DE1620093C

DE1620093C - 1 eckige Klammer auf Furfuryhdenami no eckige Klammer zu hydantoine bzw lmidazohdinone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620093C
Authority: DE
Inventors: Charles Stewert Snyder jun Harry Raymond Norwich. NY Davis (V St A )
Original assignee: The Norwich Pharmacal Co Labora tones, Norwich, NY (V St A )
Publication date: 1971-07-29

Description

Die Erfindung betrifft 1-[(5-substituierte) Furfurylidenamino]-hydantoine und -imidazolidinone der allgemeinen Formel

umsetzt oder b) einen Furylaldehyd der allgemeinen Formel ' '

A—«

A—·

L-CH = N-N-C =

CHO

N-Y 1

H₂C-X

IO

in der entweder a) A ein Phenylrest, ein o-, m- oder p-Nitrophenylrest, ein p-Chlor- oder 2,4-Dichlorphenylrest, ein 2-Chlor- oder 2-Methyl-4-nitrophenylrest, ein p-Amino-, p-Acetyl-, p-Bröm- oder p-Cyanophenylrest, ein m-Trifluormethylphenylrest, ein 2-Chlor-5-trifluormethyIphenylrest oder ein 2-Furylrest, X eine Carbonylgruppe und Y ein Wasserstoffatom ist oder b) A einen p-Nitrophenylrcst, X eine Carbonylgruppe und Y eine Hydroxyäthyl-, Butyl- oder 4-Pyridyläthylgruppe bedeutet oder c) A einen p-Nitrophenylrest, X eine Methylengruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt.

Die obengenannten Verbindungen dieser Reihe besitzen pharmakologische Wirkung, insbesondere sind sie als Muskelrelaxantien bei Warmblütern von Nutzen. Wendet man sie intravenös in Dosen von 1 bis 10 mg/kg bei Mäusen oder Katzen an, beobachtet man muskelentkrampfende Wirkungen. Die Verabreichung ist leicht und bequem durchzuführen, indem man einen parenteralen Träger, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, verwendet.

Die Herstellung von Verbindungen dieser Reihe ist leicht durchzuführen. Erfindungsgemäß werden diese dadurch hergestellt, daß man entweder a) cine Verbindung der Formel

O₇N

CHO II

mit 1 -Amino-2-imidazolidinon der Formel
H₂N-N-C = O

40

45

H₂C — CH₂

NH

IM

in der A die in Formel I unter a) angegebene Bedeutung hat, mit a-Aminohydantoin behandelt und gegebenenfalls anschließend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I unter b) in an sich bekannter Weise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A ein p-Nitrophenylrest und X eine Carbonylgruppe ist, entweder
aa) mit Natriumhydrid behandelt und das erhaltene Natriumsalz mit Butylbromid oder 2-Brom-

äthanol im Überschuß umsetzt oder
bb) mit 4-Vinylpyridin in Gegenwart von Pyridin

umsetzt oder
cc) zur Herstellung von Verbindungen der. Formel I unter a),

in denen A einen p-Aminophenylrest darstellt, in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators mit Wasserstoff behandelt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Wasser, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist. Um die Reaktion zu beschleunigen, kann erwärmt werden.

Man kann gegebenenfalls auch die Substituenten Y in die Aminohydantoinverbindung vor der Reaktion mit dem Aldehyd einführen. Die als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Aldehyde sind entweder bekannt oder können leicht durch Umsetzen des entsprechend substituierten Anilins mit salpetriger Säure und anschließender Reaktion mit Furfurol in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupfer(II)-chlorid, hergestellt werden. Andererseits kann Furan durch Einführen der Aldehydgruppe mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid zu Furfurol umgesetzt werden, das erfindungsgemäß weiter umgesetzt wird.

Die Wirkung der in den folgenden Beispielen aufgeführten Verbindungen ist in der folgenden Tabelle näher erläutert. Die Reflexverzögerung am Flexormuskel wurde bei Katzen bestimmt.

Als Vergleichssubstanz wurde o-Tolyl-glycerinäther (vgl. Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 13 [1962], S. 316), verwendet. Aus der Tabelle ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Muskelrelaxantien.

