DE2356999A1

DE2356999A1 - 1,2-dihydroinden-2-spiro-2'-piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2356999A1
Application number: DE2356999A
Authority: DE
Inventors: Hideo Kato; Eiichi Koshinaka
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1972-11-20
Filing date: 1973-11-15
Publication date: 1974-05-22
Also published as: FR2207135B1; US3903087A; JPS526995B2; BE807502A; JPS4972276A; FR2207135A1; ES420698A1; GB1407529A

Description

₀₈₉ 8502524 DIPL-PHYS. WILLY LORENZ, PATENTANWALT, 8035 GAUTING, HUBERTUSSTRASSE 83V» · 4

15. November 1973 Meine Akte: h 1O7-J,DT

Hökuriku Pharmaceutical Co.,
Pukui (Japan)

2-Dihydroinden-2-spiro-2'-piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinderivate mit pharmazeutischer Wirksamkeit und auf ein Verfahren zur Herstellung derselben. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein neues 1,2-Dihydroinden-2-spiro-2^l-piperazinderivat der allgemeinen Formel

(I)

worin R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, mit'vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, sowie Salze hiervon.

Erfindungsgemäß kann die Verbindung (i) durch Reduktion

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eines 5-Methyl-i-oxo-1, 2, 3_f4,11,11 a-hexahydro-6H-pyrazino/ΐ,2-b7isochinolinhalogenidderivats der allge meien Formel

meinen Formel

(II)

in der X ein Halogenatom darstellt und R₁ sowie R₂ die obige Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

Nach Untersuchung verschiedener reduzierender Ringöffnungsreaktionen der Verbindung (II) wurde gefunden, daß die Sρirο-Verbindung (i) spezifisch durch die Reduktion der Verbindung (II) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid herstellbar ist.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen^ II) mit Lithiumaluminiumhydrid in organischen Lösungsmitteln reduziert. Die zu verwendende Menge an Lithiumaluminiumhydrid beträgt vorteilhafterweise 0,01 bis 10 Mol, bevorzugt 5-6 Mol auf ein Mol der Verbindung (II).

Die Umsetzung kann unter Kühlen oder Erhitzen erfolgen, die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen jedoch nahe der Siedepunkte der verwendeten Lösungsmittel. Als organische Lösungsmittel dienen absoluter Äther, absolutes Tetrahydrofuran, absolutes Dioxan usw.

Die Ausgangsverbindungen (il) können durch die Reaktion von 1,2,3, 4,11 ,11 a-Hexahydro-6H-pyrazino/l,2-b7isochinolin-1-on-derivaten mit Methylhalogeniden in herkömmlicher

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Weise leicht erhalten werden, wie nachstehend mit Bezug . auf die Synthesebeispiele beschrieben wird.

Das erfindungsgemäße Produkt (i) kann unter Benutzung anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden Salze-umgewandelt werden. Typische Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure., Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salizylsäure, Oxalsäure, Zitronensäure etc.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (i) zeigt analgetische, Antihistamin-wirksame und krampflösende Eigenschaften und wirkt auf Kreislauforgane. Sie selbst eignet sich als Arzneimittel und ist auch als Zwischenverbindung für andere pharmazeutische Mittel nützlich.

Synthesebeispiel 1: Herstellung von 5-Methyl-1-oxo-1,2,3> 4,11,11a-hexahydro-6H-

pyrazino/ϊ,2-b7isochinolinjodid

In 150 ml Methanol wurden unter-Erhitzen 8_fÖ8 g 1, 2, 3,4,11," 11a-Hexahydro-6H-pyrazino/5,2-b7isochinolin-1-on aufgelöst, Und-zu dieser Lösung 17g Methyljodid tropfenweise hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion bei 60⁰C während 4 Stunden durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurden die ausgefällten Kristalle durch. Filtrieren abgetrennt. Durch Umkristallisation aus Wasser wurde die gewünschte Verbindung in einer Menge von 10,2 g erhalten; der Schmelpunkt derselben- lag bei 235-237°C (Zers.).

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Elementaranalyse: C H

Berechnet; C = 45,36 H = 4,98 N= 8,14 Gefunden: C = 45,87 H = 5,08 N = 8,11

In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:

(i) 5-Methyl-8,9-dimethoxy-1 -oxo-1,2,3,4,11,11a-hexahydro-6H-pyrazino/i,2-b7isochinOiinjodid Schmelzpunkt 210-212°C (aus Methanol)

(ii) 5-Methyl-8,9-methylendioxy-T-oxo-i, 2, 3,4,11,11a-hexahydro-6H-pyrazino/i,2-b7isochinolinjodid Schmelzpunkt 28O°C (aus Methanol)

Nachstehend ist die Erfindung mit Bezug auf die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1: Synthese von 1 '-Methyl-1,2-dihydroinden-2-spiro-2^>-piperazini

In absolutem Tetrahydrofuran wurden 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert, und zu dieser Suspension 3,44 g 5-Methyl-1-oxo-1,2,3,4,11,11a-hexahydro-öH-pyrazino/r,2-b7isochinolinjodid in begrenzten Mengen hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren während 17 Stunden unter Rückfluß fortgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen und anschließend filtriert. Die Feststoffe wurden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel aus der vereinten Flüssigkeit durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 10%iger Chlorwasser-

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stoffsäure aufgelöst und dann mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mittels KpCO_ alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dehydratisiert. Nach dem Entfernen des Äthers wurde der Rückstand zwecks Reinigung einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (unter Verwendung von· "Wakogel C-200", Warenzeichen der Firma Wako Junyaku Co., Ltd.); Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-Methanol.' _ ■" - -

Nachdem das Lösungsmittel 'durch Destillation entfernt worden war, wurde.der Rückstand auf herkömmliche Weise in sein Hydrochlorid..umgewandelt. Durch Umkristallisation aus einem Methanol/lsopropyläther-Gemisch wurden.1,75 g des Hydrochlorids des gewünschten Produkts mit einem . Schmelzpunkt von 235-240°C erhalten. · '

Elementaranalyse: C₁^H₁gNg·2HCl Berechnet: C =56,73 H= 7,33 N = 10,18 Gefunden: C = 50,50 H= 7,24 -N = 9,79

Die folgenden Verbindungen wurden auf-ähnliche Weise erhalten: . ^; - ■ '- - - -

(I) 5,6-Dimethoxy-l'-methyl-1,2-dihydroinden-2-spiro-2·- "piperazindihydrochlorid -

Schmelzpunkt 277-280°G (aus Methanpl/lsopropyläther)

(ii) 5, 6-Methylehdioxy-1 ''-methyl-1, 2-dih"ydroinden^2-spiro-. S'^piperazindihydröchlbrid : -

Schmelzpunkt 27.5-278°C (aus Methanol)..

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

1,2-Dihydroinden-2-spiro-2'-piperazinderivate der allgemeinen Formel

R- - ^N~
R₂- - j

^CH3 ■ ■ -

worin R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, oder von Salzen hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die niedere Alkoxygruppe bis zu 6 Kohlenstoff atome enthält.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Salz einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der anorganischen Säure ein Salz der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der organischen Säure ein Salz der Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salizylsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure ist.

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6. 1 ·-Methyl-1,2-dihydroinden-2-spiro-2'-piperazin.
7. 5» 6-Dimethoxy-1'-methyl-1,2-dihydroinden-2-spiro-2'-piperazin.
8. 5, 6-Methylendioxy-1'-methyl-1,2-dihydroinden-2-spiro-2'-piperazin.
9. Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Dihydroinden-2— spiro-2¹-piperazinderivats der allgemeinen Formel

HN

■ . ■ ^CH3.

worin R~ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, sowie eines Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5- Methyl-1-oxo-1,2,3,4,11,11a^hexahydro-6H-pyrazino/ΐ, 2-b/isochinolinhalogenjderivat der allgemeinen Formel

worin X ein Halogenatom darstellt und R sowie Rp die obige Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des verwendeten Lithiumaluminiumhydrids 0,01 bis 10 Mol auf 1 Mol des 5-Methyl-1-oxö-1, 2, 3,4,11,1ia-hexahydro-6H-pyrazino/j~1 _f 2-b7isochinolinhalogen|derivats beträgt.

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11. Verfahren nach Anspruch 9_t dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen nahe der Siedepunkte der verwendeten Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel absoluter Äther, absolutes Tetrahydrofuran oder absolutes Dioxan verwendet wird.

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