DE1768054C - Verfahren zur Herstellung von Herz glykosiddenvaten und Arzneimittel - Google Patents

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanihin, Cymarin. Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z. B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0 bzw. 20 bis 30%.

Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z. B. durch Acylierung van Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophap.thidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittehorschung. Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149. und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085).

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I.

CH₃

^O_x /CH₂

In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die Mäthylolgruppe (CH₂OH; Genin = Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxose ab.

R₁ bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ring, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest von dem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV

R₁ C

45

R₁ C=O (IV)

ableitet.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herz glykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründer der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht in Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophan thidindigitoxosid, der Formel II

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen 60 in der R, die obige Bedeutung hat und R₂ ein niedere

formel III

OR,

OR₂

(IM) Alkylrest ist, in Gegenwart eines sauer reagierende! Kondcnsationsmittelii sowie gegebenenfalls in Ge genwart eines inerten Lösungsmittels bei Tempera türen von 15 bis 90⁰C umsetzt und gegebenenfall f>5 das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen F01 mcl I, in der R die Formylgruppe ist, in an sie bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosol derivat (R = CH₂OH) reduziert.

Als Ketale werden vorzugsweise die Melhyl- oder Alhylkctalc verwende).

Beispiele für cycloaliphatische, unsubstituierte oder substituierte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden, sind Cyclobutanon, Cyelopenianüii 5 und dessen Alkylderivsite, wie 3-Methylcyclopentanon und 3,4-DimethyIcyclcipentanon, Cyclohexanon und dessen Allvylderivate, wie 2-, 3- und 4-Methylcyciohexanon, 4-Äthyl- und 4-ICrL-BuIyICyClOhCXaHOn, 3,5.5-Trimethylcyclohexanon (= Dihydroisophoron), Menthon, Cycloheptanon und dessen Alkylderivate, Cyclooctanon, Cyclononanon, Cyclodecanon, Cyclododecanon, Kampfer und Bicyclo[2,2,l]heptan-l-on (Norkampfer).

Als Kondensationsmittei können im Verfahren der Erfindung Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie Eisen(III)-chlorid, Ziiikchlorid oder Bortrifluoridätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet werden. Für die Umsetzung der Ke'ale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird vorzugsweise ein Kationenaustauscher in der H ⁺-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach überführung in die H ⁺-Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung "vird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustausch^^ in der H ⁺-Form ist wegen der größeren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Helveticosid. Ist das Helveticcsid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zugeben. Ahnliches gilt Tür den Fall, daß das Ketal selbst im festen Zustand vorliegt. v>

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird bei Temperaluren von 15 bis 90⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75°C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich werden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. <*>

Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten an Hand einer dünnschichtchromatographi· sehen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches be* gönnen.

Bei empfindlichen, leicht oxydableti Ketalen wird das Verfahren der Erfindung in vorzugsweise einer f '

Inengas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach der Art des verwendeten Kondensationsmittels nach Neutralisation des Kondensationsmittels oder nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittei;;. überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, daß eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in überschüssigen, niedrigsiedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält man durch Anreiben des Destiilationsrückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen misch"-baren Lösungsmitteln, wi.' Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit Pe.troläther die kristallinen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktionsprodukt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgel chromatographisch von nicht umgesetztem Ketal abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat eluieren.

Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgnippe bedeutet, kann man die entsprechenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.

Aus der allgemeinen präparativen organischen Chemie ist die im Verfahren der Erfindung angewandte Methode als Umacetalisierung bekannt. Sie wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Carbonylverbindungen benutzt.

Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von Isopropylidenverbindungen und Benzylidenverbindungen aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei ier direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acetaten und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten. Von C. Mannich und G. S ie wert, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75 (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt.

Die bevorzugte Verfahrensweise der Erfindung liefert in hoher Ausbeute einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten.

So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung. die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Ana- ^; logie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden.

Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte HeI-veticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, ζ. B. durch Um-Setzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion. Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt.

Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der Verbindungen.

Tabelle I

C'iirbonvlkomponente des (il\kosidderival<

i. ν Wirkdosis
DL_irn in mg lci!

Cyclopentanonhelveticosid..

Cyclohexanonhelveticosid..

2-Methylcyclohexanonhelveticosid

4-Methylcyclohexanonhelveticosid

Cycloheptanon-

helveticosid

k-Strophanthin-.;

Helveticosid

0.26

0.34 bis 0.67
0.39
1.29

1.24

1.28
0.09

tionsquotc

75

58

65

65

67

40

45

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können für die orale Darreichungsform z. B. als Tabletten. Pillen. Kapseln oder Dragees, verabreicht werden. Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen sein.

Injektionspräparate. die ein erfindungsgemäß herstellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe vom biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht uncf durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösuneen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Wefse durch Erhitzen sterilisiert.

