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Description

Cl

Beispiel

Herstellung von Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat

Stufe A

[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäureäthylester

Zu einer Lösung von 4,90 g (6,02 Mol) 2-Methylenbutyryl - 2',3' - dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon(I) in 20 ml Dimethylformamid werden 6,08 g (0,044 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 8,14 g (0,044 MoI) Bromfluoressigsäureäthylester zugegeben, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Minuten auf 55 bis 60°C erhitzt.

Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 50 ml Wasser behandelt, und das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei der Äthylester der [2,3-DichIor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxy] - fluoressigsäure in Form eines Öls zurückbleibt.

Gegenstand der Erfindung sind [2,3 - Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methylen-2',3'-dichIor-4'-hydroxybutyrophenon mit Bromfluoressigsäureäthylester in Gegenwart einer Base umsetzt, anschließend den so gebildeten [2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl)-phenoxy] - fluoressigsäureäthylester in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure hat folgende Strukturformel:

-O—CHF-COOH

CH₂

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methylen-2',3'-dichlor - 4'- hydroxy - butyrophenon und seine Herstellung sind in der deutschen Offenlegunesschrift 1 543 185 beschrieben.

Die erfindungsgemäße Hydrolyse kann mit Hilfe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Salze lassen sich mit Hilfe von Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten u. dgl, herstellen. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.

Die erfindungsgemäßen Salze werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem niedrigen Alkanol, gereinigt werden.

Stufe B

[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryI)-phenoxy]-fluoressigsäure

Der in Stufe A erhaltene Ester wird in 75 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,36 g (0,04 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren 15 Minuten erhitzt und dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wird durch Zugabe von 6 n-Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorotpapier auf sauer eingestellt. Das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei sich 6,42 g (100%, bezogen auf I, vgl. Stufe A) eines öligen Rückstandes ergeben, der als [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxy] - fluoressigsäure identifiziert wird. [KMR-Spektrum (CDCl₃) 0=113 (3 H t = CH₃), 2,48 (2 H, q = CH₂), 5,68 (1 H, s = CH),' 6,05 (1 H, s = CH), 6,10 (1 H, d = CHF), 7,23 (2 H, S = ArH), 11,03 (IH, S = COOH); FR-Spektrum (KBr) 1770 (COOH), 1670 (C = O), 1585 (C = C) Cm '].

Stufe C

Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat

Die [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure von Stufe B wird in einer siedenden Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst, und der pH wird durch Zugabe von mehreren Tropfen einer 20%igen wäßrigen Na triumhydroxidlösung auf 7,5 bis 8,0 eingestellt. Die siedende Losung wird dann schnell in einem Eisbad gekühlt, wobei sich 4,71 g (69%, bezogen _a™f I vgf

Stufe A) Natr»um-[2,3-d,chlor-4-(2-_methylenbutyryf>: phenoxy]-fluoracetat in Form eines weißen kristall nen Feststoffes abscheiden. Dieses Salz kann durch Umkristallisieren aus siedendem Wasser weiter gereinigt werden und weist einen F. = 143 _bis ^ (Zers.) auf.

Analyse für C₁₃H₁₀Cl₂FNaO₄:

Berechnet... C 45,50, H 2,94, CI 20,67, F 5,54%;
gefunden ... C 45,43, H 3,25, Cl 20,54, F 5,45%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame diuretische und saluretische Mittel, die bei der Behandlung von pathologischen Zuständen verwendet werden können, die mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention sowie Hypertension verbunden sind. Wenn sie in therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägermitteln verabreicht werden, vermindern sie wirksam die Menge von Natrium- und Chloridionen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse an Flüssigkeitsmengen auf annehmbare Werte und erleichtern allgemein die gewöhnlich mit Ödemen verbundenen pathologischen Zustände.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in einer großen Vielzahl von therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette sowie durch intravenöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten, die von 5 bis etwa 500 mg aktiven Bestandteil für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.

Eine geeignete Einheitsdosierungsform der erfindungsgemäßen Produkte kann hergestellt werden, indem man 50 mg des Produktes mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat mischt und die 200-mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3 einbringt. In gleicher Weise können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 gebracht werden. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andere erwünschte Einheitsdosierungen können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen nach üblichen Methoden eingearbeitet werden, und gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Pharmazeuten bekannten Verfahren als Elixiere oder injizierbare Lösungen aufbereitet werden.
Die diuretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat(l) wurde mit der diuretischen Wirksamkeit der bekannten Verbindungen 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure^), 3 - Chlor - 4 - (2 - phenylacryloyl) - phenoxyessigsäure(3) und [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] - essigsäure^) verglichen. Dazu wurden folgende Versuche durchgeführt:

I. Intravenöse Versuche

Abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Stadium werden oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin verabreicht. Es wird eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, der Mannit enthält, mit einer Geschwindigkeit von 3,0 ml/Min, gegeben, nach 20 Minuten wird die Harnblase mittels Katheter entleert, und danach wird in Abständen von 10 Minuten zu wiederholten Malen Urin gesammelt. In der Mitte zwischen zwei Urinentnahmen werden Proben von venösem Blut entnommen. Nach dieser Kontrollphase wird der zu prüfende Stoff in einer Grunddosis intravenös injiziert, und weiteres Material wird der Infusion in den angezeigten Mengen zugesetzt. Nach einem Zeitraum von 20 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichtes wird zu wiederholten Malen in Abständen von 10 Minuten Urin und Blut gesammelt.

II. Stationärer Versuch

Hier wird keine Infusionsdosis verabreicht, statt dessen wird der zu prüfende Stoff nach der Kontrollphase intravenös als Einzeldosis injiziert, und nach Ablauf eines Zeitraums von 15 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichts werden serielle Urin- und Blutentnahmen durchgeführt.

Die von jeder Verbindung verursachte Zunahme der Natrium-, Kalium- und Chloridionen-Ausscheidung ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Zunahme der Ausscheidung wird in Mikroäquivalenten je Minute bei den genannten Dosierungsniveaus angegeben.

Die Versuchsergebnisse lassen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegenüber den zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen (2), (3) und (4) bei der diuretischen Wirksamkeit erkennen.

Verbindung	Anfangsdosis	Infusions dosis mg/kg/h	Na ⁺ C) D)	Rück resorption %	K ⁺ _C. D	Cl- C_ D	Aus geschiedene Flüssigkeits mengen g-ml
Verbindung (1): erfindungsgemäß _o α ei C₂H₅C-C—\~\- OCHCO₂Na CH₂ F Verbindung (2): 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxyessigsäure	2,5 mg/kg 1 mg stationär 2,5 mg/kg	3,0 3,0	12 1262 21 1746 8 1369	99,9 83,8 99,8 78,3 99,9 83,0	9 95 6 92 9 106	5 1296 11 1704 3 1239·	3 11 1 14 0,4 10,7

*) C = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird.

D = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirtet wird.

5 "	Verbindung	1 618 716 Fortsetzung	S-	Infusions dosis mg/k g/h	Na ⁺ C) D)	Riick- resorption	6	K ⁺	Cl " . C D	Aus geschiedene Flüssigkeits mengen % ^ml
Verbindung (3):	Anfangsdosis	7,5	3,1	99,7	14	6	1,2
3-Chlor-4-(2-phenylacryloyl)-phenoxy- essigsäure Verbindung (4):	6,25 mg/kg	■- ι '■' ·■!■;.■ 3,0 "'	. 426 . 9 ,	94,5 99,9	69 9	493 4	5,4 0,7 .
[3-ChIor-4-(2-methylenbutyryl)- phenoxyl-essigsäure	V		932'	98,8	76	1024	8,6

D = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird.

H 5 ■I

Claims

Patentansprüche:

1. [2,3 - Dichlor - 4 -(2 - methylenbutyryl) - phenoxy]-fluoressigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methylen-2',3' - dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon mit Bromfluoressigsäureäthylester in Gegenwart einer Base umsetzt, anschließend den so gebildeten [2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxy]-fluoressigsäureäthylester in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt.

3. Diuretikum, enthaltend Verbindung nach Anspruch 1.