DE1668938C - alpha (4 Chlorphenoxy)-beta phenylpropionsaure und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese ent haltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1543181 - Google Patents

Description

X —CH — COOR

CH₁ ^1S

umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstofföl und X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureaddilionssalze davon bildet.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.

Gegenstand der Erfindung ist die «-(4-Chlorphenoxy)-,;-phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die wertvolle hypocholcstcrinämische Wirkung zeigen und die daher wertvoll bei der Behandlung von Artcriosklerose sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen enthalten.

Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen Stellen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipidcn Un den Artcrienwandungcn spielt. Durch die ri-(4-Chlorphenoxy)-/i-phcnylpropionsäure wird eine Verbindung bereitgestellt, welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipidcn in Blutserum wirksam herabsetzt und so den Zustand verbessern, aber gewöhnlich die Ablagerung von Blutlipid begleitet.

Die n - (4 - Chlorphenoxy) - /; - phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X -CH COOR
CH₂

X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureaddilionssalze davon bildet.

Eingeschlossen in die Erfindung sind auch mc Säureaddilionssalze der „-(4-Chlorphcnoxy)-_/;-phi>nylpropionsäure mit physiologisch vertraglicher, Basen. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkaii- und Erdalkalihydroxide. -carbonate. Ammoniak, primäre sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine. Dialkylamine. Trialkylaminc und sticksiodhaltige heterocyclische Amine, wie Piperidin. Die mit diesen Basen gebildeten Säureadditionssalze sind die funktionell Äquivalente der freien Säure.

Als Alkalisalz von 4-Chlorphenol kommt beispielsweise das Natriumsalz in Frage. Jn der Formel

X — CH - COOR

CH,

umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest und stellt X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, dar und R einen Kohienwasserstoffrcst, beispielsweise einen niederen Alkylrest, wie Methyl. Äthyl oder einen Arylrest, wie Phenyl. Die Um-

T₁₃ setzung wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad für eine Dauer von 2 bis 20 Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse des Ester-Zwischenproduktes zur freien Säure kann sauer oder alkalisch erfolgen; geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäiire und geeignete Basen, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat.

Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der n- (4 - Chlorphenoxy) -,; - phenylpropionsäure wurde

der folgende Vergleichsversuch durchgeführt:

Vergleichsversuch

Weiße männliche Holtzmann-Albinoralten wurden jeweils in Gruppen zu K). entsprechend ihrem Gewicht, einer Diät (halb gereinigte Casein-Sucrose) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt nur diese

<jo Diät. Die Versuchsverbindungen wurden der Diät beigefügt, indem die gewünschten Mengen mittels eines Mörsers mit IO()-g-Porlionen des Caseins der Diät vermischt wurden. Nach mehreren Tagen (wie aus der Tabelle ersichtlich ist) wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunktion unter einer leichten Anästhesie mit einem Barbitural gewonnen und in Röhrchen gegeben, die 0.2 ml einer 0.4molaren Natriumcitrailösung enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamlcholesterin-

(K) gehalt nach der Methode von Λ bei I et al (Journal or Biological Chemistry. Bd. 195, S. 357 | 1952]) analysier!. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro K)OmI Plasma, also in mg%. Um das Gewicht zu messen, wurden die Ratten zu Beginn und am linde des Experiments gewogen. Die Ratten waren jeweils zu K) in Käfigen während des Experiments untergebracht und erhielten die Diät ad libitum.

Zugeseme Verbindunu

i-|4-Chlorphenoxy)-/^-phenylpropionsa u re

desgl.
desgl.

"ο Cholesterin

Erniedrigung

Produkt* I

CPlB

36/29

40 25
32 10

Gewichtszunahme in Gramm Produkt*) CPlB

1 15

9/15 16/15

Produkl

Dosierung

"ii im Fuller

0,2

0,1
0.05

Versuchsdauer

3 Tage

3 Tage
3 Tage

Aktivität

aktiv

aktiv
aktiv

•I para-Chlorphenoxyisobuitersäure; Beispiel.( der britischen Patentschrift 861)303.

Beispiel
'H4-Chlorphenoxy)-/;-pheny!propionsüure

Stufe Λ
•■-(4-Oilorphennxy)-/i-phenylpropionsiiurcüthylester

S.O g (0.33 Mol) Natriummetall werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. 43 g (0.33 Mol) 4-Chlorphenol und Sl g r»-Brom-/i-phenylpropionsäurcäthylester werden dann zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden uiücr Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 5(X) ml Wasser behandelt und das erhaltene Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und destilliert, wobei man 15.2 g (1*6.5%) eines Öls erhält, das als -i-(4-Chlorphenoxy)-,;-phenylpropionsäureäthylesler vom Kp. 163 bis 166 C 0.3mm identifiziert wird.

Stufe B
><-(4-Chlorphcnoxy)-/;-phenylpropionsäure

Der κ-(4-Chlorphcnoxy)-,.'-phenylpiopionsaureäthylester von Stufe Λ wird mit 100 ml einer l()%igen lösung von Nalriumhydroxyd gemischt und auf einem Dampfbad unter Rühren für 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit kon/entriertcr Schwefelsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Der Äiherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und derÄthylälher wird verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 12.3 g (89%) n-(4-Chlorphenoxy)-,>'-phcnylpropionsäure erhält, die in Form von weißen Plättchen vom Fp. = 110 bis 111 C ausfällt.

Analyse: C₁₅H_nClO.,.

Berechnet ... C 65.10. H 4.73. Cl 12.81%:
gefunden .... C 65.49. H 4,72. Cl 12,66%.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können in therapeutischen Dosen in üblichen Trägern, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette sowie durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der «-(4-Chlorphenoxy)-/i-phenylpropionsäure kann über einen weiten Bereich variiert werden, und für diesen Zweck können eingekerbte Tabletten, die 25, 50, 100, 150, 250 oder 500 mg Wirksubstanz enthalten, für den Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosierung für den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Diese Dosierungen sind weit unter-

halb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. ti - (4 - Chlorphenoxy) - [i - phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alka'isalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der _!0 allgemeinen Formel