Die Fig. I gibt die dünnschichtdiromatographischen Analysen der gemäß Beispiel I hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchgerührt. Als Fließmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Äthylacetat (30: 70). Die Chromatogramme wurden mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 120"C im Trockenschrank entwickelt. Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, z. B. Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluß auf die medizinische Verwendung ist.

In F i g. 2 sind beispielhaft einige IR-Absorptionsspektren der neuen Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die optischen Drehwerte wurden an Lösungen von 1 g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.

Beispiel 1

a) Cyclohexanon-helveticosid

1.5 g Helveticosid werden in 20 ml Cyclohexanondiäthylketai gelöst und mit 1.5 g eines Kationenaustauschers in der H ⁺-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55 C und verfolgt den Reaktionsablauf dünn schichtchromatographisch. Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 850 mg Cyclohexanon-helveticosid.

Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g Kieselgel. Durchmesser 24 mm) gibt man die Lösung von Cyclohexanon-helveticosid in wenig Chloroform und eluiert dann mit Chloroform. Die Fraktionen mit reinem Cyclohexanon-helveticosid werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95% der Theorie: F. 129 bis 134 C. [«K +34°.

IR-Banden im Verhältnis zum Helveticosid: Abnahme der Hydroxylbande bei 3500 cm"¹. Zunahme der CH₂-Bande bei 2925 und 1447 cm "' im Vergleich zu den Carbonylintensitäten. Lakton-Carbonylbande bei Π40 und 1776 cm"¹. Aldehyd-Carbonyibande bei 1710 cm"¹. CC-Doppelbindunasbande bei 1620 cm"¹.

C₃₅H₅,0₉:

Berechnet ... C 68.Z H 8.5 ⁰O: gefunden .... C 69.1 H 8.5%.

b) Cyclohexanon-helveticosol

1.5 g Cyclohexanon-helveticosid werden in 20 mi 80%igem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0.35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Cyclohexanon-heheiicosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird

Unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge- 5 eViV.pft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatot'apiiisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroirm verwendet. Ausbeute 750 mg Cyclohexanon-■elveticosol vom F. 155 bis 164 C. [<i] +23 .

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr io •achweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande Im 3500 cm"¹ Uereich bleiben die Lacton-Carbonyl-Imnde und die Doppelbindungsbande erhalten.

Tabelle II '⁵

, . Hclvettcosid- lv»

Ik'ispiel [lclvelicosolilcrival

l·'.. C

2a i Cyclopentanon- j 190 bis 192 j helveticosid

2 b j Cyclopentanon- 179 bis 184

I helveticosol j

3 a j Cycloheptanon- 118 bis 124

liid

12'

+ 28'

+2.V

I helveticosid

3b! Cycloheptanon- j 135 bis 141 I helveticosol |

4 i Cyclododekanon- | 129 bis 139 j +21 I helveticosid ι

5 I 4-Methylcycloj hexanon-

! helveticosid

128 bis 135 ; +29

20

25

Heispiel

Helvclicosid- h/w. Helvcticosolderival

K. C

7 8 9

10

11 12

13 2-Methylcyclo-

hexanon- j

helveticosid j

Dihydroisophoron- 115 bis

helveticosid ,

Menthon-

helveticosid 2-Butylcyclo-

hexanon-

helveticosid 2-Cyclohexyl-

cyclohexanon-

helveticosid ( ⁺ )-Kampfer-

helveticosid 3-Methylcyclo-

hexanon-

helveticosid

Cyclobutanonhelveticosid

*) Schmp des Rohprodukts.

(80 bis 110)*) 70*)

70*)

78 bis 80*) 128 bis

117 bis

Η·'

129 bis 130 ' +27

+

Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den Beispielen I a und 1 b hergestellt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid· derivaten der allgemeinen Formel I

O, CH, _χ /

CH CH-O-\

CH

/ OH

OH

CH,

in der R die Forrml- iCHOi oder Methylol- (CH₂OH) Gruppe bedeutet und R₁ zusammen mit dem Kühlen· stoffiuom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis M Kohlenstoffatomen im Ring bildet, der gegebenenfall: durch Alkvireste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist. dadurch gekennzeichnet, dat man Helveticosid der Formel II

CH;

HO-CH CH-O-.

HO-CH O

CH

CH,

OH

OH

209 617/2f

mil einem UborschuB eines Ketals der allgemeinen Formel III

OR,

OR,

in der R₁ die obige Bedeutung hat und R₂ ein niederer Alkylrest ist. in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs-

mittels bei Temperaturen von 15 bis 90 C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I. in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduzier!..

2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man als sauer .reagierendes Kondensationsmittel einen Kationenaustauscher in der Säureform (H ⁺ -Form) verwendet.

3. Arzneimittel, enthaltend ein gemäß Anspruch 1 und 2 hergestelltes Herzglykosidderivat neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen