DE1768143C - Verfahren zur Herstellung von Herzgly kosiddenvaten und Arzneimittel - Google Patents

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strcphanthin, Cymaiin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschäften eine besondere Bedeutung für die Herztherapie.

Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z. B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0 bzw. 20 bis 30%. Deshalb haben diese Verbindungen bei enceraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit. '5

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z.B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophanthidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149, und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten dei allgemeinen Formel I.

CH₃

R₁ O /^CH*\ [

\ / ^XCH CH-Ο—¹

H O

CH O

CH₃

(D

OH

In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die Methylolgruppe (CH₂OH; Genin = Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxose ab.

R₁ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. der im aliphatischen Teil auch olefinisch ungesättigt oder verzweigt sein kann, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen bis drei Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Mcthylendioxygruppe substituiert ist.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I urn cyclische Acetale handelt, wobei sich der Rest

R₁-C-H

40 von einem Aldehyd der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV

R₁-CHO (IV)

ableitet, in der R₁ die obige Bedeutung hat.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der lUPAC-Nomenklatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidindigitoxosid. der Forme! II

(M)

ntii einem Überschuß eines Acetals der allgemeinen Formel III

R₁ OR₂

/ \
H OR,

(HD

in der R₁ die obige Bedeutung hat und R₂ ein Alkyl- ίο rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der Säureform (H⁺-Form) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 9O⁰C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene eye-Msche Acetal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) leduziert.

Als Acetale werden vorzugsweise die Methyl- oder Äthylacetale verwendet.

Beispiele für aliphatische, gesättigte oder olefinisch ungesättigte, unverzweigte oder verzweigte Aldehyde, die in Form ihrer Acetale verwendet werden, sind Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyruldehyd, n-Valeraldehyd, Capronaldehyd, Oenanthaldehyd, Caprylaldehyd, Pelargonaldehyd, Caprinaldehyd, Isobutyraldehyd, Isovaleraldehyd, Pivaialdehyd, 2-Methyl-n-valeraldehyd, 2-Äthylbutyraldehyd, 3,3,5-Trimethylhexanal, 2-Äthylcapronaldehyd und Crotonaldehyd.

Beispiele Tür aromatische Aldehyde sind Benzaldehyd, o-, m- und p-Tolylaldehyd, Mesitylaldehyd, Cuminaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, Piperonal. Dimethoxybenzaldehyde, z. B. Veratrumaldehyd und Trimethoxybenzaldehyd.

Beispiele für durch einen Phenylrsst substituierte aliphatische, gesättigte oder olefinisch ungesättigte, gegebenenfalls in der Kette oder im Benzolring substituierte Aldehyde, sind Phenylacetaldehyd, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, a-Methylphenylacetaldehyd, p-Methylphenylacetaldehyd, fi-n-Amylzimtaldehyd und /i-(4-Isopropylphenyl)-«-melhylpropionaldehyd.

Als Kondensa'ionsmittel für die Umsetzung der Acetals der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird ein Kationenaustauscher in der H ⁺-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach überführung in die H ⁺-Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.

Das Verfahren mit einem Acetal der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauscliers in der H⁺-Form ist wegen der größeren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten technisch vorteilhafter als das in &5 der Offenlegungsschrift 1 568 216 vorgeschlagene Verfahren.

Has Acetal wird im Überschuß verwendet und dient gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmitlei für das Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten Acetal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zugeben. Ähnliches gilt Tür den Fall, daß das Acetal selbst in festem Zustand vorliegt.

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75°C, durchgefiihrt. In diesem Temperaturbereich werden die NebenreaktioT.on auf ein Mindestmaß beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten an Hand einer dünnschichtchromatographischen Analyse. Sobald im DünnschichUhromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches begonnen.

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Acetalen wird das Verfahren der Erfindung vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt nach dem Abfiltrieren des Kationenaustauschers.

überschüssiges Acetal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivats zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, daß tine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in überschüssigen, niedrigsiedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält man durch Anreiben des Destillationsrückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristallinen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktionsprodukt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgel chromatographisch vom nicht umgesetzten Acetal abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat eluieren. Aus den so erhaltenen cyclischen Acetalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch Reduktion herstellen. Man löst dab cyclische Acetal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt c'ie Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran, Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebener Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.

Aus der allgemeinen präparativen organischer Chemie ist die im Verfahren der Erfindung angewandte Methode als Umacetalisierung bekannt. Si( wird speziell zur Acetalisierung empfindlicher Car bony'verbindungen benutzt.

Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von Isopropylidenverbindungen und Benzylidenverbindungen aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acetalen und Ketalen in Gegenwart von WasserstofTionen auch durchaus zu erwarten. Von C. Mannich und G. S i e w e r t, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75 (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert in hoher Ausbeute einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steoridgerüstes durch die Alkoholkomoonente des jeweiligen Acetals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden. Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen werden. Die Acetale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Aldehyden, z. B. durch Umsetzung mit Alkoholen oder Orthoameisensäureestern, hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überrachenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen der Erfindung erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödliche!) Dosis bei intravenöser Infusion.

