunkt = 92-94ºC
    • IV b) Herstellung von 4-(2-Hydroxybenzoyl-benzonitril
  • Ein Gemisch von 6 g (0,0253 Mol) des in Herstellung IV a erhaltenen 4-(2-Methoxybenzoyl)benzonitrils und 17,53 g (0,151 Mol) Pyridiniumchlorid wird für 12 Stunden auf 220ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann hydrolysiert und das erwartete Produkt wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N wässeriger Salzsäurelösung und mit einer konzentrieren NaCl-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und der Essigsäureethylester unter vermindertem Druck abgedampft. Ein Essigsäureethylester/Ether-Gemisch wird dann zu dem erhaltenen Gemisch dazugegeben. Der gebildete Niederschlag wird entfernt und das Filtrat wird eingeengt. Nach Fällen aus dem Filtrat mit Ether werden 2,65 g des erwarteten Produkts erhalten (Ausbeute: 47 %).
  • Schmelzpunkt = 116ºC
    • IV c) Herstellung von O-2-(4-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat
  • 15 g (0,0672 Mol) des in Herstellung IV b erhaltenen 4-(2-Hydroxybenzoyl)benzonitrils werden in einem Gemisch von 150 cm³ Wasser und 100 cm³ Aceton suspendiert. 4,15 g (0,0735 Mol) Kaliumhydroxid werden dann zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird gerührt und für 20 Minuten auf 50ºC erhitzt (eine rote Färbung erscheint, gefolgt von vollständiger Auflösung). Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt, eine Lösung von 9,14 g (0,074 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 80 ml Aceton zugegeben und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hydrolysiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether verrieben. 17,4 g des erwarteten Produkts werden in Form eines beigen Feststoffes erhalten (Ausbeute: 84 %).
  • Schmelzpunkt = 156-157ºC
    • IV d) Herstellung von S-2-(4-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I b, und ausgehend von 2 g (0,0064 Mol) des in Herstellung IV c erhaltenen 0-2-(4-Cyanobenzoyl) phenyldimethylthiocarbamats werden 1,35 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 45 %) nach Reinigung mit Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (99/1, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 102ºC
    • IV e) Herstellung von 4-(2-Mercaptobenzoyl)benzonitril
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I c, und ausgehend von 2,25 g (0,00725 Mol) des in Herstellung IV c erhaltenen S-2-(4-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamats wird das erwartete Produkt nach Reinigung mit Blitzchromatografie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan-Gemisch (1/6, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 98-100ºC
    • IV f) Herstellung von (2-(4-Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O- acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 4 a)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I d, und ausgehend von 1,54 g (0,00643 Mol) 4-(2-Mercaptobenzoyl)benzonitril, 3,7 g (0,010 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-brom-5-thio-α-D-xylopyranosid und 2,526 g (0,010 Mol) Quecksilbercyanid, Hg(CN)&sub2;, wird eine Menge von 0,4 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 12 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Toluol-Gemisch (1/12, Vol./Vol.) als Eluent und Ausfällen in Methanol, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 160ºC
  • [α]D22ºC = -214º (c = 0,5; CHCl&sub3;)
    • IV g) Herstellung von (2-(4-Cyanobenzoylphenyl)-1'5-dithioβ-D-xylopyranosid (Beispiel 4)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I e, und ausgehend von 0,36 g (0,00070 Mol) des in Herstellung IV f erhaltenen (2-(4-Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosids werden 0,170 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 63 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Methanol/Chloroform- Gemisch (1/25, Vol./Vol.) als Eluent und Ausfällen in Methanol, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 154-155ºC
  • [α]D20ºC = +33,4º (c = 0,1; CH&sub3;OH)
    • Herstellung V Herstellung von (2-(4-Cyanophenylhydroxymethyl)phenyl)-1,5- dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 5)
  • 0,2 ml Natriummethanolat (8 % Gew./Vol. Na in Methanol) werden zu einer Lösung von 450 mg (0,00087 Mol) (2-(4- Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid in 5 ml Methanol gegeben. Das Fortschreiten der Entacetylierung wird durch Chromatografie verfolgt unter Verwendung von Chloroform/Ethanol-Gemisch (9/1, Vol./Vol.) als Eluent. Wenn die Entacetylierung vollständig ist, werden 0,050 g (0,0013 Mol) Natriumborhydrid (NaBH&sub4;) zu dem Reaktionsgemisch bei 0ºC zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe von Amberlite IR 120H&spplus;-Harz neutralisiert. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft zu 0,065 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt = 85-95ºC
  • [α]D20ºC = +12,5º (c = 0,12; CHCl&sub3;)
    • Herstellung VI Herstellung von (2-(3-Cyanobenzoyl)phenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid VI a) Herstellung von 3-(2-Methoxybenzoyl)benzonitril
  • 30 g (0,16 Mol) 2-Bromanisol werden tropfenweise zu einem Gemisch von 3,85 g (0,16 Mol) Magnesium, enthaltend einen Jodkristall, in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wird dann für 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise zu einer Lösung von 26,48 g (0,16 Mol) 3-Cyanobenzoylchlorid in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -75ºC, gegeben. Die Temperatur wird anwachsen lassen auf 20ºC, das Reaktionsgemisch wird mit 1 N wässeriger Salzsäurelösung hydrolysiert und das erwartete Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. 30 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 80 %) werden in Form von Kristallen erhalten.
  • Schmelzpunkt = 180ºC
    • VI b) Herstellung von 3-(2-Hydroxybenzoyl-benzonitril
  • Ein Gemisch von 16 g (0,0675 Mol) 3-(2- Methoxybenzoyl)benzonitril und 50 g (0,43 Mol) Pyridiniumchlorid werden auf 180ºC für 12 Stunden erhitzt und das Reaktionsgemisch wird dann auf 140ºC abgekühlt und mit einem Eis/konzentrierte Salzsäure-Gemisch hydrolysiert. Nach Rühren für 15 Minuten wird das erwartete Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser und dann mit Salzlösung (gesättigte wässerige Lösung von NaCl) gewaschen, bis der pH-Wert neutral ist, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird an Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch als Eluent gereinigt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat, werden 8,5 g eines gelben Feststoffes erhalten (Ausbeute: 60 %).
  • Schmelzpunkt = 100ºC
    • VI c) Herstellung von O-2-(3-Cyanobenzoyl-phenyldimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I a, und ausgehend von 8,5 g (0,038 Mol) des in Herstellung VI b erhaltenen 3-(2-Hydroxybenzoyl)benzonitrils, 2,56 g (0,046 Mol) Kaliumhydroxid und 5,65 g (0,046 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid, werden 11 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 94 %) erhalten.
  • Schmelzpunkt = 90ºC
    • VI d) Herstellung von S-2-(3-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I b, und ausgehend von 7 g (0,0226 Mol) des in Herstellung VI c erhaltenen O-2-(3-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamats wird eine Menge von 4,2 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 60 %) nach Reinigung mit Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (90/2, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 86ºC
    • VI e) Herstellung von 3-(2-Mercaptobenzoyl)benzonitril
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I c, und ausgehend von 3,3 g (0,0106 Mol) des in Herstellung VI d erhaltenen S-2-(3-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamats wird eine Menge von 1,29 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 51 %), gekennzeichnet durch NMR, Reinigen durch Chromatografie an einer Kieselgelsäule, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (85/15, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
    • VI f) Herstellung von (2-(3-Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O- acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 6 a)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I d, und ausgehend von 0,300 g (0,00012 Mol) des in Herstellung VI e erhaltenen 3-(2-Mercaptobenzoyl)benzonitrils werden 0,200 g des erwarteten produkts (Ausbeute: 35 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (8/2, Vol./Vol.) als Eluent und Kristallisieren aus Ethylether, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 140ºC
  • [α]D20ºC = +21º (c = 0,24; CH&sub3;OH)
    • VI g) Herstellung von (2-(3-Cyanobenzoyl)phenyl)-1,5-dithio- β-D-xylopyranosid (Beispiel 6)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I e, und ausgehend von 0,200 g (0,00039 Mol) des in Herstellung VI f erhaltenen (2-(3-Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosids werden 0,105 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 70 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Chloroform/Methanol- Gemisch (95/5, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 70-83ºC
  • [α]D20ºC = +25,16º (c = 0,15; CH&sub3;OH)
    • Herstellung VII Herstellung von (2-(3-Cyanophenylhydroxymethyl)phenyl)-1,5- dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 7)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung II, und ausgehend von 0,170 g (0,00033 Mol) des in Herstellung VI g erhaltenen (2-(3-Cyanobenzoyl)phenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosids werden 0,070 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 60 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Chloroform/Methanol-Gemisch als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 57-80ºC
  • [α]D22ºC = +38,3º (c = 0,1; CH&sub3;OH)
    • Herstellung VIII Herstellung von (2-(2-Cyanobenzoyl)phenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid VIII a) Herstellung von 2-Bromphenyl-2-methoxyphenylmethanon
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung VI a, und ausgehend von 9,4 g (0,050 Mol) 2-Bromanisol, 1,7 g (0,069 Mol) Magnesium und 11 g (0,050 Mol) 2-Brombenzoylchlorid, werden 9,6 g des erwarteten Produkts, (Ausbeute: 66 %) nach Kristallisieren aus Ether erhalten.
  • Schmelzpunkt = 68ºC
    • VIII b) Herstellung von 2-Bromphenyl-2-hydroxyphenylmethanon
  • Ein Gemisch von 21 g (0,072 Mol) des in Herstellung VIII a erhaltenen 2-Bromphenyl-2-methoxyphenylmethanons, 50 ml 30 %-ige wässerige Lösung von Bromwasserstoffsäure und 50 ml Essigsäure werden für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis hydrolysiert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert neutral ist und dann unter Vakuum eingedampft. 6,4 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 85 %) werden nach Kristallisation aus Diisopropylether erhalten.
  • Schmelzpunkt = 78ºC
    • VIII c) Herstellung von 2-(2-Hvdroxybenzoyl)benzonitril
  • Ein Gemisch von 10,1 g (0,036 Mol) 2-Bromphenyl-2- hydroxyphenylmethanon und 6,6 g (0,074 Mol) Kupfercyanid (CuCN) wird bei 180ºC für 2 Stunden erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 1 N Salzsäure/Eis-Gemisch (50/100, Vol./Vol.) hydrolysiert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit 1 N wässeriger Salzsäurelösung, dann mit einer gesättigten NaCl- Lösung und mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert neutral ist, wonach unter vermindertem Druck eingedampft wird. Eine Menge von 5,8 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 59 %) wird nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester-Gemisch (5/1, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 100ºC
    • VIII d) Herstellung von O-2-(2-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat
  • 1 g (0,041 Mol) Natriumhydrid wird in kleinen Mengen zu einer Lösung von 6,7 g (0,030 Mol) des in Herstellung VIII c erhaltenen 2-(2-Hydroxybenzoyl)benzonitrils in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird für 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von 4,6 g (0,037 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Eis/Wasser-Gemisch hydrolysiert. Die Extraktion wird mit Essigsäureethylester ausgeführt. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. 6 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 64,5 %) werden nach Kristallisation aus Ether erhalten.
  • Schmelzpunkt = 140ºC
    • VIII e) Herstellung von S-2-(2-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I b, und ausgehend von 6,5 g (0,021 Mol) des in Herstellung VIII d erhaltenen O-2-(2-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamats wird eine Menge von 4,65 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 68,5 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (6/1, Vol./Vol.) als Eluent und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Ether-Gemisch, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 130ºC
    • VIII f) Herstellung von 2-(2-Mercaptobenzoyl)benzonitril
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I c, und ausgehend von 1 g (0,0032 Mol) des in Herstellung VIII e erhaltenen S-2-(2-Cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamats wird eine Menge von 1,2 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 54,5 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie erhalten.
  • Schmelzpunkt = 94ºC
    • VIII g) Herstellung von (2-(2-Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri- O-acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 8 a)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I d, und ausgehend von 1,2 g (0,0050 Mol) 2-(2-Mercaptobenzoyl)benzonitril, 2,14 g (0,0060 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl- 1-brom-5-thio-α-D-xylopyranosid und 1,27 g (0,0050 Mol) Quecksilbercyanid (Hg(CN)&sub2;) werden 1,4 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 54,5 %) nach Kristallisation aus Ether erhalten.
  • Schmelzpunkt = 210ºC
  • [α]D20ºC = +51,4º (c = 0,3; CH&sub3;OH)
    • VIII h) Herstellung von (2-(2-Cyanobenzoyl)phenyl)-1,5- dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 8)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I e, und ausgehend von 0,500 g (0,00097 Mol) des in Herstellung VIII g erhaltenen (2-(2-Cyanobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O- acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosids wird eine Menge von 0,250 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 70 %) nach Kristallisation aus Ether erhalten.
  • Schmelzpunkt = 107-112ºC
  • [α]D20ºC = +32,5º (c = 0,36; CH&sub3;OH)
    • Herstellung IX Herstellung von (2-(4-Cyanobenzoyl)-4-trifluormethylphenyl)- 1,5-dithio-β-D-xylopyranosid IX a) Herstellung von 4-(2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoyl)benzonitril
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung IV a, und ausgehend von 1,85 g (0,076 Mol) 2-Brom-4-trifluormethylanisol, 1,86 g (0,0765 Mol) Magnesium und 8,45 g (0,051 Mol) 4-Cyanobenzoylchlorid wird eine Menge von 12 g (Ausbeute: 77,5 %) des erwarteten Produkts nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (8/1, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 88ºC
    • IX b) Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoyl)benzonitril
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung IV b, und ausgehend von 13,5 g (0,048 Mol) 4-(2-Methoxy-5- trifluormethylbenzoyl)benzonitril und 31 g (0,27 Mol) Pyridiniumchlorid wird eine Menge von 8,4 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 65 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester-Gemisch (5/1, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt 118ºC
    • IX c) Herstellung von O-2-(4-Cyanobenzoyl-4-trifluormethylphenyldimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung IV c, und ausgehend von 8 g (0,0274 Mol) 4-(2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzoyl)benzonitril, 1,97 g (0,035 Mol) Kaliumhydroxid und 4,1 g (0,033 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid wird eine Menge von 8,1 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 77,9 %) nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester-Gemisch (5/1, Vol./Vol.) als Eluant, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 142ºC
    • IX d) Herstellung von S-2-(4-Cyanobenzoyl-4-trifluormethylphenyldimethylthiocarbamat
  • Gemäß dem Verfahren 7 beschrieben in Herstellung IV d, und ausgehend von 7,9 g (0,0185 Mol) O-2-(4-Cyanobenzoyl)-4- trifluormethylphenyldimethylthiocarbamat wird eine Menge von 6,7 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 85 %) nach Kristallisation aus Diisopropylether, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 159ºC
    • IX e) Herstellung von 4-(2-Mercapto-5-trifluormethylbenzoyl)benzonitril
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung IV e, und ausgehend von 6,1 g (0,016 Mol) des in Herstellung IX d erhaltenen S-2-(4-Cyanobenzoyl)-4-trifluormethylphenyldimethylthiocarbamats wird eine Menge von 3,3 g (Ausbeute: 67 %) des erwarteten Produkts, gekennzeichnet durch NMR, nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester-Gemisch (9/1, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
    • IX f) Herstellung von (2-(4-Cyanobenzoyl-4-trifluormethylhenyl)-2,3,4,-tri-O-acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 9 a)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I d, und ausgehend von 3 g (0,0097 Mol) des in Herstellung IX e erhaltenen 4-(2-Mercapto-5-trifluormethylbenzoyl)benzonitrils, 4,2 g (0,012 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-1-brom-5-thio- α-D-xylopyranosid und 2,5 g (0,0099 Mol) Quecksilbercyanid (Hg(CN)&sub2;) wird eine Menge von 1,3 g des erwarteten Produkts (Ausbeute: 22 %) nach Kristallisation aus Ether erhalten.
  • Schmelzpunkt = 210ºC
  • [α]D20ºC = +6º (c = 0,25; CHCl&sub3;)
    • IX g) Herstellung von (2-(4-Cyanobenzoyl)-4-trifluormethyl)- 1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 9)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung I e, und ausgehend von (2-(4-Cyanobenzoyl)-4-trifluormethylphenyl)-2,3,4,-tri-O-acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid, erhalten in Herstellung IX f, wurde eine Menge von 0,45 g (Ausbeute: 56 %) des erwarteten Produkts nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester-Gemisch (8/2, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 106-111ºC
  • [α]D20ºC = 39,8º (c = 0,63; CH&sub3;OH)
    • Herstellung X Herstellung von (2-(4-Cyanophenylhydroxymethyl)-4-trifluormethylphenyl)-1,5-dithio-β-D-xylopyranosid (Beispiel 10)
  • Gemäß dem Verfahren, beschrieben in Herstellung II, und ausgehend von 0,24 g (0,000527 Mol) (2-(4-Cyanobenzoyl)-4-trifluormethylphenyl)-1,5-dithio-(3-D-xylopyranosid, erhalten in Herstellung IX g, und 0,022 g (0,000579 Mol) NaBH&sub4; wurde eine Menge von 0,2 g (Ausbeute: 83 %) des erwarteten Produkts nach Reinigung durch Blitzchromatografie, unter Verwendung von Chloroform/Methanol-Gemisch (95/5, Vol./Vol.) als Eluent, erhalten.
  • Schmelzpunkt = 76-87ºC
  • [α]D20ºC = 42,8º (c = 0,25; CH&sub3;OH)
  • Die antithrombotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte wird durch das nachstehende Protokoll für Venenthrombose demonstriert:
  • Eine Venenstauung wird unter Hypercoagulation gemäß dem Verfahren, beschrieben von Wessler et al. (J. Applied Physiol. 1959, S. 943-946) hergestellt. Entsprechend dem Verfahren, beschrieben von J. Haupman et al. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, S. 118) ist das verwendete Hypercoagulans eine Lösung eines aktivierten Faktors X (Xa), erhältlich von der Firma Flow Laboratories (71 Knat pro 12,5 ml des physiologischen Serums).
