DE1620667A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-Triaminopteridinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-Triamino-pteridinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-Triamino-pteridinen der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest, einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Arylrest, einen Furyl-(2)-rest einen unsubstituierten oder durch eine Methyl-oder Athylgruppe substituierten #1-Cyclohexenyl-, #1-Cyclopentenyl-, #1-Cycloheptenyl- oder #1-Cyclooctenylrest darstellet.
• Es ist bekannt, da# verschiedene 2,4,7-Triaminopteridine eine gute diuretische Wirkung besitzen(Spickett und Timmis, Journ.chem.Soc. 1954,S. 2891; Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 169 949; Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 183 091; Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 190 468).
• So stellten Spiekett und Timmis (loc.cit.) erstmals dam 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin durch Kondensieren von 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrinmidin mit Phenylacetonitril in 2-Äthoxyäthanol in Gegenwart von metallisekem Matrium als Kondonsationsmittel im ungefähr äquimolaren Verkältnis her.
• Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, das3 das Kondensationsprodukt trotz verhältnismä#ig umständlicher Aufarbeitung immer noch unrein (Schelzpunkt 316°C) in etwa 50 bis 55 %iger Ausbeute anfällt.
• Um diesen Nachteil zu vermeiden, kann die Reaktion dahingehend abgeändert werden, da# pro Mol 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin etwa 2,2 Mol Phenylacetonitril und etwa 2,2 Mol Natrium in Gegenwart überschüssigen Äthylenglykols als Lösungsmittel zur Umsetzung gelangen.
• Auf diese Weise kann die Ausbeute auf 80 bis 84 % erhöht werden (DAS 1 183 091). Das Produkt schmilzt bei 319 bis 320°C.
• Dem Vorteil der höheren Ausheute steht aber der Nachteil gegenüber, d mit einem erheblichen übers schu# an Phenylacetonitril und an metallischem Natrium gearbeitet warden mu#.
• Es ist auch bekannt, die Kondensation in Gegenwart von Alkalihydroxyden, niederen Alkoholaten oderamiden in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchzuführen (DAS 1 169 949).
• Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, da# auf Mel 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimid@m 2,68 Mel Phenylacetonitril und 1,91 Mol Kon@emsationsmittel eingesetzt werden müssen und trotzdem mur @im sehr unreines @@dprodukt mit einem Schmelzpunkt von 314 bis 317°C in 61%iger Ausbeute erhalten wi@@@ Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren, welches bei gleich guton Ausbeuten ein@ w@@scheftlickere Herstellung dieser Verbindungen ermöglicht Die @indurg stellt sich die Aufgabe, dis Herstellung von @ @7-Triau@re@@@enidinen der allgeme@n@n FOrmel I erheblich zu vereinfachen.
• Eswurde Überraschenderweise gefunden, daß man 2,4,7-Triaminopteridine der allgemeinen Formel I in sehr guten Ausbeuten, erheblich reiner und einfacher herstellen kann, wenn man 246-Triamino-5-nitrosopywsmi din mit einem Nitril der allgemeinen Formel R - CH2 - CN II worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Alkalikarbonaten oder Alkalihydrozyden unter Erhitzen umsetzt. Dabei kann das Nitril sowohl in äquimolaren Mengen als auch in einem sehr geringen Ueberschuß eingesetzt werden.
• Zur Durchführung der Reaktion genügen äquimolare Mengen an Kondensationsmitteln. Es ist zwar möglich, einen Überschu# an Kondensationsmittel einzusetzen, jedoch hat das keinen erheblichen Einfluß auf das Reaktionsergebnis.
• Entsprechend einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist es auch möglich, erheblich weniger als die stöchiometrische Menge Alkalikarbonat oder Alkalihydroxyd, zum Beispiel 0,1 Mol pro Mol 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin, zu verwenden, ohne daß-dadurch die Ausbeuten oder die Qualität der Endprodukte beeinträchtigt werden. Zur Durchführung der Reaktion genügen selbstsolche katalytische Mengen an Kondensationsmittel, wie sie beim Trocknen der Lo.sungsmittel über K2CO3 von dem Lösungsmittel aufgenommen wer den. Ohne Kondensationsmittel ist die Reaktion jedoch nicht mehr durchführbar.
• Die Reaktion wird in Gegenwart von Polyalkoholen wie Äthylenglykol, oder von-Ätheralkoholen wie Diglykol, Triglykol und Alkoxyäthanolen wie 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-, 2-Propoxy-oder 2-Butoxyäthanolen als Lösungsmittel durchgeführt. Dabei lä#t sich die Menge des eingesetzten Lösungsmittels gegenü@er den bekannten Verfahren erheblich verringern. So genügen zum Bespiel bei der Herstellung von 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin 2,5 Liter 2-Äthoxyäthanol pro Mol eingesetztem 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin. Es versteht sich, daß die optimalen Mengen des benötigten Lösungsmittels sowohl je nach Wahl des verwendeten Lösungsmittels als auch des hersustellenden Pteridinderivates variieren. Im Falle des 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridins scheidet sich ein hellgelbes Eondensationsprodukt in etwa 80%iger Ausbeute ab, jedoch wesentlich reiner (Schmelzpunkt statt 320°C nach DAS 1 183 091 Jetzt 331 bis 33200 nach Kofler), so daß sich ein weiteres Umkristallisieren erübrigt, was bei der bekannten Schwerlöslichkeit der Pteridine einen sehr erheblichen Vorteil darstellt.
• Das erfindungsgemä#e Verfahren ist in verschiedener Hinsicht gegenÜber den bekannten Verfahren erheblich vorteilhafter: Statt metallischem Natrium lassen sich die erheblich leichter zu handhabenden Alkalikarbonate und -hydroxyde als Kondensationsmittel verwenden,, das Reaktionsvolumen wird erheblich reduziert, die Reaktionspartner brauchen zur Erzielung hoher Ausbeuten nur in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden und die Endprodukte fallen in grö#erer Reinheit an.
• Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da man an Hand des Standes der Technik annehmen mußte, daß höhere Ausbeuten nur durch den Einsatz von wesentlich mehr als stöchiometrischen Mengen an Nitril und metallischem Natrium möglich sind.
• Beispiel 1: In 100 ml technischem, Über Potta-sche getrocknetem 2-Äthoxyäthanol werden 4,8 g Phenylacetonitril und 5,2 g (= 0t052 Mol) 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin 1 Stunde unter Rückflu# erhitzt Nach Stehen über Nacht wird das ausgeschiedene 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin abgesaugt. Nach Verdrängen der anhaftenden Mutterlauge durch frisches Äthoxyäthanol wird mit Äthanol nachgewaschen.
• Nach Trocknen im Vakuum bei 100° werden 6,5 g hellgelb es Reinprodukt erhalten vom, Schmelzpunkt 330/1° (Kofler), 79,3 % der Theorie, Beispiel 2: Nach Lösen von 1,3 g Ätzkali in 250 ml technischem Äthoxyäthanol werden bei 80° 16 g Phenylacetonitril und 17,3 g 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin zugegeben, Darauf wird 1 Stunde unter Rückflu# erhitzt.
• Nach zweistündigem Abkühlen in eisgekühltem Wasserbad wird der hellgelbe Niederschlag abgesaugt und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet.
• Ausbeute: 22,5 g 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin (= 82,8 % der Theorie), Schmelzpunkt 331-bis 332° (Kofler).
• Beispiel 3: Wie Beispiel 2 mit 0,9 g Ätznatron durchgeführt.
• Ausbeute ; 22 g hellgelbes Reinprodukt (=81% der Theorie), Schmelzpunkt; 331/2° (Koflsr).
• Beispiel 4: Nach Lösem von 0,36 g Ätzkali in loo ml destillierte Triglykol unter Erwärmen werden bei 120° 4,6 g Phens asotenitril und 5,2 g 2,4,6-Triamino-5-nitrese-pyrimidin sugegsbon, Darauf wird 1 Stunde unter Pückflu@ ü ¾q' Nach zweistündigem Abkühlen in eisgekühltem Wasserbad werden in die Reaktionslösung 75 ml Äthanol eingesetzt, Darauf lä#t sich der ausgeachiedene gelbe Niederschlag gut absaugen.
