DE1768054B - Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten und Arzneimittel - Google Patents

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z. B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0 bzw. 20 bis 30%.

Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z. B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophanthidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149, und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085).

ίο Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I.

/	CH2S	CH-O
CH ι		0 /
I CH		/
\	CH7
\

OH

CH,

In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die Methylolgruppe (CH₂OH; Genin = Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxose ab.

R₁ bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ring, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen F-ormel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest

von dem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV

35 R₁ C = O

(IV)

ableitet.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidindigitoxosid, der Formel II

HO-CH CH-O

(Π)

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen 60 in der R₁ die obige Bedeutung hat und R₂ ein niederer

Formel III

OR,

OR₂

(III)

Alkylrest ist, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.

3 4

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Inertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durch-

Äthylketale verwendet. geführt.

Beispiele für cycloaliphatische, unsubstituierte oder Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt

substituierte Ketone, die in Form ihrer Ketale ver- je nach der Art des verwendeten Kondensationsmittels

wendet werden, sind Cyclobutanon, Cyclopentanon 5 nach Neutralisation des Kondensationsmittels oder

und dessen Alkylderivate, wie 3-Methylcyclopentanon nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittels,

und 3,4-Dimethylcyclopentanon, Cyclohexanon und überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck

dessen Alkylderivate, wie 2-, 3- und 4-Methylcyclo- oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur ab-

hexanon, 4-Äthyl- und 4-tert-Butylcyclohexanon, destilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderi-

3,5,5-Trimethylcyclohexanon (= Dihydroisophoron), io vates zu vermeiden. Liegen die Destillationstempera-

Menthon, Cycloheptanon und dessen Alkylderivate, türen jedoch so hoch, daß eine Zersetzung die Folge

Cyclooctanon, Cyclononanon, Cyclodecanon, Cyclo- wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in über-

dodecanon, Kampfer und Bicyclo[2,2,l]heptan-l-on schüssigen, niedrigsiedenden Petroläther, wobei das

(Norkampfer). Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält

Als Kondensationsmittel können im Verfahren der 15 man durch Anreiben des Destillationsrückstandes

Erfindung Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen

Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen miscn"-

Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid- baren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten

ätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristal-

werden. Für die Umsetzung der Ketale der allge- 20 linen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktions-

meinen Formel III mit Helveticosid wird Vorzugs- produkt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgel

weise ein Kationenaustauscher in der H⁺-Form ver- chromatographisch von nicht umgesetztem Ketal

wendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat

und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. eluieren.

Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Über- 25 Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des führung in die H⁺-Form durch Behandlung mit einer Helveticosids der allgemeinen Formell, in der R anorganischen starken Säure wird der Austauscher die Formylgruppe bedeutet, kann man die entspremit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen chenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. 30 in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, ver-Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neu- setzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit tralisation des Reaktionsgemisches, die unter Um· einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und ständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortführen kann. gang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschicht-

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen 3i Chromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel

Formel III unter Verwendung eines Kationenaus- eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran,

tauschers in der H⁺-Form ist wegen der größeren Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lö-

Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der sungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck

größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen

Nebenprodukten besonders bevorzugt. 40 Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient Aus der allgemeinen präparativen organischen

gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Chemie ist die im Verfahren der Erfindung ange-

Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten wandte Methode als Umacetalisierung bekannt. Sie

Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Car-

unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungs- 45 bonylverbindungen benutzt.

mittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von

Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlen- Isopropylidenverbindungen und Benzylidenverbin-

wasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlen- düngen aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd

stoff, zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei

Ketal selbst im festen Zustand vorliegt. 50 der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwi- Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren

sehen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte,

weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt wer- Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acetalen

den. und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionen

Das Verfahren der Erfindung wird bei Tempera- 55 auch durchaus zu erwarten. Von C. Mannich

türen von 15 bis 90⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 und G. S ie wert, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75

bis 75°C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden

werden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des

beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes

die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. 60 benutzt.

Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am Die bevorzugte Verfahrensweise der Erfindung

besten an Hand einer dünnschichtchromatographi- liefert in hoher Ausbeute einheitliche Produkte. Das

sehen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromato- Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid

gramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-stän-

mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches be- ⁶5 digen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des MoIe-

gonnen. küls noch verschiedene andere reaktionsfähige Grup-

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird pen vorliegen, die unter den Reaktionsbedingungen

das Verfahren der Erfindung in vorzugsweise einer entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten.

So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden.

Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte HeI-veticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1221764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, ζ. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion. Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt.

Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der Verbindungen.