  • Die Untersuchung wird mit freilaufenden männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 280 g, eingeteilt in Gruppen von jeweils 10 Tieren, durchgeführt. Die Untersuchungsprodukte werden oral als Suspension in PEG 400 verabreicht. Eine Thrombose wird 4 Stunden nach dieser Behandlung induziert und der gebildete Thrombus entfernt und gewogen.
  • Die Ergebnisse, erhalten bei einer Dosierung von 12,5 mg/kg p.o. wurden in Tabelle I zusammengefaßt. Die erhaltenen Ergebnisse mit den bekannten Produkten des vorstehend genannten Standes der Technik wurden ebenfalls in dieser Tabelle aufgelistet.
  • Die venöse antithrombotische Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte ist deutlich der Aktivität der bekannten Produkte des Standes der Technik überlegen. Tabelle I Beispiel % Inhibierung Bemerkungen: A: Vergleichsprodukt, beschrieben in Beispiel 1 der Europäischen Patentanmeldung A-0 133 103 B: Vergleichsprodukt, beschrieben in Beispiel 97 der Europäischen Patentschrift B-0 051 023

Claims (7)

1. Osidverbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
(i) β-D-Phenylthioxylosiden der Formel:
worin:
- R&sub1; und R&sub2;, die identisch oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellen,
- A die CHOH-Gruppe oder die CO-Gruppe bedeutet und
- Y das Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt; und
(ii) Epimere davon, wenn A CHOH bedeutet.
2. Osidverbindung nach Anspruch 1, worin die Acylgruppe Y aliphatisch ist, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und insbesondere die CH&sub3;CO-Gruppe darstellt.
3. Therapeutisches Mittel, umfassend in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipienten mindestens eine Osidverbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus β-D-Phenylthioxylosiden der Formel I und Epimeren davon.
4. Verwendung einer Substanz, die zu der Gruppe von β-D-Phenylthioxylosiden der Formel I und Epimeren davon, gemäß Anspruch 1, gehört, zur Herstellung eines antithrombotischen Mittels zur Verwendung bei der Therapie zur Behandlung von Erkrankungen des venösen Kreislaufs.
5. Verfahren zur Herstellung einer β-D-Phenylthioxylosidverbindung der Formel I nach Anspruch 1, umfassend:
(i) Umsetzung einer Verbindung der Formel :
worin R&sub1;, R&sub2; und A wie vorstehend definiert sind, mit einer Thioxyloseverbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenacylthioxylosiden und Acylthioxylosiden der Formeln:
worin Hal ein Halogenatom darstellt, wie Cl oder Br (wobei das Bromatom hier das bevorzugte Halogenatom ist) und Y eine Acylgruppe, insbesondere eine aliphatische Acylgruppe mit einer Gesamtzahl von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise die Acetylgruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 Mol von II zu etwa 1,1 bis 1,2 Mol der Thioxyloseverbindung in Gegenwart eines Säureakzeptors oder einer Lewissäure und
(ii) falls erforderlich, Ausführen einer Entacylierungsreaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (15-25ºC) und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol (vorzugsweise Methanol), in Gegenwart eines Metallalkoholats (vorzugsweise Magnesiummethanolat oder Natriummethanolat) unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin Y H ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel II, verwendet in Stufe (i), hergestellt wird gemäß nachstehenden Schritten:
a) Kondensation in einem stark basischen Medium von Dimethylaminothiocarbamoylchlorid der Formel:
mit einem Phenol der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und A die vorstehend angeführten Bedeutungen aufweisen, unter Erhalt einer Verbindung der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und A wie vorstehend definiert sind,
b) Umlagerung der erhaltenen Verbindung der Formel VII durch Erhitzen zu einer Verbindung der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und A wie vorstehend definiert sind, und
c) Behandeln der erhaltenen Verbindung der Formel VIII mit einem Metallalkoholat, vorzugsweise Natrium- oder Magnesiummethanolat, in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, vorzugsweise Methanol, unter Erhalt des Thiophenols der Formel II.
7. Produkt, verwendbar als Zwischenproduktverbindung bei der Synthese von β-D-Phenylthioxylosiden der Formel I, gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Thiophenolen der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2; und A wie vorstehend definiert sind, mit der zusätzlichen Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig das Wasserstoffatom darstellen.
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