DE1618716C - eckige Klammer auf 2,3, Dichlor 4 (2 methylenbutyryl) phenoxy eckige Klammer zu fluoressigsaure und deren pharmakologisch vertragliche Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind [2.3 Dich'.or-4-(2-methylenbutyryl)-phenox\]-fluoressigsaure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Hersteilung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise 2-Methylen-2'.3■-dichlor-4■-hydroxybutyrophenon mit Bromfluoressigsäureäthylester in Gegenwart einer Base umsetzt, anschließend den so gebildeten [2.3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl)-phenoxy] - fiuoressigsäureäthvlester in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Säure D5 gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutvryl)-phenoxy]-fluoressigsäure hat folgende Strukturformel:

40

C₂H₅-C-CO -<
CH₂

CHF-COOH

45

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methylen-2',3'-dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon und seine Herstellung sind in der deutschen Offenlegungsschrift 1 543 185 beschrieben.

Die erfindungsgemäße Hydrolyse kann mit Hilfe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Salze lassen sich mit Hilfe von Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten u. dgl., herstellen. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.

Dieerfindungsgemäßen Salze werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem niedrigen Alkanol, cereiniet werden.

Beispiel

Herstelluns von Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylen-" butyryU-phenoxyJ-fiuoracetat

Stufe A

[2.3-DichIor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fiuoressigsäureäthylester

Zu einer Lösung von 4.90 g (0,02 Mol) 2-Methylenbutyryl - 2'.3' - dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon(I) in 20 ml Dimethylformamid werden 6,08 g (0,044 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 8.14 g (0.044 Mol) Bromfluoressigsäureäthylester zugegeben^ und die Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Minuten auf 55 bis 60" C erhitzt.

Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit ^l ml Wasserbehandelt. und da* sich bildende öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werd.ii über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ä:her wird bei vermindertem Druck verdampit. wobei der Äthylester der [ J.3-Dichlor-4-(2-methy!enbutyryllphenoxy] - fluorcssigsäure in Form eino Öls zurückbleibt.

Stufe B

[2.3-Dichlor-4-(2-mcthylenbutyryl)-phenGxy]-fluoressigsäure

Der in Stufe A erhaltene Ester wird in 75 rrl Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,36 l> (0,04 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren 15 Minuten erhitzt und dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wird durch Zugabe von 6 n-Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorotpapier auf sauer eingestellt. Das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei sich 6.42 g (100%. bezogen auf I. vgl. Stufe A) eines öligen Rückstandes ergeben, der als [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxy] - fluoressigsäure identifiziert wird. [KMR-Spektrum (CDCl₁) Λ =1,13 (3 H. t = CH₃), 2.48 (2 H, q = CH₂), 5.68 (1 M, s = CH). 6.05 (1 H. s = CH), 6.10 (1 H. d = CHF-), 7,23 (2 H, S = ArH). 11.03 (IH. S = COOH); FR-Spektrum (KBr) 1770 (COOH,, !670 (C = O), 1585 (C = C) Cm"¹].

Stufe C

Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbulyryl)-phenoxy]-fluoracetat

Die [2.3-Dichlor-4-(2-methyIenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure von Stufe B wird in einer siedenden Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonal in 50 ml Wasser gelöst, und der pH wird durch Zugabe von mehreren Tropfen einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung aur 7,5 bis 8,0 eingestellt. Die siedende Lösung wird dann schnell in einem Eisbad gekühlt, wobei sich 4,71 g (69%, bezogen auf I, vgl. Stufe A), Natrium[2,3-dich1or-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes abscheiden. Dieses Salz kann durch Umkristallisieren aus siedendem Wasser weiter gereinigt werden und weist einen F. = 143 bis 144°C (Zers.) auf.

Analyse für C_nH₁₀Cl₂FNaO₄:

Berechnet... C45,50. H 2.94. Cl 20.<S7. F 5.54%· gefunden ... C 45.43, H 3.25. Cl 20 54. F 5.45%.'

Die erfindung-vgemäßen Verbindungen sind wirksame diuretische und saluretische Mittel, die bei der Behandlung \ pathologischen Zuständen verwendet werden können, die mit Elektrolyt- und Flüssiskeitsretention sowie Hypertension verbunden sind. Wenn sie in therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägermitteln verabreicht werden, vermindern sie wirksam die Menge von Natrium- und Chloridinnen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse an Flüssigkeitsmengen auf annehmbare Werte und erleichtern allgemein die gewöhnlich mit Ödemen verbundenen pathologischen Zustände,

Die erfindungsgemäüen Produkte können in einer großen Viel/ah' .on therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette sowie durch intravenöse Injektion. Die Dosierungder Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten, die ν λπ 5 bis etwa 500mg aktiven Bestandteil fürdiesymptomatische Einteilung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.