• Es wird sodann 1/4 Stunde mit loo ml Wasser ausgerührt, abgesaugt und mit Äthanol nachgewaschen.
• Trocknen bei 1000 im Vakuum ergibt 6*8 g 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin (= 83 % der Theorie), Schmelzpunkt; 329/30° (Kofler), Beispiel 5: In 75 ml Glykol werden unter Erwärmen 0,36 g Ätzkali in bacillis gelöst. Hierzu werden bei 80° 4,8 g Phenylacetonitril und 5,2 g 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin gegehen. Es wird 1 Stunde bei 160° Badtemperatur gehalten. Nach zweistündigem Ausrühren in eisgekühltem Wasserbad wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit frischem Glykol nachgewaschen, mit Wasser ausgerührt und abgesaugt, zweimal mit Äthanol behandelt.
• Ausbeute: 5,7 g 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin (= 69,5 % der T@horie), Schmelzpunkt; 330/331° (Kofler).
• Beispiel 6: 5,2 g 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidin und 4,@ g g #1-Cyclohezenylacetonitril werden in loe ml 2-Äthexyäthanol eingerührt. Bei 120° wird hieurzu eine Lösung von 1,2 g KOH in 50 ml 2-Äthexyäthanol getropft.
• Darauf wird 1 Stunde unter Rückflu# erhitzt. Nach Abdestillieren der Hälfte des Lösungsm@ttels im Vasunm wird in eisgekühltem Wasserbad das verbleibende Reaktionsgemiseh 1 Stunde gorührt. Mit dem gl@iehen Volumon Äthanol versetzt, l@@ sich daraus Er wird bis zur neutralen Reaktion mit Wasser ausgewaschen, in 10%iger Essigsäure unter Erhitzen gelöst und, mit Aktivkohle behandelt, durch Ammoniak als feinkristallines, hellgelbes 2,4,7-Triamino-6-(#1-cyclohexenyl)-pteridin gefällt. Nach Waschen und: Trocknen im Vakuum bei 1000 3t4 g = 40,5% der Theorie, Schmelspunkt: 319 bis 326°.(Kofler) Beispiel 7s Nach Einrühren von 6,9 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und 6,6 g ß-Methyl- #1-cyclopentenylacetonitril in loo ml 2-Äthoxyäthanol wird bei 120° hierzu eine Lösung von 1,4 g KOH in 50 ml 2-Äthoxyäthanol eingetropft.
• Darauf wird 1 Stunde unter Rückflu# erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen. Der ent-sandene Niederschlag wird nach Verrühren mit dem gleichen Volumen Äthanol abgesaugt und nach Beispiel 6 aufgearbeitet.
• Ausbeute: 3,4 g 2,4,7-Triamino-6-(ß-methyl-#1-cyclopentenyl)-pteridin von gelber Farbe (= 36,2 % der Theorie). Schmelzpunkt: 305 bis 3100 (Kofler).

Claims (3)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4,7-Triaminopteridinen der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest, einen unsubstituierten oder durch. Halogenatome, Nitrogruppe, niedere Alkyl oder Alkoxygfuppen, substituierten Arylrest, einen Furyl-(2)-rest, einen unsubstituierten, oder durch eine Methyl-oder Äthylgruppe substituierten #1-Cyclohexenyl-, #1-Cyclopentenyl-, #1-Cycloheptenyl-oder # 1-Cyclooctenylrest darstellt, aus 2,4,6-Triamino'-5-nitrosopyrimidin und einem Nitril der allgemeinen Formel R - CH2 - ON II -worin R die gleiche Bedeutung besitzt wie oben, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin mit einem Nitril der allgemeinen Formel II in annähernd stöchiometrischem Verhältnis und in Gegenwart eines Alkalikarbonates oder Alkallhydropydes als Kondensationsmittel in Gegenwart eines Polyalkohols wie Äthylenglykol oder eines Ätherallcoholes wie Diglykol, Triglykol oder eines Alkoxyäthanol wie 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-, 2-Propo:y- oder 2-Butoxyäthanol unter Erhitzen umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß weniger als die stöchiometrische Menge an Kondensationsmittel eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet d daß katalytische Mengen an Kondensationsmitteln verwendet werden.