Die enteralen Resorptionsquoten wurden avis dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt. Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen.

Tabelle I

Resorptionsquoten von Aldehydderivaten
des Helveticosids und Helveticosols bei Katzen

Verbindung

Zimtaldehyd-helveticosid
Zimtaldehyd-helveticosol
Crotonaldehyd-helveticosid

k-Strophanthin·^

Helveticosid

Resorptionsquote

60

68

i. v. Wirkdosi«
DL₁₁₁, (mg kg)

0,63

1,83

0.36

0.128

0,09

Verbindung	Resorp tionsquote %	i. v. Wirkdosis DLICO (mg'Tcg)
Benzaldehyd-helveticosid Benzaldehvd-helveticosol	81 60	1,18 2.07

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können Tür die orale Darreichungsform z. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees, verwendet werden. Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen sein.

Injektionspräparate, die ein erfindungsgemäß herstellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lö-

*5 sungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.

Die F i g. 1 gibt die dünnschichtchromatographischen Analysen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchgeführt. Als Fließmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Äthylacetat (30:70). Die Chromatogramme wurden mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 120⁰C im Trockenschrank entwickelt. Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, z. B.

Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluß auf die medizinische Verwendung ist.

In F i g. 2 sind beispielhaft einige IR-Absorptionssprektren der erfindungsgemäß hergestellten Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben. Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die optischen Drehwerte wurden an einer Lösung von 1 g der Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.

Beispiel 1
a) Benzaldehyd-helveticosid

1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Benzaldehyddiäthylacetal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H^-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55⁰C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch. Nach etwa 4stündiger Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 950 mg Benzaldehyd-helveticosid vom F. 202 bis 210⁰C, [a]?+ 25⁰C.

IR-Banden: Aromatische Banden bei 3030, 3050, 695 und 755 cm"¹. Lacton-Carbonylbande bei 1740 und 1775 cm"¹. Aldehyd-Carbonylbande bei 1719 cirT'X.C-Doppelbindungsbandebei 1618Cm"¹. /^_x 207 πΐμ (in CH₃GH).

f 14 ΓΊ ·

Berechnet ... C 68.2. H 8.5%;
geiupden C 69.2, H 8.5%.

LD₁₀₀ (Katze, intravenös)'. 1,44 η ι g/kg,
b) Benzaldehyd-helveticosol

1.5 g Benzaldehyd-helveticosid werden in 20 ml 80%igem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Benzaldehyd-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals in Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 750 mg Benzaldehyd-helveticosol; F. 167 bis 174°C; [α]?+ 11°.

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande im ¹SOO-Cm"'-Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbanden und die Doppelbindungsbande erhalten.

In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 a beschrieben, wurden die in der Tabelle II aufgeführten Helveticosidderivate durch Umsetzung von Helveticosid mit den entsprechenden Acetalen in Ausbeuten zwischen 46 und 80% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helveticosid, hergestellt.

Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosidderivate mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel Ib werden die entsprechenden Helveticosolderivate erhalten.

Tabelle II

1J 1	Helveticosid- bzw.	F.. C	135	Γα]'.'
Ho'-picl	Helveticosolderivat			*- J
2	p-Methylbenz-	127 bis		+ 26
	aldehyd-helveti-		133
	cosid
3 a	Zimtaldehyd-	129 bis	163	+ 20
	helveticosid
?b	Zimtaldehyd-	157 bis	171	+ 12
	helveticosol
4	Acetaldehyd-	168 bis	104
	helveticosid
	Butyraldehyd-	102 bis	180
	helveticosid
6	Caprylaldehyd-	172 bis	112	+ 26
	helveticosid
7	Crotonaldehyd-	109 bis	108
	helveticosid
8a	Anisaldehyd-	103 bis	149	+ 26
	helveticosid
8b	Anisaldehyd-	141 bis	159	+ 15
	helveticosol
9a	Propionaldehyd-	157 bis	110
	helveticosid
9b	Propionaldehyd-	108 bis
	helveticosol

In der deutschen Offenlegungsschrift 1568 216 wird ein Verfahren zur Herstellung cyclischer Äther von Cardenolid-Digitoxosiden, unter anderem cyclischen Äthern von Helveticosid und Helveticosol. vorgeschlagen, bei dem Helveticosid oder Helveticosol mit niedrigmolekularen aliphatischen, gegebenenfalls ungesättigten Aldehyden oder deren reaktiven Derivaten, z. B. den niederen Dialkylketalen, umgesetzt werden. Gemäß der Definition in der allgemeinen

ίο Formel haben die Reste R₁ und R₂ zusammen bis zu 6 C-Atome. Für diese Acetalisierungsreaktion werden als Katalysatoren z. B. frisch geschmolzenes Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Calciumsulfat oder ohosphorylierte Cellulosepräparate vorgeschlagen. Es wird ausgeführt, daß die verwendeten Katalysatoren nicht so stark sauer sein dürfen, daß sie die Digitoxoside spalten.

