DE2238260C3 - Phosphorsäuremonoester von 5-(2-Dimethylaminoäthoxy)-carvacrol, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

CH-,

CH₃

CH,

CH, '5 r

und Alkalimetallsalze hiervon.

2. Verfahren zur Herstellung des Phosphorsäuremonoesters von 5-(2-Dimethylaminoäthoxy|- carvacrol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. daß man 2- Dimethylaminoäthoxyearvacrol der Formel

HO

CH,

CH,

O—CH,—CH,

seiner Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle pharmazeutische Substanzen, insbesondere periphere Düa toren, dar. und sind im Gegensatz zu anderen peripheren Dilatatoren bei peroraler Applikation voll wirksam.

Es ist bekannt, beispielsweise aus der DT-OS 19 26 011. daß der Essigsäureester des 5-(2-Dimethylaminoäthoxylcarvacrols eine vasodilatorische Wirksamkeit aufweist. Es war jedoch überraschend, daß sich durch einen Ersatz des Essigsäurerestes durch den Phosphorsäurerest das Wirkungsprofil erheblich verbessern läßt und die akute Toxizität drastisch gesenkt werden konnte.

Bei der ein klassisches Modell zum Nachweis der peripheren Gefaßerweiterung bildenden sogenannten Adrenalinumkehr zeigt der bekannte Essigsäureester selbst bei 8mal höherer Dosierung als der erfmdungsgemäße Phosphorsäuremonoester keinen Adrenalinumkehreffekt. Bei dem ebenfalls zur Ermittlung der peripheren Gefä'ßerWeiterung durchgeführten Versuch einer Nickhautkontraktion durch Adrenalinstimulierung zeigte der erfindungsgemäße Phosphorsäuremonoester selbst bei niedrigster Dosierung, bei der der Essigsäureester noch keine Wirkung entfaltet, bereits eine SOfache Wirksamkeit.

Das Ausgangscarvaerol der Formel

cn

CH₃ CH,

in an sich bekannter Weise mit Phosphoroxychiorid umsetzt und das Phosphorsäureesterchlorid verseift.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff einen Phosphorsäuremonoester von 5 - (2 - Dimethylaminoäthoxy)carvacrol der Formel

cn

HO

0--CH₁-CH,- N

CH

CIi

CW, CH₃

(OH)₁OP-O

CH,

0-CH₂-CH₁-N

CH

wird in bekannter Weise hergestellt (deutsche Patentschrift 9 05 738. A. B u ζ a s^r und Mitarbeitet. Bull. Soc. chim. France. 1959. 839 bis 849).

CH, Der erfindungsgemäße Phosphorsäuremonoester

wird in an sich bekannter Weise (H ο übe η We yl. Bd. 12 2, S. 143ff.) durch Umsetzung von 2-l)imeih\laminoäthoxycarvacrol der Formel

CH, CH,
oder ein Alkalimetaiisalz hiervon enthält.

HO

CH₃

C) --CH₁ C

Die Erfindung betrifft den Phosphoisäuremonoester von 5-(2-Dimethylaminoäthoxy)carvacrol der Formel

CW
CH, CH,

CH,

Cl

(OH)₂OP -O

CH,

mit POCI, und Verseifen des auftretenden Phosphorsäureesterchlorids hergestellt.

CII,

C)-CH₁-CH₁-N

CH

cn, cn,

und die Alkaümetallsal/e hiervon, ein Verfahren zu Herstellung der Ausgangscarvacrolc
5-(2-Dimethyiaminoäthoxy)carvacryl-hydrogensulfal

23.7 g (0,1 Mol) 5 - (2 - Dimethylaminoälhoxv)-CH₃ 6s carvacrol werden zusammen mit 31,6 g (0,4MoI) Pyridin und 21.4 g (0,22 Mol) Amidnsulfonsäure 45 Minuten unter Rühren auf 95 C erhitzt, überschüssiges Pyridin wird im Vakuum abdestilliert. der

Rückstand in Wasser gelöst, mit 15 g K₂CO, versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2n-H₂SO₄ auf pH 7,5 eingestellt. Man saugt das ausgefallene Produkt über eine Nutsche ab und wäscht es einige Male mit kaltem Wasser. Ausbeute nach zweimaliger Umkristallisation aus Wasser: 20,'.) <i (66% der Theorie), Fp.: 255 bis 257 C (Zers.).

5-(2-Dimethylaminoäthoxy)carv;icryi-hydrogensulfat

135 g 5-(2-DimethyIaminoütlioxy)carvaaOl werden in 365 ml Dimethylaniün gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 80 g Chlorsulfonsäure versetzt. Nach beendeter Chlorsulfonsäure-Zugabe wird das Gemisch mit wäßriger, 50%iger KOH-Lösung alkalisiert, filtriert und das Dimethylaniün durch Ätherextraktion entfernt. Die wäßrige Phase wird auf etwa ¹Z₃ eingeengt und mit 2H-H₂SO₄. auf pH 7,5 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen. Ausbeute nach dreimaliger Umkristallijation aus Wasser: 94,6 g. Fp.: 256 bis 258 C.

Beispiel 1

Phosphorsäuremono-5-(2-dimethylaminoäthox\)-carvacrylcsterdi-kaliumsalz

Eine Lösung von 11.9 g (0.05 Mol) 5-(2-DimelhyI-aminoäthoxyjearvacro! in 50 ml Chloroform (frei von Äthanol) wird zu 30,7 g (0.2 Mol) POCl, getropft und das Gemisch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Chloroform und überschüssiges POCl, werden abdestilliert, der Rückstand mit K₂CO, alkalisiert. alkaliunlösliche Produkte durch Älherextraktion entfernt. Die wäßrige Phase w ird im Vakuum zur Trockne eingeengt und das gewünschte Reaktionsprodukt mit Äthanol aus dem Rückstand herausgelöst. Nach

Filtration wird das Äthanol abdestilliert und der Rückwand aus Isopropanol umkrisiallisicrt. Ausbeute: 13,4 g (67,9% der Theorie).

Beispiel 2

!^!hosphorsäuremono-5-(2-dimethyiaminoäthoxv)-carvaerylesier

i2,4 g Phosphorsäuremono- 5-(2-dimethylaminoäthox\)carvL;cry!estcrdi-kaliumsalz werden in Wasser gelöst und unter Rühren mit verdünnter HCl auf pH 4 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird mil einer Nutsche abgesaugt und mit kaltem Wasser chloridfrei gewaschen. Ausbeute: 8.4 ü. Fp.: 270 bis 271 C.

Analyse:

Berechne! ... C 53,0. JJ 7.62. N 4.41. (J 25.2.

P 9.76;
gefunden .... C 53.34. H 7.51. N 4.!3. O 25.32

P 9,63.

Beispiel 3

Phosphorsäurernono-5-(2-dirneihylaminoäihox\ I-carvacrylestermono-Na-SaIz

Phosphorsäuremono-5-(2-dimethylaminoäl hox ylcarvacrylester wird in Wasser suspendiert und mit Jer berechneten Menge 1 n-NaOH versetzt. Die klare

yo Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand aus 50%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz enthält drei Kristallwasser (Bestimmung nach Karl F i s c Ii e r). Das Kristallwasser geht beim Trocknen bei < 100 C über P₂O₅ verloren.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   !. Phosphorsäuremonoester von 5-(2-Dimeihyiaminoäthoxy)-carvacrol der Formel

   (OH)₂OP-O

   CH,

   O—CH₁-CH₁-N

   CH