DE1618716B

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Publication number: DE1618716B
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ClCl

example

Herstellung von Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat Preparation of sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetate

Stufe ALevel a

[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäureäthylester Ethyl [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetate

Zu einer Lösung von 4,90 g (6,02 Mol) 2-Methylenbutyryl - 2',3' - dichlor - 4' - hydroxy - butyrophenon(I) in 20 ml Dimethylformamid werden 6,08 g (0,044 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 8,14 g (0,044 MoI) Bromfluoressigsäureäthylester zugegeben, und die Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Minuten auf 55 bis 60°C erhitzt.To a solution of 4.90 g (6.02 mol) of 2-methylenebutyryl - 2 ', 3' - dichloro - 4 '- hydroxy - butyrophenone (I) in 20 ml of dimethylformamide are 6.08 g (0.044 mol) Given potassium carbonate. Then 8.14 g (0.044 mol) of ethyl bromofluoroacetate are added, and the reaction mixture is heated to 55 to 60 ° C for 30 minutes with stirring.

Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 50 ml Wasser behandelt, und das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei der Äthylester der [2,3-DichIor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxy] - fluoressigsäure in Form eines Öls zurückbleibt.The cooled reaction mixture is treated with 50 ml of water, and the oil that forms is with Ether extracted. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate, and the ether is evaporated under reduced pressure, the ethyl ester of [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) - phenoxy] - fluoroacetic acid remains in the form of an oil.

Gegenstand der Erfindung sind [2,3 - Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2-Methylen-2',3'-dichIor-4'-hydroxybutyrophenon mit Bromfluoressigsäureäthylester in Gegenwart einer Base umsetzt, anschließend den so gebildeten [2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl)-phenoxy] - fluoressigsäureäthylester in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die erhaltene Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.The invention relates to [2,3 - dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetic acid and their pharmacologically acceptable salts and a process for the preparation of these compounds, the characterized in that 2-methylene-2 ', 3'-dichloro-4'-hydroxybutyrophenone is used in a manner known per se with ethyl bromofluoroacetate in the presence of a base, then the so formed [2,3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) phenoxy] - Ethyl fluoroacetate hydrolyzed in a known manner and the acid obtained optionally converted into a pharmacologically acceptable salt in a manner known per se.

Die [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure hat folgende Strukturformel:[2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetic acid has the following structural formula:

-O—CHF-COOH-O-CHF-COOH

CH₂ CH ₂

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methylen-2',3'-dichlor - 4'- hydroxy - butyrophenon und seine Herstellung sind in der deutschen Offenlegunesschrift 1 543 185 beschrieben.The 2-methylene-2 ', 3'-dichloro used as starting compound in the process according to the invention - 4'- hydroxy - butyrophenone and its production are in the German Offenlegunesschrift 1 543 185.

Die erfindungsgemäße Hydrolyse kann mit Hilfe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden.The hydrolysis of the present invention can be carried out with the aid of an acid such as hydrochloric acid will.

Die erfindungsgemäßen Salze lassen sich mit Hilfe von Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten u. dgl, herstellen. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.The salts according to the invention can be with the help of bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, produce carbonates, bicarbonates and the like. Suitable bases are, for example, sodium bicarbonate, Sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydroxide and calcium hydroxide.

Die erfindungsgemäßen Salze werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem niedrigen Alkanol, gereinigt werden.The salts according to the invention are generally obtained as crystalline solids and can optionally by recrystallization from a suitable solvent such as water or a mixture of water and a lower alkanol.

Stufe BLevel B.

[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryI)-phenoxy]-fluoressigsäure [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryI) phenoxy] fluoroacetic acid

Der in Stufe A erhaltene Ester wird in 75 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 3,36 g (0,04 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird auf einem Dampfbad unter Rühren 15 Minuten erhitzt und dann bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wird durch Zugabe von 6 n-Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorotpapier auf sauer eingestellt. Das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei sich 6,42 g (100%, bezogen auf I, vgl. Stufe A) eines öligen Rückstandes ergeben, der als [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) - phenoxy] - fluoressigsäure identifiziert wird. [KMR-Spektrum (CDCl₃) 0=113 (3 H t = CH₃), 2,48 (2 H, q = CH₂), 5,68 (1 H, s = CH),' 6,05 (1 H, s = CH), 6,10 (1 H, d = CHF), 7,23 (2 H, S = ArH), 11,03 (IH, S = COOH); FR-Spektrum (KBr) 1770 (COOH), 1670 (C = O), 1585 (C = C) Cm '].The ester obtained in step A is dissolved in 75 ml of ethanol and treated with a solution of 3.36 g (0.04 mol) of sodium bicarbonate in 150 ml of water. The mixture is heated on a steam bath with stirring for 15 minutes and then concentrated under reduced pressure to a volume of 50 ml. 50 ml of water are added to the residue, and the solution is made acidic against Congo red paper by adding 6N hydrochloric acid. The oil that forms is extracted with ether and the combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate. The ether is evaporated off under reduced pressure, 6.42 g (100%, based on I, cf. Stage A) of an oily residue being obtained which is known as [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy ] - fluoroacetic acid is identified. [KMR spectrum (CDCl ₃ ) 0 = 113 (3 H t = CH ₃ ), 2.48 (2 H, q = CH ₂ ), 5.68 (1 H, s = CH), 6.05 ( 1H, s = CH), 6.10 (1H, d = CHF), 7.23 (2H, S = ArH), 11.03 (IH, S = COOH); FR spectrum (KBr) 1770 (COOH), 1670 (C = O), 1585 (C = C) Cm '].

Stufe CLevel C

Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat Sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetate

Die [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoressigsäure von Stufe B wird in einer siedenden Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst, und der pH wird durch Zugabe von mehreren Tropfen einer 20%igen wäßrigen Na triumhydroxidlösung auf 7,5 bis 8,0 eingestellt. Die siedende Losung wird dann schnell in einem Eisbad gekühlt, wobei sich 4,71 g (69%, bezogen _a™f I vgfThe [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetic acid from Step B is dissolved in a boiling solution of 1.68 g (0.02 mol) sodium bicarbonate in 50 ml water and the pH is adjusted adjusted to 7.5 to 8.0 by adding several drops of a 20% strength aqueous sodium hydroxide solution. The boiling solution is then rapidly cooled in an ice bath, whereby 4.71 g (69%, based on _a ™ f I vgf

Stufe A) Natr»um-[2,3-d,chlor-4-(2-_methylenbutyryf>: phenoxy]-fluoracetat in Form eines weißen kristall nen Feststoffes abscheiden. Dieses Salz kann durch Umkristallisieren aus siedendem Wasser weiter gereinigt werden und weist einen F. = 143 _bis ^ (Zers.) auf.Step A) Natr "environmentally [2,3-d chloro-4- (2- _m ethylenbutyryf>: phenoxy] -fluoroacetate deposited in the form of a white crystalline solid NEN This salt may be further purified by recrystallization from boiling water. has an F. = 143 _to ^ (dec.).

Analyse für C₁₃H₁₀Cl₂FNaO₄:Analysis for C ₁₃ H ₁₀ Cl ₂ FNaO ₄ :

Berechnet... C 45,50, H 2,94, CI 20,67, F 5,54%;
gefunden ... C 45,43, H 3,25, Cl 20,54, F 5,45%.Calculated ... C 45.50, H 2.94, CI 20.67, F 5.54%;
Found ... C 45.43, H 3.25, Cl 20.54, F 5.45%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame diuretische und saluretische Mittel, die bei der Behandlung von pathologischen Zuständen verwendet werden können, die mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention sowie Hypertension verbunden sind. Wenn sie in therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägermitteln verabreicht werden, vermindern sie wirksam die Menge von Natrium- und Chloridionen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse an Flüssigkeitsmengen auf annehmbare Werte und erleichtern allgemein die gewöhnlich mit Ödemen verbundenen pathologischen Zustände.The compounds of the invention are effective diuretic and saluretic agents that are useful in the Treatment of pathological conditions can be used with electrolyte and fluid retention as well as are linked to hypertension. When used in therapeutic dosages in conventional When administered to carriers, they are effective in reducing the amount of sodium and chloride ions in the body, reduce dangerous excesses of fluids to acceptable levels and ease generally the pathological conditions usually associated with edema.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in einer großen Vielzahl von therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Kapsel oder Tablette sowie durch intravenöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich variieren, beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten, die von 5 bis etwa 500 mg aktiven Bestandteil für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Produkte.The products of the invention can be used in a wide variety of therapeutic dosages conventional carriers are administered, for example by oral administration in the form of a Capsule or tablet, as well as by intravenous injection. The dosage of the products can also be in one vary widely, for example in the form of capsules or tablets, from 5 to about 500 mg active ingredient for the symptomatic adjustment of the dosage to the patient to be treated contain. These dosages are well below the toxic or lethal dose of the products.