Kationenaustauscher enthalten Carboxyl- und bzw. oder Sulfonsäuregruppen, die einen erheblich stärkeren Dissoziationsgrad zeigen, als beispielsweise die in der Offenlegungsschrift genannte phosphorylierte Cellulose. Dies läßt sich durch Vergleich der Veresterungsgeschwindigkeit von Essigsäure und Äthanol (Molverhältnis etwa 2:1) in Gegenwart gleicher Grammengen und in Gegenwart gleicher Äquivalentmengen (bezogen auf die H⁺ -Kapazität) zeigen. Die bei der Veresterung verbrauchte Essigsäure wurde nach bekannten Methoden ti-trimetrisch bestimmt. Die H⁺-Kapazität der Ionenaustauscher wurde nach der Vorschrift in Helfferich, Ionenaustauscher, Bd. 1, S. 81 bis 83, für den getrockneten Ionenaustauscher bestimmt.
Kationenaustauscher Lewatit®S 100:
Kapazität: 5,9 mäg./g.

Kationenaustauscher MN 300 GP*):

Kapazität: 0,62mäg./g.
Ansatz: 75 ml Eisessig, 25 ml Äthanol, Rückfluß.

*) Phosphoryliertes Cellu'osepräparat von Macherey und Nagel.
40

	f (Zeitl	5g S 100	0O Veresterung 5 g MN 300 GP	30 g MN 300GP
45	60'	62%	26%	43%
	120'	70%	33%	54%
50	240'	81%	50%	57%

Abgesehen davon, daß der Einsatz so großer Katalysatormengen wie 30 g MN 300 GP auf einen Reaktionsansatz von 100 ml wirtschaftlich ungünstig ist, war trotz gleicher Äquivalente die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich geringer. Mit dem Ionenaustauscher Lewatit®S 100 war nach etwa 4 Stunden schon die theoretisch maximale Ausbeute erreicht und die Reaktion beendet. Die Ausbeute von 57% nach 4 Stunden mit dem Austauscher MN 300-GP entsprach dem Veresteningsgrad mit Lewatit®S 100 nach 45 Minuten.

Vergleichsweise wurden die Reaktionen zwischen Helveticosid und Caprylaldehyddiäthylacetal in Gegenwart von Lewatit®S 100, MN 300 GP und wasserfreiem CuSO₄ durchgeführt und dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Ansatz: 1 g HelveticosiJ, 20 ml Caprylaldehyddiiithylacetal, 10 ml wasserfreies Äthanol und 1 g Lewatit®S 100 bzw. 5,8 g MN 300 GP !»zw. 2 g wasserfreies CuSO₄.

Dabei zeigt sich, daß die Reaktion unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Stunden nahezu abgeschlossen war, in Gegenwart des Katalysators MN 300 GP war die Reaktion auch nach 10 Stunden dünnschichtchromatographisch nicht nachweisbar, neben Helveticosid lag jedoch auch Strophanthidin vor, im Reaktionsansatz mit Kupfersulfat lagen nach 10 Stunden etwa die gleichen Umsetzungsverhältnisse vor, wie im Ansatz mit Lewatit®S 100 nach 4 Stunden.

Die vergleichenden Versuche zeigen,

10

1. daß entgegen dem Postulat der Offenlegungsschrift I 568 216 stark saure Kationenaustauscher als Katalysatoren bei der Herstellung von cyclischen Äthern des Helveticosids mit Vorteil eingesetzt werden können.

2. daß die genannte Umsetzung in Gegenwart der stark sauren Kationenaustauscher erheblich günstiger sowohl in chemischer, technischer und wirtschaftlicher Hinsicht verläuft,

3. daß unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens auch Stoffe umgesetzt werden können, die nicht oder nur mit geringen Ausbeuten die Umsetzung eingehen. Dies trifft insbesondere für langkettige oder aromatisch substituierte Aldehyde zu.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I

   R₁ O /^CHz\
   \ / ^XCH CH-O

   c I I

   / \ CH 0
   H 0/\_CH/

   CH₃

   in der R die Formyl-(CHO)- oder Methylol-(CH₂OH)-Gruppe und R₁ ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, der im aliphatischen Teil auch olefinisch unge-

   (D

   sättigt oder verzweigt sein kann, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen bis drei Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methyltndioxygruppe substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II

   (H)

   OH

   mit einem Überschuß eines Acetals der allgemeinen Formel III

   R₁ OR₂

   (III)

   60

   OR,

   in der Ri die obige Bedeutung hat und R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der Säureform (H ⁺-Form) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90° C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Acetal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.
2. 2. Arzneimittel, enthaltend ein gemäß Arspruch 1 hergestelltes Herzglykosidderivat neben üblichen, phannakologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen