DE2206890A1

DE2206890A1 - Substituierte Methoxyaminderivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten

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Publication number: DE2206890A1
Application number: DE19722206890
Authority: DE
Inventors: auf Nichtnennung. C07c 39-08 Antrag
Original assignee: Institute for Drugs Research Ltd
Current assignee: Teva Hungary Pharmaceutical Marketing PLC
Priority date: 1971-02-15
Filing date: 1972-02-14
Publication date: 1972-08-31
Also published as: DK142027C; NL7201784A; CH566961A5; CA989394A; FR2131350A5; HU162578B; SE387936B; AT316511B; DK142027B; GB1331203A

Description

DB. STEPHAN α BESZEDES a OnRBQH ⁸⁰⁶ DACHAU bei MÖNCHEN

/ L U Q 0 ^ V POSTFACH 1168

PATENTANWALT _{AM HE|DEWEG 2} TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf

P 436

Beschreibung zur Patentanmeldung

GYOGYSZEEKUTATO INTEZET

Budapest, Ungarn

betreffend

Substituierte Methoxyaminderivata, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten

Die Erfindung betrifft neue substituierte Methoxyaminderivate, ihre Verwendung, insbesondere als Antihist aninmittel, und ein Verfahren zur Herstellung derselben und anderer substituierten Methoxyaminderivate.

Aus dem Fachschrifttum sind mehrere Verfahren, mittels welcher am Sauerstoffatom substituierte Hydroxylamine (im folgenden handelt es sich dabei um substituierte Methoxyamine) aus am Stickstoffatom eine Schutzgruppe aufweisenden Hydroxylaminen hergestellt werden können, bekannt.

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Nach einem seit längerer Zeit bekannten Verfahren (Chem. Ber. 15, 175 [1883J) wird Acetonoxim in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Benzylchlorid umgesetzt, worauf das erhaltene O-Benzylacetonoxim mit wäßriger Salzsäure zum Sieden erhitzt wird. So wird Benzyloxyaminhydrochlorid erhalten.

Nach einem anderen Verfahren (J. Chem. Soc. .195Oi 226) wird Benzhydroxamsäure mit Allylbromid in alkoholischer Kaliumhydroxydlösung in den Allyläther der Benzhydroxamsäure überführt, worauf diese Verbindung unter alkalischen oder sauren Bedingungen zu Allyloxyamin debenzoyliert wird.

Nach einem dritten Verfahren (HeIv. Chim. Acta 4£, 1381

wird N-Hydroxyurethan in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Benzylchlorid umgesetzt und das erhaltene N-Beηzyloxyurethan in alkoholischer Ealiumhydroxydlösung zum Sieden erhitzt, wodurch Benzyloxyamin erhalten wird.

Nach einem weiteren Verfahren (britische Patentschrift 983 664) wird N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart von Triethylamin in Dimethylformamid mit 4-Methoxybenzylchlorid umgesetzt, worauf das erhaltene N-(4-Methoxybenzyloxy)-phthalimid durch Hydrazinolyse in 4-Methoxybenzyloxyamin überführt wird.

Ein gemeinsamer Zug der genannten bekannten Verfahren besteht darin, daß ein am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenes Derivat des Hydroxylamines (Acetonoxim beziehungsweise Benzhydroxamsäure beziehungsweise N-Hydroxyurethan) mit Hilfe einer Halogenverbindung am Sauerstoffatom substituiert und aus dem erhaltenen Zwischenprodukt die Schutzgruppe (Isopropylidengruppe beziehungsweise«<-Hydroxybenzylidengruppe beziehungsweise Carbäthoxygruppe) entfernt wird.

Die Nachteile der bekannten Verfahren sind wie folgt:

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Sowohl beim ersten als auch beim zweiten und dritten Verfahren wird eine reaktions&hige Halogenverbindung in Äthanol mit einem an seinem Stickstoffatom eine Schutzgruppe aufweisen- wden Hydroxylaminderivat in Gegenwart von Natriumathylat/umg&^ - setzt ι und zwar beim ersten Verfahren mit Acetonoxim, beim zweiten Verfahren mit Benzhydroxamsäure und beim dritten Verfahren mit N-Hydroxyurethan. Bei allen drei Umsetzungen wird ein Teil der Halogenverbindung solvolysiert, das heißt sie reagiert mit dem Äthanol. Demzufolge wird ein Teil der in Reaktion tretenden Substanz in ein Nebenprodukt überführt und andererseits sinkt der pH-Wert des Reaktionsgemisches infolge der Solvolyse, wodurch auch die Reaktionsgeschwindigkeit vermindert wird. Darüberhinaus ist der Schmelzpunkt der in der ersten Stufe der ersten beiden Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte (beim ersten Verfahren O-substituierte Acetonoxime und beim zweiten Verfahren O-substituierte Hydroxamsäuren) meistens zu niedrig und diese Zwischenprodukte können in reiner Form nur schwierig und in geringer oder mittelmäßiger Ausbeute abgetrennt werden. Demzufolge war es üblich, die Zwischenprodukte der ersten beiden Verfahren ohne Abtrennung in reiner Form unmittelbar in die nachfolgende Hydrolysereaktion weiterzuführen. Es ist leicht ersichtlich, daß die Gewinnung des substituierten Methoxyaminendproduktes von den vielen Verunreinigungsprodukten schwierig ist.

Ein weiterer gemeinsamer Nachteil der beiden ersten Verfahren besteht darin, daß, wenn diese zwei Verfahren zur Herstellung von komplizierteren substituierten Methoxyaminen mit höherem Molekulargewicht herangezogen werden sollen, solche Halogenverbindungen mit komplizierter Struktur, die wegen ihrer Zersetzllchkeit entweder nicht kristallisierbar und destillierbar sind oder aber deren Reinigung mit sehr großen Verlusten verbunden ist, verwendet werden müssen. Deshalb müssen diese Verbindungen in roher Form verwendet werden und in diesem Falle

oertiÄB

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ist es sehr wichtig, daß die erste Stufe der zwei Verfahren, und zwar die Umsetzung der Halogenverbindung mit Acetonoxim beim ersten Verfahren beziehungsweise die Umsetzung der ^aIogenverbindung mit Benzhydroxamsäure beim zweiten Verfahren ein Zwischenprodukt, welches leicht sowie in guter Ausbeute und reiner Form abgetrennt werden kann, ergibt. Dies ist aber wegen der oben dargelegten Gründe sehr schwierig und die Ausbeute ist im allgemeinen niedrig oder höchstens mittelmäßig.

Ein weiterer gemeinsamer Nachteil der ersten drei Verfahren besteht darin, daß sie überhaupt nicht angewandt werden können oder nur eine niedrige bis mittelmäßige Ausbeute ergeben, wenn die Herstellung substituierter Methoxyamine, die säure- oder alkaliempfindliche Gruppe (beispielsweise Ester- oder Säureamidgruppen) aufweisen, erwünscht ist. Die saure oder alkalische Hydrolyse der gebildeten Zwischenprodukte (O-substituierte Acetonoxime beziehungsweise O-substituierte Benzhydroxamsäuren beziehungsweise O-substituierte N-Hydroxyurethane) erfordert nämlich energische Bedingungen, unter welchen sich die empfindlichen Gruppen teilweise oder völlig zersetzen und die Ausbeute sehr nachteilig beeinflußt oder sogar praktisch auf Null herabgesetzt werden kann. Ferner ist im Schrifttum festgestellt, daß sich die als Endprodukt erhaltenen Methoxyamine unter energischer alkalischer oder saurer Einwirkung zersetzen, wodurch die Ausbeute am Endprodukt weiter herabgesetzt wird (Zhur. Org. Chim. 5, 1207 £196$.

Im Gegensatz zu den ersten drei Verfahren können die Zwischenprodukte des vierten Verfahrens, nämlich die am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide durch Umsetzen des am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Hydroxylaminderivates, das heißt des N-Hydroxyphthalimides mit der entsprechenden Halogenverbindung zwar in guten Ausbeuten hergestellt werden, die überführung dieser am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden

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Phthalimide in die erwünschten Endprodukte, das heißt in substituierte Methoxyamine erfordert jedoch die Entfernung der Phthaloy!gruppe, was durch Hydrazinolyse durchgeführt werden kann und mit zahlreichen schwerwiegenden Problemen verbunden ist. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Ausbeute der Umsetzung je nach der Art der substituierten Methoxygruppe außerordentlich veränderlich und nicht genügend reproduzierbar ist und die Ausbeuten bei Erhöhung der umgesetzten Mengen (schon bei der Umsetzung von Mengen von etwa 50 his 100 g) infolge der zahlreichen liebenreaktionen (beispielsweise Dimerisation) noch weiter sinken. Darüberhinaus reagieren bei der Hydazinolyse von am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimiden, die zur Reaktion mit Hydrazin fähige Gruppen (beispielsweise Estergruppen beziehungsweise Halogenatome) aufweisen, diese Gruppen la unerwünschten Nebenreaktionen mit dem Hydrazinhydrat. Es Ist auch zu erwähnen, daß das während der Dephthaloylierung stets entstehende Phthalsaurehydrazid sich in dem als Reaktionsmedium verwendeten Alkohol teilweise löst, wodurch das Gewinnen des Endproduktes in reinem Zustand erschwert wird. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei der Umsetzung mit Hydrazinhydrat gearbeitet werden muß, da die Herstellung des wasserfreien Hydrazines mit Explosionsgefahr verbunden ist. Andererseits ist die Trennung des reinen Hydrazinhydrates der Formel Ν2Η^.Η2θ vom Wasser sehr schwierig, weil sein Siedepunkt dem des Wassers nahezu völlig gleich ist, weshalb die Hydrazinolyse mit einer 75 bis 85%-igen wäßrigen Lösung des Hydrazinhydrates durchgeführt wird. So wird mit dem Hydrazinhydrat beziehungsweise mit dem wäßrigen Hydrazinhydrat auf jeden Fall Wasser in das Reaktionsgemisch hineingebracht, wodurch aber die Gewinnung des Endproduktes in Form eines Salzes erschwert wird, weil durch den Wassergehalt die Löslichkeit des Salzes beträchtlich erhöht wird.

Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen

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substituierten Methoxyaminderivaten mit überlegener therapeutischer Wirkung, insbesondere Antihistaminwirkung.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist das Vorsehen eines Verfahrens, welches auch im Großbetrieb angewandt werden kann und die Herstellung der verschiedensten Ttypen von substituierten Methoxyaminen, die in der pharmazeutischen Industrie eine immer mehr zunehmende Bedeutung erlangen (Arch. Pharmacodyn. 166, 305 [1967] j Science 1j?4, 1 017 [1966J), in höheren Ausbeuten als bei den bisherigen Verfahren ermöglicht.

Es wurde nun festgestellt,. daß die substituierten Methoxyamine der allgemeinen Formel

R₁-C-O- NH₂ ,

E₂

worin R₁ für einen Crotyl-, A—n-Octyloxy-^^-dimethoxybenzyl-, 1-(Pyrid-3-yl)-äthyl- oder Dibenzo [a,eJ-cycloheptatrien-5-ylrest steht und R₂ Wasserstoff oder einen gesättigten oder urigesättigtten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze eine überlegene therapeutische Wirkung, insbesondere Histidindecarboxylase und 5-Hydroxytryptophandecarboxylase hemmende Wirkung, bei niedriger , Toxizität aufweisen.

Ferner wurde festgestellt, daß substituierte Methoxyamine der allgemeinen Formel

R₁-C-O-NH₂ , R₂

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worin R- für einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht und Rp Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze in reiner Form, in guten Ausbeuten, sicher und einfach durch Umsetzen der entsprechenden am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide mit bestimmten Basen hergestellt werden können.

Diese Peststellung ist aus den folgenden Gründen überraschend. Bekanntlich können die am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide (außer der oben beschriebenen Hydrazinolyse) nur unter sehr energischer alkalischer oder saurer Einwirkung zu substituierten Methoxyaminen dephthaloyliert werden. Die saure Dephthaloylierung kann auch bei den eine einfache Struktur aufweisenden N-Alkoxyphthalimiden, wie bei N-Methoxy- beziehungsweise N-£.thoxyphthalimid, nur mit niedrigen Ausbeuten durchgeführt werden (J. Org. Chem. JK), 1970 tl965j); das saure Medium kann bei Benzyloxyaminen sogar zur direkten Debenzylierung angewandt werden (J. Chem. Soc. I960, 229)· Unter alkalischen Bedingungen und unter normalem Druck spaltet sich die eine der Amidbindungen des Phthaloylringes in einer augenblicklichen Reaktion, wodurch ein O-substituiertes Phthalmonohydroxamsäurederivat entsteht; die Aufspaltung der anderen Amidbindung kann aber nur mittels einer Reaktion unter Druck durchgeführt werden. Aus dem Schrifttum ist aber bekannt (Zhur. Org. Chim. j>, 1 207 [^967])» ^{daß das} alkalische Erhitzen zur Zersetzung der Alkoxyamine führt.

Daher ist es überraschend und auf Grund der Schrifttumsangaben völlig unerwartet, daß die am Stickstoffatom eine substituierte Kethoxygruppe aufweisenden Phthalimide mit bestimmten Aminen unter sehr milden Bedingungen dephthaloyliert werden können und in dieser Weise die substituierten Methoxyamine in außerordentlich guten Ausbeuten hergestellt werden können.

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Gegenstand der Erfindung sind substituierte Methoxyaminderivate. der allgemeinen Formel

E₁-C-O-NH,

worin R. für einen Crotyl-, 4—n-Qctyloxy-J^-dimethoxybenzyl-, 1-(Pyrid-3-yl)-äthyl- oder Dibenzo£a,eJ-cycloheptatrien-5- -ylrest steht und R₂ Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen wie bereits erwähnt die Wirkung der Histidindecarboxylase; dementsprechend setzen diese Verbindungen die Bildung von Histamin in den Geweben und somit den Histamingehalt herab. Auf dieser Grundlage können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch Histaminüberproduktion hervorgerufen werden, wie Magengeschwüren beziehungsweise Mastocytoma, oder in Fällen, in welchen die Herabsetzung des Histamingehaltes in verschiedenen Geweben das Abschwächen der Symptome zur Folge hat, wie gegen Allergie, Entzündungen oder Kopfschmerz vaskularen Ursprunges, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten der allgemeinen Formel

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H₁-O-O- _β
R₂

worin R^ für einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht und.R₂ Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylreet mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisendes Phthalimid der allgemeinen Formel

H
I
RC-O-N-A ,

.' I

worin A für eine, gegebenenfalls substituierte, Phthaloylgruppe steht und R^. und R₂ wie oben festgelegt sind, mit einer Base der allgemeinen Formel

Rj - NH₂ ,

worin R, für Wasserstoff oder einen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, arylaliphatischen oder heterocyclischen Rest steht, gegebenenfalls in Form eines Salzes, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Salz durch Behandeln mit einer starken Base in die freie Base überführt wird.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform. des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das am Stickstoffatom eine substituier ta

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Methoxygruppe aufweisende Phthalimid mit einer äquimolaren Menge eines aliphatischen Amines, vorzugsweise eines solchen mit niedrigem Molekulargewicht, wie Allylamin oder n-Butylamin, erwärmt, worauf dem Reaktionsgemisch eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure beziehungsweise Bromwasserstoffsäure, oder eine organische Säure, wie Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure beziehungsweise Mandelsäure, zugesetzt und das gebildete Salz des substituierten Methoxyamines abgetrennt wird.

Die Umsetzung des am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimides mit dem primären Amin wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durch Vereinigen der Reaktionsteilnehmer beim Siedepunkt des verwendeten aliphatischen Amines durchgeführt.

Als Amine wurden vorzugsweise n-Butylamin, Allylamin, Cyclopropylamin, Cyclohexylamin oder Anilin verwendet.

Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide, näalich N-(Crotyloxy)-phthalimid, N-(4-n-Octyloxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-phthalimid, N-(1-[Pyrid-3-yl] -äthyloxy)-phthalimid und N-(Dibenzo[a,e3-cycloheptatrien-5-yloxy)-phthalimid,die ebenfalls neue Verbindungen sind, können in an sich bekannter Weise (Chimia 18, 1 [1964J) hergestellt worden sein.

Bei der Auswahl des als Reaktionsteilnehmer verwendbaren primären Amines ist es empfehlenswert, die folgenden Gesichtspunkte zu beachten:

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Bei der Umsetzung des am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimides mit dem primären Amin entsteht neben dem als Endprodukt gewünschten substituierten Methoxyamin auch ein N-substituiertes Phthalimid, falls das primäre Amin in äquimolarer Menge verwendet wird, und es entsteht neben dem gewünschten substituierten Methoxyamin auch ein N,N'-disubstituiertes Phthalsäurediamid, falls das primäre Amin in einem Überschuß von 2 oder mehr Molen angewandt wird. Das primäre Amin wird also zweckmäßigerweise so gewählt, daß das substituierte Methoxyamin nach der Durchführung der Dephthaloylißrungsreaktion von dem N-substatuierten Phthalimid beziehungsweise von dem K^N'-disbustituierten Phthalsäurediamid getrennt werden kann. Beispielsweise wenn das entstandene substituierte Methoxyamin im verwendeten Reaktionsmedium, wie in einem Alkohol, unlöslich ist, wird das primäre Amin zweckmäßigerweise so gewählt , daß das während der Dephthaloylierung entstandene N-substituierte Phthalimid oder N,N'-disubstituierte Phthalsäurediamid in diesem Reaktionsmedium gut löslich ist, und in diesem Falle kann das erwünschte substituierte Methoxyamin durch Filtrieren abgetrennt werden. Wenn aber das entstandene substituierte Methoxyamin im Reaktionsmedium löslich ist, dann wird das primäre Amin zweckmäßigerweise so gewählt, daß das als Nebenprodukt entstandene N-substituierte Phthalimid oder NjN'-disubstituierte Phthalsäurediamid im Reaktionsmedium unlöslich ist. In diesem Falle gelangt das substituierte Methoxyamin beim Filtrieren in das Filtrat und kann nach dein Eindampfen oder in Form eines gewünschten Salzes isoliert werden.

Zur Herstellung der Salze können scwohl anorganische Säuren, wie Salzsäure beziehungsweise Schwefelsäure in äthanolischer oder isopropanolischer Lösung, als auch organische Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure beziehungsweise Mandelsäure in äthanolischer, isopropanolischer oder acetonischer Lösung, verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Verfahren die folgenden Vorteile:

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a) Es ist einfach und eindeutig.

b) Die Reaktion kann chromatographisch gut verfolgt werden und so kann der Endpunkt gut beobachtet werden.

c) Die Ausbeute ist auch bei Umsetzen von größeren Mengen (mehreren Kilogrammen) der Reaktionsteilnehmer ausgezeichnet.

d) Die Qualität des Endproduktes ist ausgezeichnet.

e) Das bei der Umsetzung verwendbare primäre Amin kann aus einem sehr weiten Bereich gewählt werden; so kann die Umsetzung, wenn das am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisende Phthalimid Gruppen, welche gegen die Einwirkung von stark basischen Aminen empfindlich sind, wie eine Estergruppe oder ein Halogenatom, aufweist, mit solchen primären Aminen, die in Bezug auf diese funktionellen Gruppen weniger reaktionsfähig sind, beispielsweise aromatischen Aminen, durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1
Herstellung von Allyloxyamin

Es wurde ein Gemisch von 10,16 g N-(Allyloxy)-phthalimid, 50 cm* Äthanol und 3,7 g n-Butylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit salzsaurem Äthanol bis zur Kongoblaufärbung angesäuert, worauf das Allyloxyaminhydrochlorid mit Äther gefällt wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, .mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. Ausbeute; 4,65 g (84,5% der Theorie) Allyloxyaminhydrochlorid; Schmelzpunkt: 175 bis 176⁰C.

Beispiel 2
Herstellung von Crotyloxyamin

Stufe A

Es wurde einem Gemisch von 10,5 g N-Hydroxyphthalimid, 8,5 g Crotylbromid und 50 cnr Dimethylformamid unter Eiskühlung und Rühren ein Gemisch von 6,5 g Triäthylamin und 10 cnr Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde auf dem Eis/Wasser-Bad gerührt und schließlich 2 Tage lang stehengelassen. Das kristalline Gemisch wurde in 100 cnr 5%-ige Salzsäure eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol kris_talli- siert. So wurden 11,8 g (84,5% der Theorie) N-(Crotyloxy)- -phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 100⁰C erhalten.

Stufe B

2,17 g des obigen Produktes wurden in 45 cnr Methanol gelöst und der erhaltenen Lösung wurde 0,87 g n-Pentylamin in Lösung in 5 cnr Methanol bei 1Q°C zugetropft.. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.

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Nach dem Abdest!liieren des Lösungsmittels wurde der Rück-* stand in 10 cnr Äthanol gelöst und der Lösung wurden 2,5 cnr 20%-iges' schwefelsaures Äthanol zugesetzt. So wurden 2,95 g (87% der Theorie) Di-(crotyloxyamin)-sulfat erhalten; Schmelzpunkt: 160 bis 164⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 5
Herstellung von n-Hexyloxyamin

Es wurde ein Gemisch von 2,4-7 g N-(n-Hexyloxy)-phthalimid, 50 cnr Äthanol und 1,98 g Cyclohexylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene N,N'-(Dicyclohexyl)-phthalsäurediamid (5,1 g [94,% der Theorie]; Schmelzpunkt: 255 his 254⁰C) abfiltriert, worauf die Lösung eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 50 cnr Äther gelöst und die Lösung wurde mit äthanolischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. So wurden 1,2 g (78% der Theorie) n-Hexyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I5I bis 152°C erhalten.

Beispiel 4
Herstellung von n-Hexadecyloxyamin

Ks wurde wie im Beispiel 5 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 5*87 g N-(n-Hexadecyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,5 g (81% der Theorie) n-Hexadecyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 154⁰C erhalten.

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Beispiel 5

Herstellung von Benzyloxyamin .Verfahrensweise 1

Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe B vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,53 g N-(Benzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,44 g Benzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236°C erhalten.

Verfahrensweise 2

Es wurde ein Gemisch von 2,53 g N-(Benzyloxy)-phthalimid, 45 em* Methanol und 0,93 g Anilin 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt und darauffolgend unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einem Gemisch von 20 cnr Äther und 5 cnr Äthanol verrieben. Der dabei ungelöst gebliebene feste Rückstand bestand aus 1,7 g (76,5% der Theorie) N-(Phenyl)- -phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204⁰C.

Der Mutterlauge wurden 10 cnr einer 17%-igen alkoholisehen Salzsäure zugesetzt, worauf durch Zugabe von 30 cur Äther das salzsaure Salz des Benzyloxyamines gefällt wurde. Ausbeute: 1,1 g (70,0% der Theorie); Schmelzpunkt: 232 bis

Beispiel 6
Herstellung von 4-Hethoxybenzyloxyamin

Es wurde wie im 3eispiel Λ beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausrrangsverbindung

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6 N-(4-Methoxybenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,66 g (88% der Theorie) 4-Methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216°C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 7
Herstellung von 3-Nitrobenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,98 g N-(J-Nitrobenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,7 g (85,5% der Theorie) 3-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 171⁰C erhalten.

Beispiel 8

Herstellung von 4-Nitrobenzyloxyamin Verfahrensweise 1

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß von 2,98 g N-(4—Nitrobenzyloxy)-phthalimid als Ausgangsverbindung ausgegangen wurde. So wurden 1,8 g (88% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199°C erhalten.

Verfahrensweise 2

Es wurde ein Gemisch von 2,98 g N-(4-Hitrobenzyloxy)- -phthalimid, 10 cnr Äthanol und 0,48 g Allylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit äthanolischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert, worauf zum Gemisch 50 cnr Äther zugegeben wurden.

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Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. Bo wurden 1,6 g (78,5% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198⁰C erhalten.

Verfahrensweise 3

Es wurde eine Lösung von 5? 96 g N-(4-Nitrobenzyloxy-)- -phthalimid in 150 cm 5%-iger wäßrig-alkoholischer Ammoniumhydroxydlösung 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und darauffolgend über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit wäßriger Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,1 g (95,5% der Theorie) Phthalsäurediamid. Das Filtrat wurde mit einer 20%-igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 5 x 70 cnr Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach demAbfdltirieren des Trockenmittels wurde die Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So wurden 3,3 g (81,5% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrοchlorid mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196⁰G erhalten.

Verfahrensweise 4

Es wurde ein Gemisch von 2,98 g N-(4-Hitrobenzyloxy)- -phthalimid, 80 cm⁵ Äthanol und 15,2 cm⁵ alkoholischem Butylamiaoniumacetat 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und darauffolgend unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 5%-igen wäßrigen Salzsäure verrührt und mit 3 χ 50 cnr Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels unter

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Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 1,56 g (78% der Theorie) N-(Butyl)- -phthalimid mit einem Siedepunkt von 125 bis 13O°C/2 mm Hg erhalten". Die saure Lösung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt, mit 3 χ 50 cur Chloroform extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren, des Trockenmittels wurde das Gemisch mit alkoholischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert und das Endprodukt wurde durch Zugabe von Äther gefällt. So wurden 1.32 g (66% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid ■«im? einem Stkmatptnklw»» 1f*t hs-ißo'C

Beispiel 9
Herstellung von 3-Methoxybenzyloxyamin

Es wurde ein Gemisch von 2,83 g N-(3-Methoxybenzyloxy)- -phthalimid, 50 cnr Äthanol und 2,14 g Benzylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene N,N'-(Dibenzyl)-phtiialsäurediamid filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1,6 g (84% der Theorie). Das äthanolische, FiI-trat wurde mit salzsaurem Äthanol bis zu Kongoblaufärbung angesäuert, worauf das Produkt durch Zugabe von Äther gefällt wurde. So wurden 1,8 g (81% der Theorie) 3-Methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten.

Beispiel 10 Herstellung von 4-Chlorbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,88 g N-(4-Chlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,7 g (87,5% der Theorie) 4-Chlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 243°C erhalten.

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Beispiel 11
Herstellung von 4-Methylbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 5» Verfahrensweise 2 beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,65 g N-(4-Methylbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,52 g (88,5% der Theorie) 4-Methylbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234- C erhalten.

Beispiel 12
Herstellung von 2-Chlorbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,87 g N-(2-Chlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1*7 S (88% der Theorie) 2-Chlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145°C erhalten.

Beispiel 13
Herstellung von 1-(3-Nitrophenyl)-äthyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3*1 g N-£i-(3-Nitrophenyl)-äthyloxy]-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,15 g (63% der Theorie) 1-(3-Nitrophenyl)-äthyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 112⁰G erhalten.

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Beispiel 14
Herstellung von 3-Nitro-4-hydroxybenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 9 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3,14 g N-(3-Nitro-4-hydroxybenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,83 g (83% der Theorie) 3-Nitro-4-hydroxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187°C erhalten.

Beispiel 15
Herstellung von 3-Nitro-4-chlorbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3»3 g N-(3-Nitro-4-chlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,2 g (94,8% der Theorie) 3-Nitro-4-chlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 175 C erhalten.

Beispiel 16
Herstellung von 3~Nitro-4-brombenzyloxyamin

Aus 3»77 g N-(3-Nitro-4-brombenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen V/eise 2,8 g (81% der Theorie) 3~Nitro-4-brombenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182⁰C erhalten.

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Beispiel 17
Herstellung von 3-Nitro-4-methoxybenzyloxyamin

Es wurde ein Gemisch von 3,24 g N-(3-Nitro-4-methoxybenzyloxy)-phthalimid, 0,94 g 2-Aminopyridin und 50 cnr Äthanol 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das Gemisch unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit einer 4%-igen

7.

wäßrigen Salzsäure verrührt und mit 3 χ 50 cnr Chloroform extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wurde mit Kaliumcarbonat

7.

gesättigt, mit 3 x 50 cnr Chloroform extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wurde die Lösung mit äthanolischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert, worauf der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet wurde. So wurden 1,78 g (76% der Theorie) 3-Nitro-4-methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169 bis - 172°C erhalten. ,

Beispiel 18
Herstellung von 2,6-Dichlorbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 17 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 5,5 g N-(2,6- -Dichlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 3»55 6 (91% der Theorie) 2,6-Dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 201⁰C erhalten.

Beispiel 19
Herstellung von 3-Hydroxy~4-nitrobenzyloxyamin

Aus 31»4 g N-(3-Hydroxy-4-nitrobenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,87 g (85% der Theorie.

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3-Hydro3q7-4-nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 215°C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 20

Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester

Verfahrensweise 1

Es wurde ein Gemisch von 3,27 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester und 1,71 g Cyclopropylamin 20 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Der Rückstand wurde mit 25 cnr η Salzsäure verrieben. Das säureunlösliche N,N'-(Dicyclopropyl)-phthalsäurediamid wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,32 g (95% der Theorie).

Das saure Filtrat wurde mit festem Kaliumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. So wurden 1,8 g (91»5% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremettyLester mit einem Schmelzpunkt von 14-6 bis 149°C (unter Zersetzung) erhalten.

Verfahrensweise 2

Aus 3,27 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,7 g (87% der Theorie) 3-(A.minooxymethyl)-4-(hydroxy)- -benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 147 149⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

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Beispiel 21
Herstellung von 3j4--Dichlorbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 8, Verfahrensweise 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3,22 g N-(3»4-Dichlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,0 g (88% der Theorie) 3_J4~Dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhalten.

Beispiel 22
Herstellung von 3,4~Dimethoxybenzyloxyamin

Aus 6,26 g N-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 8, Verfahrensweise 3 beschriebenen Weise 3»7 g (84% der Theorie) 3j4-Dimethoxybenzyloxyamin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153°C erhalten.

Beispiel 23

Herstellung von 1-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)- -äthyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 1,97 g N-[1-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-äthyloxyj-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,07 g (73,4% der Theorie) -1-(3-Nitro-4- -hydroxyphenyl)-äthyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206°C (unter Zersetzung) erhalten.

- 24 -

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Beispiel 24
Herstellung von 3»4-,5-Trimethoxybenzyloxyamin

Aus 3»4-4· 6 N-(3»4,5-Trimethoxybenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise 2,0 g (80% der Theorie) 3»^»5-TrimethoxybenzyloxyaminhydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186°C erhalten.

Beispiel

Herstellung von 3-Nitro-4-hydroxy-5- -me thoxybenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe B beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 4,1 g N-(3-Nitro-4-hydroxy-5-methoxybenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden.

So wurden 1,66 g (69% der Theorie) 3-Nitro-4-hydroxy- -5-methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 234^OC (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 26

Herstellung von 4-Methoxy-3»5-dichlorbenzyloxyamin

Es wurde wie im Beispiel 8, Verfahrensweise 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3»53 g N-(4-Methoxy-3,5-dichlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,26 g (87% der Theorie) 4-Methoxy- -315-dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197⁰C erhalten.

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Beispiel 27

Herstellung von 4-n-Octyloxy-3,5-dimethoxybenzyloxyamin

Stufe A

Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe A "beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 8,6 g 4-n-0ctyloxy-$_i5-dimethoxybenzylbromid verwendet wurden. So wurden 8,0 g (75,5% der Theorie) N-(4-n-0ctyloxy-3,5-diaethoxybenzyloxy)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1O7°C erhalten.

Stufe B

Aus 4,44 g nach der obigen Stufe A erhaltenem Produkt wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3,12 g (69% der Theorie,) 4-n-0ctyloxy-3»5-dimethoxybenzyloxyamintartrat mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67°C erhalten.

Beispiel 28

Herstellung von 3-(Amia»xymethyl)-4-(hydroxy)- -5-(nitro)-benzoesäuremethylester

Aus 3i?2 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4-(hydroxy)-5- -(nitro)-benzoesäuremethylester wurden in der im Beispiel 1 ■beschriebenen Weise 2,4 g (86% der Theorie) 3-(Aminooxyiiethyl)-4-(hydroxy)-5-(nitro)-benzoesäuremethylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 201⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

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Beispiel 29

Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-4,5-(dihydroxy )-benzoesäuremethylester

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3,43 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4,5-(dihydroxy)-benzoesäuremethylester verwendet wurden. So wurden 2,36 g (65% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-4,5-(dihydroxy)-benzoesäurernethy1-estertartrat mit einem Schmelzpunkt von 65°C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 30

Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)- -benzoesäure-N,N-diäthylamid

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3»68 g 3-(Phthalimido-H-oxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäure-N,N- -diäthylamid verwendet wurden. So wurden 1,97 g (51% der !Eheorie) 3- (Aminooxymethyl)-4-{fcydroxy)-benzoesäure-N,N-diäthylamidtartrat, welches sich bei 35°C zersetzt (das Salz ist sehr stark hygroskopisch) erhalten.

Beispiel 31

Herstellung von Dibenzofa.eJ-cycloheptatrien- -5-yloxyamin

Stufe A

Aus 37ι9 g 5-Chlordibenzo[a,e]-Cycloheptatrien wurden in der im Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Weise 39,9 g

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(68% der Theorie) N-(Dibenzo[a,eJ-cycloheptatrien-5-yloxy)- -phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 227°C erhalten,

Stufe B

Aus 7»06 g nach der obigen Stufe A erhaltenem Produkt wurden im der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 4,25 g (85»5% der Theorie) Dibenzo[a,ej-cycloheptatrien-5-yloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 212°C erhalten.

Beispiel 32
Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-pyridin

Verfahrensweise 1

Es wurde ein Gemisch von 2,54- g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin und 0,57 g Cyclopropylamin 20 Minuten lang auf 60⁰C erwärmt. Danach wurde das Gemisch unter Vakuum über Phosphorpentoxyd vom Amin befreit. Das Produkt wurde mit 25 enr einer η Salzsäure verrieben, worauf das säureunlösliche N-(Cyclopropyl)-phthalimid abfiltriert und getrocknet wurde (Ausbeute: 1,6 g (8596 der Theorie); Schmelzpunkt: 13^ bis 136⁰C). Die salzsaure Lösung wurde vorsichtig eingedampft und nach dem Verreiben mit wenig Äthanol filtriert. So wurden 1 »4"2 g (72% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-pyridinhydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 180°C (unter Zersetzung) erhalten.