Tabelle I

40

Carbonylkomponente des Glykosidderivats	i.v. Wirkdosis DL100 jn/mg/kg	Resorp tionsquote %
Cyclopentanon- helveticosid :... Cyclohexanon- helvcticosid 2-Methylcyclohexanon- helveticosid 4-Methylcyclohexanon- helveticosid Cycloheptanon- helveticosid k-Strophanthin-/3 Helveticosid	0,26 0,34 bis 0,67 0,39 1,29 1,24 1,28 0,09	75 58 65 65 67 7 0

45

so

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können für die orale Darreichungsform z. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees, verabreicht werden. Die oralen Präparate können auch mit einer^ magensaftbeständigen Überzug versehen sein.

Injektionspräparate, die ein erfindungsgemäß herstellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe vom biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.

Die F i g. 1 gibt die dünnschichtchromatographischen Analysen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchgeführt. Als Fließmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Äthylacetat (30:70). Die Chromatogramme wurden mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 12O⁰C im Trockenschrank entwickelt. Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, ζ. Β. Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluß auf die medizinische Verwendung ist.

In F i g. 2 sind beispielhaft einige IR - Absorptionsspektren der neuen Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die optischen Drehwerte wurden an Lösungen von 1 g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.

Beispiel 1
a) Cyclohexanon-helveticosid

1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Cyclohexanondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H⁺-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55°C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch. Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 850 mg Cyclobexanon-helveticosid.

Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g Kieselgel, Durchmesser 24 mm) gibt man die Lösung von Cyclohexanon-helveticosid in wenig Chloroform und eiuiert dann mit Chloroform. Die Fraktionen mit reinem Cyclohexanon-helveticosid werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95% der Theorie; F. 129 bis 134⁰C, [«]?? +34°.

IR-Banden im Verhältnis zum Helveticosid: Abnahme der Hydroxylbande bei 3500 cm"¹, Zunahme der CH₂-Bande bei 2925 und 1447 cm"¹ im Vergleich zu den Carbonylintensitäten. Lakton-Carbonyfbande bei 1740 und 1776 cm"¹. Aldehyd-Carbonylbande bei 1710 cm"¹. CC-Doppelbindungsbande bei 1620 cm"¹.

Berechnet ... C 68,2, H 8,5%;
gefunden .... C 69,2, H 8,5%.

b) Cyclohexanon-helvetJcosol

1,5 g Cyclohexanon-helveticosid werden in 20 ml 80°/oigem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Cyclohexanon-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird

unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Cyclohexanonhelveticosol vom F. 155 bis 164°C, [a]l° +23°.

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500 cm'¹ Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbande und die Doppelbindungsbande erhalten.

Tabelle II

20

Beispiel	Helveticosid- bzw. Helveticosolderivat	190	F., °C	+28°
2a	Cyclopentanon- helveticosid	179	bis 192	+ 12°
2b	Cyclopentanon- helveticosol	118	bis 184	+28°
3a	Cycloheptanon- helveticosid	135	bis 124	+ 23°
3b	Cycloheptanon- helveticosol	129	bis 141	+ 21°
4	Cyclododekanon- helveticosid	128	bis 139	+29°
5	4-Methylcyclo- hexanon- helveticosid	bis 135

Beispiel	Helveticosid- bzw. Helveticosolderivat	F., C	W?
6	2-Methylcyclo- hexanon- helveticosid	129 bis 130	+27°
7	Dihydroisophoron- helveticosid	115 bis 118	—
8	Menthon- helveticosid	(80 bis 110)*)	—
9	2-Butylcyclo- hexanon- helveticosid	70·)
10	2-Cyclohexyl- cyclohexanon- helveticosid	ZO*)
11	(+>Kampfer- helveticosid	78 bis 80*)	—
12	3-Methylcyclo- hexanon- helveticosid	128 bis 135	+ 31°
13	Cyclobutanon- helveticosid	117 bis 123	+ 25°

30 Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den Beispielen la und Ib hergestellt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Herzglykoside derivaten der allgemeinen Formel I

CH,

R₁ C

in der R die Formyl- (CHO) oder Methylol- (CH_?0H) Gruppe bedeutet und R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ring bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel Il

HO —CH CH-O

HO —CH

OH

CH₃ (Π)

109 538/365

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen Formel III

OR₂

OR₂

(III)

in der R₁ die obige Bedeutung hat und R₂ ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungs-

10

mittels bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauer reagierendes Kondensationsmittel einen Kationenaustauscher in der Säureform (H⁺-Form) verwendet.

3. Arzneimittel, enthaltend ein gemäß Anspruch 1 und 2 hergestelltes Herzglykosidderivat neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen