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DE1545551A1 - Neue Chinazolinonderivate und ihre Herstellung - Google Patents

Neue Chinazolinonderivate und ihre Herstellung

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Publication number
DE1545551A1
DE1545551A1 DE1965A0049791 DEA0049791A DE1545551A1 DE 1545551 A1 DE1545551 A1 DE 1545551A1 DE 1965A0049791 DE1965A0049791 DE 1965A0049791 DE A0049791 A DEA0049791 A DE A0049791A DE 1545551 A1 DE1545551 A1 DE 1545551A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
chlorine
bromine
atom
piperidyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1965A0049791
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English (en)
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DE1545551B2 (de
Inventor
Gerald Berkelhammer
Barringer Jun Donald Frederic
Sidney Kantor
Emanuel Waletzky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE1545551A1 publication Critical patent/DE1545551A1/de
Publication of DE1545551B2 publication Critical patent/DE1545551B2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE 1 54 ζ5^
DR. I. MAAS . I OtOOO
DR. W. PFEIFFER DR. F. VOITHENLEITNERt
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 39 02 36
19 992
American Cyanamid Company, Wayne, ¥.J. V. St· A.
Heue OMnazolinonderivate und ihre Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Ghinazolinonderivate und ihre Salze mit einem oder zwei Äquivalenten einer physiologisch annehmbaren Säure und deren Herstellung., Die Verbindungen nach der Erfindung eignen sich zur Bekämpfung von Coccidiosen bei Haustieren wie Geflügel, Truthühnern, Schafen, Ziegen, Rindern und Kaninchen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen bereits in sehr niedrigen Konzentrationen, nämlich in Konzentrationen von 0,5 bis 10 ppm wirksam sind. Sie zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Coccodienspezies, zum
Neue Unterlagen (Art 7. i 1 Abt. 2 Nr. 1 Satz 3 des Xnde.cui]fiag«i. v. 4,9.19671
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8AD ORIGINAL
Beispiel E.tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. meleagrimitis, E. Brunetti und' E. maxima.
Die neuen Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
In dieser Formel bedeuten!
R1 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R2 Brom oder Chlor,
R, Wasserstoff oder Chlor mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei der Reste R- , R2 und R-, Halogen bedeuten und R2 ein Bromatom ist, wenn R1 ein Chloratom und R, ein Wasserstoffatom darstellt,
R. Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und
Rc Wasserstoff oder eine Allyloxycarbonylgruppe.
Diese Verbindungen können durch Umsetzung eines Chinazolinonderivats mit einem Methylketonderivat entsprechend folgender Gleichung hergestellt werden:
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BAD
Il
i-Μβ
X-CH2-C-CH2
-CH2-C-CH2-
Hierin bedeuten
Me ein Metall oder sein Äquivalent und X ein Halogen oder sein Äquivalent, während
R1, R0, R-, R. und Rj- die oben angegebenen Bedeutungen
haben.
Das Methylketonderivat ist vorzugsweise ein Halogenmethylketon, d.h. X in der obigen Gleichung bedeutet ein Halogen, Zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und der mit ihnen erzielbaren vorteilhaften Reaktionsgeschwindigkeiten siiüdie Brommethylketonderivate bevorzugt. Es gibt jedoch auch bestimmte Gruppen, die allgemein als Äquivalente der Halogene bei Kondensationsreaktionen anerkannt sind, und Kethylketonderivate mit solchen
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BAD ORIGINAL
Gruppen können "bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gleichfalls angewandt werden. Beispiele für solche äquivalente Gruppen sind die SuIfonestergruppen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Chinazolinonderivat ist vorzugsweise ein mit eine;u ein- oder mehrwertigen Metall gebildetes Metallochinazolinon. Zu geeigneten Metallen gehören beispielsweise die folgenden: Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium und lithium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Barium. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und der damit erzielbaren vorteilhaften Reaktionsgeschwindigkeiten sind die Natriumchinazolinone bevorzugt. V/iederum gibt es bestimmte, als Äquivalente der Metallderivate allgemein anerkannte Verbindungen, die für die !Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichfalls geeignet, sind. Beispielsweise werden mit quaternären Ammoniumderivaten von Chinazolinonen recht gute Ergebnisse erzielt.
Im allgemeinen hat es sich als günstig erwiesen, die Umsetzung des Chinazolinonderivats mit dem Methylketonderivat in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchzuführen. Bei Verwendung eines Lösungsmittels kann das Chinazolinonderivat mit Vorteil in situ gebildet werden, ohne daß es nötig ist, es zu isolieren.
Die Reaktionstemperatur ist ohne besondere Bedeutung, und die Umsetzung kann mit befriedigendem Ergebnis bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß höhere Temperaturen die Umsetzung begünstigen, und ganz allgemein kann man sie bei Temperaturen zwischen 25 und 85 0C durchführen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Ausgangsstoffe können wie in den Beispielen A bis K und die Endprodukte wie in den Beispielen
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1 bis 8 beschrieben hergestellt werden.
Ein Teil der als Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Verbindungen ist neu. Diese neuen Stoffe können auf dem durch die folgenden Gleichungen veranschaulichten Weg hergestellt werden.
CH2-C-CH.*
1. H
2. OH
, H2O
1 . H2, Rh auf Al2O3
OR -C-CH
I! 		• 3 HBr, H2O
O 2\ OH fc)
1 \ CH2
H •
R = niederes Alkyl
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BAD
Dieses Verfahren kann durchgeführt werden, indem man handelsübliches n-Butyllithium in Hexan mit in 3-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest substituiertem 2-Methylpyridin in einem inerten organischen lösungsmittel wie absolutem Äther oder trockenem Hexan unter Stickstoff umsetzt, das Gemisch mit Acetonitril versetzt und mit einer wässrig-sauren Lösung ansäuert, die wässrige Phase dieses G-emischs mit Natriumhydroxid und Methylen Chlorid behandelt, die wässrige Phase von der organischen Schicht abtrennt und aus letzterer das gebildete {3-Alköxy-3-pyridyl)-aceton durch Vakuumdestillation gewinnt. Dieses Produkt kann durch selektive Reduktion des Pyridinrings mit Wasserstoff über einem Rhodiumkatalysator in saurer Lösung in das (3-Alkoxy-2-piperidyl.) -aceton tibergeführt werden.
Pur die Hydrierung können auch die im folgenden beschriebenen Bedingungen mit gutem Erfolg angewandt werden: Anstelle von Rhodium auf Aluminiumoxid kann man auch Rhodium auf Kohle verwenden. Anstelle von wässrigem Bromwasserstoff kann man auch methanolischen Bromwasserstoff einsetzen, doch . ist dann eine größere Katalysatormenge erforderlich und die Hydrierungsgeschwindigkeit ist geringer. Eisessig ist gleichfalls verwendbar, doch ist dann die Reduktion nicht so spezifisch, so daß das Produkt mit anderen Reduktionsprodukten verunreinigt ist. Schließlich kann man auch Trifluoressigsäure oder ähnliche organische Säuren, zum Beispiel Oxalsäure oder Propionsäure in Verbindung mit einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 2-Methoxväthanol verwenden.
-I-
Beispiel A (3-Kethoxy~2--pyridyl) -aceton
275 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan (0,44 Mol n-Butyllithium) werden auf einem heißen Wasserbad unter Überleiten eines Stickstoffstroins über die Flüssigkeit zum Verdampfen des Lösungsmittels erwärmt,. Nach dem Verdampfen werden 455 g (643 ml) absoluten Äthers zugegeben, und die Lösung wird auf 0 0C abgekühlt. 49,2 g (0,40 Mol) 2-Methoxy-2-methylp.yridin werden unter Rühren und Stickstoff tropfenweise au der bei 0 bis TO C gehaltenen Flüssigkeit zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch auf 20 C erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Man erhält eine Suspension eines gelben Niederschlags in einer blutroten Lösung.
Das Gemisch wird, immer noch unter Stickstoff, auf 0 0C abgekühlt und mit 20,0 g (0,488 Mol) Acetonitril tropfenweise unter Rühren versetzt. Man läßt dieses Gemisch weitere 4 Stunden in der Kälte und dann 64 Stund&a bsi Zimmertemperatur stehen.
Das Gemisch wird auf 10 - 15 0C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 25 ml Wasser und anschließend mit 250 ml 6 η Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit ftatriumhydroxidplätzchen stark basisch gemacht und mit soviel Methylenchlorid (ungefähr 200 ml) versetzt, daß die organische Schicht die schwerere Schicht bildet. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird 2 weitere Male mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 bis 40 0C eingedampft. Man erhält ein orangebraunes Öl.
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BAD ORIGINAL
Das ölige Produkt wird einer Yakuumdestillation an einer Vigreaux-Kolonne unterworfen. Man erhält 45,13 g (68,5$) (3-Methoxy-2-pyridyl)aceton als gelbes Öl vom Kp0,10-0,12 mm =86-92 0C und n^5 = 1,5313.