	Dosis	% Verzögerung	Wirkungsdauer	I. P. HTD*)
	mgkg I.V.*)	des Flexor-Reflex	Minuten
o-Tolylglycerinäther j	20 50	40,5 67	37,5 71,3	460
Verbindung
Beispiel
1	1	63,5	60-> 180	1600
2	5	52	>90	1600
3	5	63	60-> 150	■ >i600
4	5	95	>75	>1600
5	5	38	15	800
6	5	67	>120	>1600

Fortsetzung

	Dosis	% Verzögerung	Wirkungsdauer	I. P. HTD*)
	mgkgl.V.*) -	des Flexor-Reflex	Minuten
7	2,5	53	30	>1600
8	5	45.	60	>1600
.9	2,5	66	38	>1600
10	5	82	>240	>1600
11	2,5	63	38	>1600
12	5	62	45	>1600
13	■ 5	67	60->30	400
14	5	" 74	45	400
15	5	49	>30	> 1600
16	2,5	53	120	800
17	2,5	58	30	>1600
18	5	57	30	800

*) I.V. = Intravenös.
*) I.W = Intrapcrilonal.

HTD = Höchste Toleranzdosis = LD₁₀₁, in mg/kg bei Mäusen, bindungcn.

Die erfindungsgcmäßen Verbindungen dieser Reihe können leicht in pharmazeutische Anwendungsformen, wie Tabletten, Suspensionen, Elixiere, Kapseln, Lösungen u. dgl., verarbeitet werden unter Benutzung der für diese Zwecke wohlbekannten Hilfsstoffe und cer.

Beispiel 1

30

l-[5-(p-Nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

5-(p-Nitrophenyl)-2-furfurol (40,0 g = 0,2 Mol) wurden in Dimethylformamid gelöst. Eine wäßrige Lösung von 1-Aminohydantoinhydrochlorid (30,0 g = 0,2 Mol) wurde hinzugefügt, dann rasch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Rohmaterial wurde gesammelt und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, um 10,0 g Substanz zu erhalten. Ausbeute 16%, Schmelzpunkt 279 bis 280⁰C.

Beispiel 2
1 -[5-(p-Aminophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Die im Beispiel 1 hergestellte Verbindung (15,7 g = 0,05 Mol) wurde in 250 ml Äthanol suspendiert, zu der Suspension wurden dann 1,5 g 5%iger in Wasser suspendierter Palladium-Kohle hinzugefügt. Der Behälter,wurde dann in eine Hydrierapparatur eingebracht und unter 2,8 at Wasserstoff etwa 1 Stunde geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Die Temperatur stieg auf 34° C. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat nochmals eingeengt. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Dimethylformamid und Wasser, um 7,5 g Substanz zu erhalten. Ausbeute 52%, Schmelzpunkt 269 bis 270" C.

Beispiel3
1 -[5-(rn-Nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Eine Lösung von 5-(m-Nitrophenyl)-furfurol in 2,5 I Dimethylformamid, das aus m-Nitroanilin (138 g = \fl Mol), welches diazotiert und danach mit Furfurol (96 g = 1,0 Mol) umgesetzt worden war, hergestellt worden ist, wurde langsam zu 1-Aminohydantoinhydrochlorid (15Ig = 1,0MoI) in 11 Dosen über 16(K) mg/kg bedeuten praktisch Ungiftigkcit der Ver-

Wasser während einer Zeitdauer von 3'/2 Stunden hinzugefügt. Der Niederschlag wurde filtriert und über Nacht getrocknet. Das Rohprodukt (165 g) wurde in 300 ml Aceton suspendiert und wieder filtriert und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute betrug dann 88 g (33%). Schmelzpunkt 246 bis 247° C.

Beispiel 4 l-[5-(p-Chlorphenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Eine Lösung von 5-p-Chlorphenyl-furfurol in 1 1 Dimethylformamid, das aus p-Chloranilin (127,6 g = 1,0 Mol) durch Diazotieren und Umsetzen des Diazotats mit 96 g Furfurol hergestellt worden ist, wurde mit einer Lösung von 1-Amino-hydantoinhydrochlorid(151 g = 1 MoI) in 2 1 Wasser umgesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert und in Luft getrocknet, um 140 g Substanz (44%, bezogen auf p-Chloranilin) zu erhalten.'Schmelzpunkt 275 bis 277°C.

Beispiel 5 l-[5-(o-Nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

5-o-Nitrophenyl-2-furfurol, das aus o-Nitroanilin (138 g = 1,0 Mol) durch Diazotieren und Umsetzen des Diazotats mit 96 g Furfurol hergestellt worden ist, wurde in 1 1 Dimethylformamid gelöst und hierzu langsam eine Lösung von 1-Aminohydantoinhydrochlorid (151 g = 1,0MoI) in 21 Wasser zugesetzt, um 10 g (32%) Substanz zu erhalten, die durch Waschen mit-Aceton weiter gereinigt werden kann. Schmelzpunkt 224 bis 226° C.

45

60

Beispiel 6

1 -[5-(2,4-Dichlorphenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-furfurol, das aus 3,4-Dichloranilin (162 g = 1,0 Mol) durch Diazotieren und Umsetzen des Diazotats mit 96 g Furfurol hergestellt worden ist, wurde in 2 I Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde dann zu 1-Amino-hydantoinhydrochWid (151 g = 1,0 Mol in 1 1 Wasser) während einer Dauer von 2 Stunden hinzugegeben. Die Suspen-

sion wurde auf 37 bis 40⁰C erwärmt, 3 Stunden gerührt und dann in 3 I Wasser eingeschüttet, wonach der Niederschlag filtriert und mit Aceton gewaschen wurde, um 210 g (62%) Substanz zu erhalten. Schmelzpunkt 274 bis 276° C.

■'■ B e i s ρ i e 1 7

1 -[5-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-furfurylidenämino]-hydantoin

150 g 5-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-2-furfurol wurde in 1,5 1 Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer Lösung von 1 -Amino-hydantoin-hydrochlorid (151 g — 1,0 Mol in 1 1 Wasser) während einer Zeitdauer von 2 Stunden hinzugegeben. Die Suspension wurde dann weitere 4 Stunden gerührt und danach in 3 I Wasser eingeschüttet. Der Niederschlag wurde filtriert und an Luft getrocknet, das Produkt mit Aceton gewaschen und umkristallisiert aus Dimethylformamid und 60% Äthanol, um 123 g (44%) Festkörper zu erhalten. Schmelzpunkt 267 bis 269°C.

Beispiel 8

l-[5-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

5-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-2-furfuroI, das aus 2-Methyi-4-riitroanilin (76 g = 0,5 Mol) durch Diazotieren und Umsetzen des Diazotats mit 48 g (0,5 Mol) Furfurol erhalten worden ist, wurde in 750 ml Dimethylformamid gelöst und langsam zu einer Lösung von 76 g (0,5 MoI) 1-Amino-hydantoin-hydrochlorid in 1 1 Wasser hinzugefügt, um 76 g (45%) Substanz zu erhalten, die aus Dimethylformamid umkristallisiert werden kann. Schmelzpunkt 256 bis 259° C.

B ei s ρ i e 1 9
1 -[5-(p-Acetylphenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

90 g (0,46 MoI)5-(p-AcetylphenyI)-2-furfurol wurden in 1,61 Dimethylformamid gelöst und auf 15° C gekühlt und mit 60 g (0,4 Mol) 1-Amino-hydantoinhydrochlorid in 900 ml Wasser während einer Stunde versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 20⁰C gehalten wurde. Nach dem Zusatz wurde die Mischung 1,5 Stunden gerührt und danach in 21 Wasser eingegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute 95 g (76%, bezogen auf den Aldehyd). Schmelzpunkt 269 bis 270"C.

Beispiel 10

l-[5-(p-Nitrophenyl)-furfurylidenamino]-2-imidazolidinon

Eine warme Lösung von 5-p-Nitrophenyl-2-furfurol (54 g = 0,25 Mol) in 250 ml Dimethylformamid wurde einer Lösung von 1-Amino-2-imidazoIidinon (0,25 Mol in Wasser) zugesetzt. Die Mischung wurde dann 20 Minuten lang auf 100°C erwärmt und danach abgekühlt. Der dunkelrote Niederschlag, der aus Dimethylformamid umkristallisiert werden kann, wurde abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 283 bis 284' C.