Verfahrensweise 2

Es wurde wie im Beispiel 3 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,5**· g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin verwendet wurden. So wurden 1»8 S (9^9» der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C (unter Zersetzung) erhalten.

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Verfahrensweise 3

Aus 2,3#· g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen V/eise 1,65 g (84% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 33
Herstellung von 4-(Aminooxymethyl)-pyridin

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,54 g 4-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin verwendet wurden. So wurden 1,6 g (83% der Theorie) 4-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 200⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 34
Herstellung von 2-(Aminooxymethyl)-pyridin

Aus 2,54 g 2-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,65 g (84% der Theorie) 2-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 175⁰Q erhalten.

Beispiel 35

·, Herstellung von 1-(Pyrid-3-yl)-äthyloxyamin

Stufe A

Aus 8,9 g 1-(Pyrid-3-yl)~äthylchlorid wurden in der im Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Weise 10,5 g (78%· der Theorie) N-[.1-(Pyrid-3-yl)-äthyloxy]-phthalimid mit einem Schmelzpunkt

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von 102 bis 1O5°C erhalten.

Stufe B

Aus 2,68 g nach der obigen Stufe A erhaltenem Produkt wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,53 S (72,5% der Theorie) 1-(Pyrid-3-yl)-äthyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 162⁰G (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 36
Herstellung von 5-(Aminooxymethyl)-imidazol

Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe B beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,43 g 5-(Hithalimido-N-oxymethyl)-imidazol verwendet wurden. So wurde 0,9 g (61% der Theorie) 5-(Aminooxymethyl)-imidazolhydrochlorid erhalten.

Beispiel 37

Herstellung von £1 -(Methy])-2-(aminooxymethyl)J- -benzimidazol

Aus 6,14 g Ci-(Methyl)-2-(phthalimido-N-oxymethyl)J-benzimidazol wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 4,1 g (82% der Theorie) [1-(Methyl)-2-(aminooxymethyl)]-benzimidazolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 38
Herstellung von 2-(Aminooxymethyl)-benzthiazol

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch

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mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverb'indung 3,1 g 2-(Phthalimido-N-oxymethyl)-benzthiazol verwendet wurden. So wurden 1,8 g (87»5% der Theorie) 2-(Aminooxymethyl)-benzthiazolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 140⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

' 1.) } Substituierte Methoxyaminderivate der allgemeinen Formel

H I

worin R₁ für einen Crotyl-, ^—nbenzyl-, 1-(Pyrid-3-yl)-äthyl- oder Dibenzo fa,ej-cycloheptatrien-5-ylrest steht und R₂ Y/asserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Älkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze.
2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
3.) Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten der allgemeinen Formel

I
R₁-C-O-NH₂ ,

R₂

worin R₁ für einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht und R₂ V/asserstoff oder einen gesättigten oder ungestattigten geradkettigen oder verzweigten Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein am Stickstoffatom eine substi-

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tuierte Methoxygruppe aufweisendes Phthalimid der allgemeinen Formel

worin A für eine, gegebenenfalls substituierte, Phthaloylgruppe steht und R,. und R* wie oben festgelegt sind, mit einer Base der allgemeinen Formel

worin R, für Wasserstoff oder einen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, arylaliphatischen oder hetero cyclischen Rest steht, gegebenenfalls in Form eines Salzes, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Salz durch Behandeln mit einer starken Base in die freie Base überführt.
4.) Verfahren nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein aliphatisches Amin in äquimolarer Menge, bezogen auf das am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisende Phthalimid, verwendet und die Salze der substituierten Methoxyamine aus dem Reaktionsgemisch direkt abtrennt.
5·) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem niederen aliphatischen Alkohol beim Siedepunkt des Alkoholes durchführt.
6.) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln durch Vereinigen der Reaktionsteilnehmer bei der Siedetemperatur des als Base verwendeten aliphati-

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schien Amines durchführt.
7·) Verfahren nach Anspruch 3 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, -daß man als Base n-Butylamin, Allylamin, Cyclopropylamin, Cyclohexylamin oder Anilin verwendet.
8.) Verfahren nach Anspruch 3" oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base wäßrig-alkoholisches Ammoniak verwendet .

9·). Verfahren nach Anspruch 3 bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß man als am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisendes Phthalimid N-(Crotyloxy)-phthalimid, N-(4-n-Octyloxy-3 > 5-dimethoxybenzyloxy)-phthalimid, N-(1-£Pyrid-3-ylJ-«thyloxy)-phthalimid oder N-(Dibenzo [a, -cycloheptatrien-5-yloxy)-phthalimid verwendet.

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