Beispiel B (3-1^e thoxy-2-pyridyl) aceton
69 ml (0,11 Mol) einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird mit dem gleichen Volumen trockenen Hexans verdünnt. Diese Lösung wird auf 2 0C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 12,3 g (0,10 Mol) 3-i<iethoxy-2-methyl-pyridin versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 30 bis 60 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf O0C fügt man dem Gemisch 4,5 g (0,11 Mol) Acetonitril tropfenweise unter Rühren zu. Anschließend wird das zum Kühlen verwendete Bad entfernt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird erneut gekühlt und mit 1,5 η Schwefelsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natriumhydroxid in Plätzchenform basisch gemacht und fünfmal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende (3-Methoxy-2-pyridyl)-aceton wird auf einem Dampfbad eine Stunde unter Stickstoff erwärmt und im Vakuum destilliert. Das erhaltene Produkt ist identisch mit demjenigen, das mit Äther als Lösungsmittel erhalten wurde.
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Beispiel 0 (3-Ä'thoxy-2-pyridyl)-aceton
Es wird die gleiche Arbeitsweise wie zur Herstellung von (3-Methoxy-2-pyridyl)-aceton angewandt mit der Ausnahme, daß anstelle von 3-Methoxy-2-methylpyridin 13,7 g (0,10 Mol) 3-Äthoxy-2-methylpyridin eingesetzt werden. Das gewonnene (3-Äthoxy-2-pyridyl_)-aceton ist ein gelbäe destillierbares Öl.
Die nach den Beispielen A bis C erhältlichen Verbindungen können, wie im folgenden beschrieben, hydriert werden.
Beispiel D (3-Methoxy-2-piperidyl)-aceton
Eine Lösung von 5,0 g (3—^ethoxy-2-pyridyl)-aceton in 45 ml entbnisiertem Wasser wird durch Zugabe von 48 $-igem Bromwasserstoff auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die Hydrierung erfolgt über 0,50 g eines 5 1<> Rhodium auf Aluminiumoxid enthaltenden -Üatalysators bei 3,0 bis 3,4 atü (43 - 49 psi) und 57 0O. Nach 6 Stunden sind 97 $ der theoretischen Wasserstoffmenge verbraucht worden, und die Umsetzung wird abgebrochen.
Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxid in Plätzchenform auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 bis 40 0C eingedampft. Man erhält 4,71 g (91 #) rohes (3-i'iethoxy-2-
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BAD ORfGlNAt
piperidyl)aceton. Diese Substanz wird eine Stunde auf einem Dampfbad unter Stickstoff erwärmt und durch Bestillation gereinigt. Kp ^22 _ Q^
Ausbeute 60 $>.
Beispiel E 3-Äthoxy-2-methyl wridin
4-
14,7 g des Kaliumsalzes von 3-Hydroxy-2-methylpyridin und 10»9 g Äthylbromid werden in 100 ml Alkohol vermischt. Die Lösung wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand stark alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Wasserdampf destilliert und das Destillat wird mit Salz gesättigt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Äthoxy-2-methylpyridin als farbloses Öl vom Kp ^7 = 93,5 - 96,5 C und njp = 1,5307.
Beispiel Έ (3-Äthoxy-2-piperidyl)-aceton
Eine Lösung von 5,0 g (0,028 KoI) (3-Äthoxy-2-pyridyl)_ aceton in 45 ml entionisiertem Wasser wird mit 48 ?»-iger Bromwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Diese Lösung wird bei 3-4 Atmosphären und 60-70 C über 0,50 g eines 5 i° Rhodium auf Aluminiumoxid enthaltenden Katalysators hydriert. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnähme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung mit Natriumhydroxid in Plätzchenform basisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die ver-
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BAD OR/g;,\al
einigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das dadurch erhaltene (3-Äthoxy-2-piperidyl)-aceton wird eine Stunde unter Stickstoff auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend durch Vakuumdestillation gereinigt.
Beispiel G-( 3—^ethoxy-2-piperid.yl) aceton Λ
Eine Lösung von 0,166 g (0,0101 Mol) (3-Methoxy-2-pyridyl)-aceton und 0,143 g (0,0125 3SoI) Tr if luoressigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wird über 0,20 g eines 5 $ Rhodium auf Kohle enthaltenden Katalysators bei 25 0C und 1 Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Umsetzung wird abgebrochen, sobald die Hydrierungsgeschwindigkeit abzufallen beginnt. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand v/ird in Wasser gelöst und mit 10 ?S-iger Natronlauge stark basisch gemacht. Das Produkt wird dreimal mit je 10 ml Kethylenchlorid extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl als Rückstand, der in 50 ml einer wässrigen Pufferlösung mit einec pH-Wert von 7 gelöst wird.
Die wässrige Lösung wird einmal mit 10 nil Methylenchlorid extrahiert und dann mit 10 $S-iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit 5 Anteilen von jeweils 10 ml Eethylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende gelbe Öl wird in 5 ml Toluol gelöst und die Lösung wird 3 bis 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. liach Abdestillieren des Toluols bei Atmosphärendruck wird der Rückstand im Vakuum destilliert, wodurch isan das Produkt als hellgelbes Öl erhält.
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BAD ORSOINAS,
- 12 Beispiel H
Herstellung von 6.7,8-Trichlor-4(3H)-ciiinazolinon
8,6 g 3>4,5-Trichloranthranilsäure und 6,3 g Formamid werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden, zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.Das beim Abkühlen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthylenglycolmonomethyläther erhält man 2,5 g (30 0Jo) gelber Kristalle vom F. = 298 - 300 0C.
Beispiel I Herstellung von 7,8-Dichlor-4(3H)-chinazolinon
Kan arbeitet wie in Beispiel H beschrieben, wobei jedoch 41,85 g 3,4-Dichloranthranilsäure /?.W.Sadler und R. L. Warren. J. Am. Chem. Soc. 78, 1251 (1956)J und 36 g Formamid in 100 ml Dimethylformamid verwendet werden. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Waschen mit Aceton gereinigt. Man erhält 20,4 g (50 <fo) blaßgelber kristalle vom F. = 287 0G.
Beispiel J Herstellung von 7-Brom-6-chlor-4(3H)-chinazolinon
12,0 g 6-Bromisatin werden in 300 ml Eisessig gelöst, auf 80 0C erwärmt und mit 10 ml Sulfurylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 20 0C abgekühlt, wodurch sich 7,2 g (55 i») 6-Brom-5-chlorisatin als tief rote Kristalle vom F. = 284 - 285 0C abscheiden. Durch Oxy-
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BAD
dation dieser Isatinverbindung mit 30 ^-igem Wasserstoffperoxid in η NaOH erhält man 5,8' g (84 ■#) 5-Brom~4-chloranthranilsäure als bräunliche Kristalle vom F. = 251 - 252 0G.
5,0g dieser Anthranilsäure werden wie in Beispiel H beschrieben unter Verwendung von 10 ml Formamid und 10 ml Dimethylformamid cyclisiert. Die Zugabe von 150 ml Äthanol, zu dem Reaktionsgemisch führt zur Abscheidung von 3,2g(60 $>) des bräunlichen kristallinen Produkts vom F >290 -0C-.
Beispiel K Herstellung von 6,7-Dibrom-4(3H)-chinazolinon
4,0 g 4,5-Dibromanthranilsäure werden wie in Beispiel H beschrieben unter Verwendung von 4ml Formamid- und 8 ml Dimethylformamid cyclisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Dimethylformamid (10 : 1) erhält man 3,9g bräunlicher Kristalle vom F >310 0O.
Durch die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung bevorzugter Verbindungen beschrieben wird, wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 6,7,8-Trichlor-3-/3-(1~allyloxycar"bonyl-3-methoxy-2-piperidyl)-acetonyIL7-4(3H)-chinazolinon
1,5 g 6,7,8-Trichlor-4(3H)-chinazolinon werden in 7,3 ml 1,3 η Natriummethylat teilweise gelöst. Dann gibt man eine Lösung von 2 g Allyl-2-(3-bromacetönyl)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat in 18 ml Methanol zu. Das Gemisch
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-H-
wird 4 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen werden die Chloroformextrakte im Vakuum eingedampft und man erhält 2,7 g (90 fo) des Produkts als viskoses bernsteinfarbenes Öl.
B e i s ρ i e 1 2
Herstellung von 6,7«8-Trichlor-3-/3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl7-4(3H)-chinazolinon-hydrobromid
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt wird in 75 JBl 48 ?i-iger Bromwasserstoffsäure gelöst und eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 30 Minuten in unter Rückfluß siedendem Äthanol erhitzt (bleibt ungelöst) und abfiltriert. Man erhält 0,85 g (29 $>) Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser (Aktivkohle) erhält man weiße Kristalle vom ]?. = 239 °C (Zersetzung).
Beispiel 3
Herstellung von 7»8-Dichlor-3/3-(1-allyloxycarbonyl-3-methoxy-2-piperidyl)-acetonyl/-4(3H)-chinazolinon
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 1,29 g 7,8-Mchlor-4(3H)-chinazolinon und 2,0 g Allyl-2-(3-bromacetonyl)-3-methoxy-.1-piperidin-carboxylat. Man erhält 2,4 g (86 i») des Produkts als viskoses bernsteinfarbenes Öl.
909842/1719 BA0
Beispiel 4
Herstellung von 7,8-Dichlor-3-/5-(3-hydroxy-2-piperidyl)-ac e tony 17-4{5H)-ohinazolinon-hydrobromid
Das nach Beispiel 3 erhaltene Produkt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert. In diesem Pail wird beim Erhitzen des Rückstands in unter Rückfluß siedendem Äthanol eine homogene Lösung gebildet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit kaltem Äthanol verrieben. Die braune feste Substanz wird abfiltriert und aus Äthanol-Wasser (Aktivkohle) umkristallisiert. irian erhält 340 mg Produkt als weiße Kristallmasse vom P. = 248 0G (Zersetzung).
Beispiel 5
Herstellung von 7-Brom-6-chlor-3/3-(1-allyloxycarbonyl-5-methoxy-2-piperidyl)-acetoK.yl/?'-4(3H)-chinazolinon
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschriben unter Verwendung von 2,95 g 7-3rom-6-chlor-4(3H)-chinazolinon und 3,34 g Allyl-2-(3~toroffiacetonyl)-3-Eethoxy-1-piperidin-carboxylat. Das Produkt ist ein brauner Sirup.
Beispiel 6
Herstellung von 7-3roni-6-chlor-5/3-(3-hydroxy-2-piperid.yl)· acetonyl7-4(3H)-chiκazol·inon-hydrobΓomid
Das nach Beispiel 5 erhaltene Produkt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert. Kan erhält 410 jag des bräunlichen kristallinen Produkts vom F. = 247 °C (Zers.).
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BAD
- 16 Beispiel 7
Herstellung von 6,7-Dibrom-3>/5-(1 -allyloxycarbonyl-^-methoxy-2-piperidyl)-acetonyl/-4-(3H)-chinazolinon
4k
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von ?,3 g 6,7-Dibrom-4(3H)-chinazolinon und 5,0g Allyl-2-(3-bromacetonyl)-3-meth.oxy-1-piperidin-carboxylat. Das Produkt ist ein dunkelbrauner Sirup.
Beispiel 8
Herstellung von 6,7-Dibrom-3-/3--(3-hydroxy-2-piperidyl)-aoetonyly^-4-(3H)-cMnazolinon-]aydrobromid
Das nach Beispiel 7 erhaltene Produkt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser (Aktivkohle) erhält man 920 mg weißer Kristalle vom P. = 250 0C (Zersetzung).
909842/1719 BA0 oRiGlrML'

Claims (7)

  1. Pate ntansprüche
    deuten und R2 ein Bromatom ist, wenn· und R- ein Wasserstoffatom darstellt,
    worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R2 Brom oder Chlor, R^ Wasserstoff oder Chlor, mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei der Reste R1, R2 und R, Halogen beein Chloratom ^ Wasserstoff,
    eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und R1- Wasserstoff oder eine Allyloxycarbonylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6,7,8-Trichlor-3_/3_(3_liydroxy-2-piperidyl)-acetonyl7-4(3H)-chinazolinonhydrobromid.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7,ß-Dichlor-3-/3-(3-hydroxy-2-piperi'dyl)-acetonyl7-4(3H)-chinazolinon-
    hydrobromid.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-Brom-6-chlor-3-/3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyl7-4(3H)-chinazolinon-
    hydrobromid.
    Neue Unterlagen (Art.7§1Abe.2Nr.1Sate3de3Xntfefün-fl8ge3.v.4.9.T967i
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  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6,7-Dibrom-3-/3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl7-4(3H)-chinazoli- nonhydrobromid.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen der
    allgemeinen Formel
    Il
    N-CH2-C-CH2
    worin R- Wasserstoff, Chlor oder Brom, R2 Brom oder Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor, mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei der Reste S1t R2 und R5 Halogen bedeuten und R2 ein Bromatom ist, wenn R-j ein Chloratom und R^ ein Wasserstoffatom darstell*,R4 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und R5 Wasserstoff oder eine Allyloxycarbonylgruppe bedeuten, und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel
    909842/1719
    BAD
    H-He
    worin Me ein Metall bedeutet und R1, R2 und B, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Methylketonderivat der Pormel
    fi.
    X-CH2-C-GH2-
    worin X Halogen bedeutet und R. und R,- die oben angegebenen Bedeutunge.n haben, umsetzt, und wenn R1- eine Allyloxycarbony!gruppe bedeutet, diese gegebenenfalls hydrolysiert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 25 - 85 führt.
    G durch-
    909842/1719 ύ
    ORJGiWAlT
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