Be i s ρ ie I 11
l-[5-(p-BromphenyI)-furfurylidenamino]-hydanloin

5-(p-Bromphenyl)-2-furfurol, das aus p-Bromanilin (86 g == 0,5 Mol) durch Diazotieren und Umsetzen des Diazotats mit 48 g Furfurol hergestellt worden war, wurde in Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung von 1-Amino-hydantoin-hydrochlorid (76 g in 1 1 Wasser) zugegeben, das erhaltene Produkt

ίο wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert.

Schmelzpunkt 284 bis 285° C.

Beispiel 12

3-Butyl-l-[5-(p-nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Zu einer Lösung der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung (78,5 g = 0,25 MoI) in 1 1 Dimethylformamid wurde in kleinen Anteilen Natriumhydrid (11g, 55% Mineralöl) hinzugegeben und danach 40 bis 45 Minuten lang gerührt, während das Natriumsalz ausfällt. Zu der Suspension wurde dann n-Butylbromid (34,4 g = 0,25 MoI) hinzugefügt und die Temperatur auf 120⁰C erhöht, 18 Stunden lang gehalten bei einem Überschuß von Butylbromid. Danach wurde das überschüssige Butylbromid entfernt, die Mischung gekühlt und in 4 I kalten Wassers eingebracht. Der gelbe Niederschlag wurde filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Es wurde 92 g Rohsubstanz erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 201,5 bis 202⁰C.

Beispiel 13

l-[5-(m-Trifluormethylphenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Eine Lösung von 5-(m-Trifluormethylphenyl)-furfurol, das durch Diazotieren von m-Trifluormethylanilin (161 g = 1,0 Mol) und Umsetzen des Diazotats mit 96 g (1,0 Mol) Furfurol erhalten worden war, in 1 1 Dimethylformamid wurde langsam zu einer Lösung mit 151 g (1,0MoI) 1-Amino-hydantoin-hydrochlorid hinzugegeben. Die gelbe Suspension wurde mit 21 Wasser verdünnt und abfiltriert, um 82 g Substanz zu erhalten (40%). Schmelzpunkt 205 bis 207⁰C.

Beispiel 14

I -[5-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Eine Lösung von 5-(2-Chlor-5-trifluorrnethylphenyl)-2-furfurol, das aus 2-Chlor-5-trifluormethylanilin (97,8 g = 0,5 Mol) durch Diazotieren und Umsetzen des Diazotats mit 48 g Furfurol erhalten worden war, wurde in Dimethylformamid zu einer Lösung von 1-Amino-hydantoin-hydrochlorid (76 g in 1 1 Wasser) hinzugefügt, um 181 g Substanz zu erhalten, die aus Acetonitril umkristallisiert werden kann. Schmelzpunkt 244 bis 246°C

B e is ρ ie I 15
l-[5-(2-Furyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Zu einer Lösung von 1-Amino-hydantoin-hydrochlorid (60 g = 0,4 Mol) und 1,2 1 Wasser wurde langsam eine Lösung von 5-(2-Furfuryl)-2-furfurol (65 g =' 0,4 Mol) und 200 ml Dimethylformamid

IO

hinzugegeben. Es bildete sich sofort ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, um eine Ausbeute von 60 g zu erhalten. Das Produkt kann aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 241 bis 243⁰C.

Beispiel 16

3^[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-l-[5-(p-nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Eine Suspension der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung (31,4g = 0,1 Mol), 170ml Pyridin und 10,5 g (0,1 Mol) 4-Vinylpyridin wurde 27 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung löste sich nach 3 bis 4 Stunden. Die erhaltene Lösung wurde dann gekühlt, in Wasser eingeschüttet und filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, um 40 g (98%) Ausbeute zu erhalten. Das Produkt kann aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 227 bis 230° C.

Beispiel 17

1 -[5-(p-Cyanophenyl)-furfurylidenamino]-

hydantoin

Eine Losung von 5-(p-Cyanophenyl)-2-furfurol, das durch Diazotieren von p-Aminobenzonitril (50 g = 0,5 Mol),'und Umsetzen des Diazotats mit 48 g Furfurol erhalten worden war, in 800 ml Dimethylformamid wurde langsam in eine Lösung von 1 -Aminohydantoin-hydrochlorid (91 g = 0,6 Mol in 1 1 Wasser) hinzugegeben. Der gelbe Niederschlag (96 g, 65%) wurde filtriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Die Substanz wurde dann durch Waschen mit Aceton ' gereinigt und aus Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 281 bis 285° C unter Zersetzung.

Beispiel 18

3-(2-Hydroxyäthyl)-l -[5-(rj-nitrophenyl)-furfurylidenamino}-hydantoin

K Zu 62,8 g (0,2 Mol) der im Beispiel 1 hergestellten U Verbindung und 1 1 Dimethylformamid wurden in kleinen Anteilen 9,6 g Natriumhydrid (50% Mineralöl) hinzugegeben. Nach Ausfallen des Natriumsalzes wurden 50 g (0,4 Mol) 2-Bromäthanol hinzugefügt. Die Temperatur wurde auf 6O⁰C erhöht und 18 Stunden tang gehalten. Die Lösung wurde dann in 4 1 Eiswasser geschüttet und der entstandene Niederschlag nitriert und über Nacht getrocknet, dann 4 Stunden bei 6O⁰C getrocknet, um 66 g (92%) Ausbeute zu erhalten; das Produkt kann aus Dimethylformamid (3 ml pro Gramm) umkristallisiert werden: Schmelzpunkt 245,5 bis 247° C.

Beispiel 19
l-[(5-Phenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin

Zu einer Lösung von 45 g (0,3 Mol) 1-Aminohydantoin-hydrochlorid in 250 ml Wasser wurde eine Lösung von 5-Phenylfurfurol (36 g = 0,21 Mol) und 150 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Die Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt und dann in 2 1 .kaltes Wasser eingeschüttet, um eine Ausbeute von 51 g (94%) l-(5-Phenylfurfuryliden)-aminohydantoin zu erhalten. Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C.

60

Claims

Patentansprüche:

1. 1 - [Furfurylidenamino] - hydantoine
-imidazolidinone der allgemeinen Formel

bzw.

CH = N — N — CO

:n —γ ι

H₇C-X

in der entweder a) A ein Phenylrest, ein o-, m- oder p-Nitrophenylrest, ein p-Chlor- oder 2,4-Dichlorphenylrest, ein 2-Chlor- oder 2-Methyl-4-nitrophenylrest, ein p-Amino-, p-Acetyl-, ρ-Brom- oder p-Cyanophenylrest, ein m-Trifluormethylphenylrest, ein 2-Chlor-5-trifluormethylphenylrest oder ein 2-Furylrest, X eine Carbonylgruppe und Y ein Wasserstoffatom ist oder b) A einen p-Nitrophenylrest, X eine Carbonylgruppe und Y eine Hydroxyäthyl-, Butyl- oder 4-Pyridyläthylgruppe bedeutet oder c) A einen p-Nitrophenylrest, X eine Methylengruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) eine Verbindung der Formel

O₂N

CHO II

mit l-Amino-2-imidazolidinon der Formel

H,N — N — CO

III

2 ν

umsetzt oder b) einen Furylaldehyd der allgemeinen Formel

A—<

in der A die in Formel I unter a) angegebene Bedeutung hat, mit a-Aminohydantoin behandelt und gegebenenfalls anschließend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I unter b) in an sich bekannter Weise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A ein p-Nitrophenylrest und X eine Carbonylgruppe ist, entweder

aa) mit Natriumhydrid behandelt und das erhaltene Natriumsalz mit Butylbromid oder 2-Bromäthanol im Überschuß umsetzt, oder bb) mit 4-Vinylpyridin in Gegenwart von Pyridin

umsetzt oder
cc) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter a),

in denen A einen p-Aminophenylrest darstellt, in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators mit Wasserstoff behandelt. .

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