Fine geeignete Einheitsdosierungsfurm der erfindungsgemüßen Produkte kann hergestellt werden, indem man 50 mg des Produktes mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat misc ι und die 200-mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3 einbringt. In gleicher Weise können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 gebracht werden. Gepreßte Tabletten. Pillen oder andere erwünschte F.inheitsdosierungen können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen nach üblichen Methoden eingearbeitet werden, und gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Pharmazeuten bekannten Verfahren als Elixiere oder injizierbare Lösungen aufbereitet werden.

Die diuretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryU-phenoxy] -fluoracetat(l) wurde mit der diuretischen Wirksamkeit der bekannten Verbindungen 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure!2), 3-Chlor-4-(2-phenylacryloyl)-phenoxyessigsäure^) und [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] - essigsäure(4) verglichen. Dazu wurden folgende Versuche durchgeführt:

I. Intravenöse Versuche

Abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Stadium werden -tral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin verabreicht. Es wird eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, der Mannit enthält.

mit einer. Geschwindigkeit von 3,0 ml/Min, gegeben, nach 20 Minuten wird die Harnblase mittels Katheter entleert, und danach wird in Abständen von 10 Minuten zu wiederholten Malen Urin gesammelt. In der Mitte zwischen zwei Urinentnahmen werden Proben von venösem Blut entnommen. Nach dieser Kontrollphase wird der zu prüfende Stoff in einer Grunddosis intravenös injiziert, und weiteres Material wird der Infusion in den angezeigten Mengen zugesetzt. Nach einem Zeitraum von 20 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichtes Aird zu wiederholten Malen in Abständen von 10 Minuten Urin und Blut gesammelt.

II. Stationärer Versuch

Hier wird keine Infusionsdosis verabreicht, statt dessen wird der zu prüfende Stoff nach der Kontrollphase intravenös als Einzeldosis injiziert, und nach Ablauf eines Zeitraums von 15 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichts werden serielle Urin- und Blutentnahmen durchgeführt.

Die von jeder Verbindung verursachte Zunahme der Natrium-, Kalium- und Cnioridionen-Ausschei-

" dung ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Zunahme der Ausscheidung wird in Mikroäquivalenten je Minute bei den genannten Dosierungsniveaus angegeben.

Die Versuchsergebnisse lassen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegenüber den zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen (2).

(3) und (4) bei der diuretischen Wirksamkeit erkennen.

Verbindung

"T

Verbindung (1):
erfindungsgemäß

OCHCO,Na

Verbindung (2):

2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyry])-phenoxyessigsäure

Anfangsdosis	Infusions dosis mg^g,h
2.5 mg kg	3,0
1 mg stationär
2,5 mg/kg	3,0

Na*

JL
1262

21
1746

8
1369

Rückresorption

99,9_
83,8

99,9
83,0

K'	Cl	Aus geschiedene Flüssijkeits- mengen
C η	c_ D
9	5	3
95	1296	11
6	11	1
92	1704	14
9	3	0,4
106	1239·	10,7

C = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird.

D = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird.

Fortsetzung

X'erhinduri'j

Verbir.dur i3): j 6.25mg kg ;

3-Chlor-' 2-phenyIacryioyII-phenoxy- j i

essigsaure I j

Verbindung (4): j 2.5 irm. k« !

[3-Ch!or-4-(?-methylenbutyry!)- j j

pheno.<v]-essigsiiure ! j

*l ( - hrhohung der Ausscheidung, die durch Gabe der k.omroll>erbindung bei.irkt wird D I rhohung der Ausscheidung- die durch (i.ibe der /u uniersuchenden Verbindung bewirk! wird

Claims (3)

Palentansprüche:

1. [2.3 - Dichlor -4 -(2 - methylenbutyryl) - phenoxy]-fiuoressigsäure und derer, pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methylen-2'.y - dichlor ■ 4' - hydroxy - butyrophenon mit Bromfluoressigsäureäthylester in Gegenwart einer Base umsetzt, anschließend den so gebildeten [2.3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxy]-fluoressigsäureäthylester in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

3. Diuretikum. enthaltend Verbindung nach Anspruch 1.