Eine geeignete Einheitsdosierungsform der erfindungsgemäßen Produkte kann hergestellt werden, indem man 50 mg des Produktes mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat mischt und die 200-mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3 einbringt. In gleicher Weise können durch Verwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 gebracht werden. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andere erwünschte Einheitsdosierungen können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen nach üblichen Methoden eingearbeitet werden, und gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Pharmazeuten bekannten Verfahren als Elixiere oder injizierbare Lösungen aufbereitet werden.
Die diuretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Natrium-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-fluoracetat(l) wurde mit der diuretischen Wirksamkeit der bekannten Verbindungen 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure^), 3 - Chlor - 4 - (2 - phenylacryloyl) - phenoxyessigsäure(3) und [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy] - essigsäure^) verglichen. Dazu wurden folgende Versuche durchgeführt:A suitable unit dosage form of the products of the invention can be prepared by mixing 50 mg of the product with 144 mg of lactose and 6 mg of magnesium stearate and placing the 200 mg mixture in a # 3 gelatin capsule. Likewise, by using more active ingredient and less lactose, other dosage forms can be made into # 3 gelatin capsules. Compressed tablets, pills or other desired unit doses can be prepared by incorporating the compounds of the invention by conventional methods, and optionally the compounds of the invention can be prepared as elixirs or injectable solutions by methods known to pharmacists.
The diuretic activity of the compound according to the invention sodium [2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) -phenoxy] -fluoroacetate (I) was compared with the diuretic activity of the known compounds 2,3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl ) - phenoxyacetic acid ^), 3 - chloro - 4 - (2 - phenylacryloyl) - phenoxyacetic acid (3) and [3-chloro-4- (2-methylenebutyryl) -phenoxy] - acetic acid ^). The following tests were carried out for this purpose:

I. Intravenöse VersucheI. Intravenous trials

Abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Stadium werden oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin verabreicht. Es wird eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, der Mannit enthält, mit einer Geschwindigkeit von 3,0 ml/Min, gegeben, nach 20 Minuten wird die Harnblase mittels Katheter entleert, und danach wird in Abständen von 10 Minuten zu wiederholten Malen Urin gesammelt. In der Mitte zwischen zwei Urinentnahmen werden Proben von venösem Blut entnommen. Nach dieser Kontrollphase wird der zu prüfende Stoff in einer Grunddosis intravenös injiziert, und weiteres Material wird der Infusion in den angezeigten Mengen zugesetzt. Nach einem Zeitraum von 20 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichtes wird zu wiederholten Malen in Abständen von 10 Minuten Urin und Blut gesammelt.Trained mixed breed dogs in the post-absorptive stage are given 500 ml of water orally and subcutaneously 3.0 g creatinine administered. An infusion of isotonic phosphate buffer containing mannitol will be given at a rate of 3.0 ml / min, after 20 minutes the urinary bladder is catheterized and then urine is repeatedly collected at 10 minute intervals. In the In the middle between two urine samples, venous blood samples are taken. After this control phase the substance to be tested is injected intravenously in a basic dose, and further material becomes the Infusion added in the amounts indicated. After a period of 20 minutes to set the Urine and blood are collected repeatedly at 10 minute intervals.

II. Stationärer VersuchII. Stationary experiment

Hier wird keine Infusionsdosis verabreicht, statt dessen wird der zu prüfende Stoff nach der Kontrollphase intravenös als Einzeldosis injiziert, und nach Ablauf eines Zeitraums von 15 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichts werden serielle Urin- und Blutentnahmen durchgeführt.No infusion dose is administered here, instead the substance to be tested is used after the control phase Injected intravenously as a single dose, and after a period of 15 minutes for cessation serial urine and blood samples are taken to maintain equilibrium.

Die von jeder Verbindung verursachte Zunahme der Natrium-, Kalium- und Chloridionen-Ausscheidung ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Zunahme der Ausscheidung wird in Mikroäquivalenten je Minute bei den genannten Dosierungsniveaus angegeben. The increase in sodium, potassium and chloride ion excretion caused by each compound is given in the table below. The increase in excretion is expressed in microequivalents specified per minute at the stated dosage levels.

Die Versuchsergebnisse lassen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung (1) gegenüber den zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen (2), (3) und (4) bei der diuretischen Wirksamkeit erkennen.The test results show the superiority of the compound (1) according to the invention over the Recognize prior art compounds (2), (3) and (4) in diuretic effectiveness.

Verbindungconnection AnfangsdosisStarting dose Infusions
dosis
mg/kg/hInfusions
dose
mg / kg / h Na ⁺
C*)
D*)Na ⁺
C *)
D *) Rück
resorption
%Back
absorption
% K ⁺
_C.
DK ⁺
_C.
D. Cl-
C_
DCl-
C_
D. Aus
geschiedene
Flüssigkeits
mengen
g-mlOut
divorced
Liquid
amounts
g-ml Verbindung (1):
erfindungsgemäß
_o α ei
C₂H₅C-C—\~\- OCHCO₂Na
CH₂ F
Verbindung (2):
2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-
phenoxyessigsäureConnection (1):
according to the invention
_o α ei
C ₂ H ₅ CC- \ ~ \ - OCHCO ₂ Na
CH ₂ F
Connection (2):
2,3-dichloro-4- (2-methylenebutyryl) -
phenoxyacetic acid 2,5 mg/kg
1 mg
stationär
2,5 mg/kg2.5 mg / kg
1 mg
stationary
2.5 mg / kg 3,0
3,03.0
3.0 12
1262
21
1746
8
136912th
1262
21
1746
8th
1369 99,9
83,8
99,8
78,3
99,9
83,099.9
83.8
99.8
78.3
99.9
83.0 9
95
6
92
9
1069
95
6th
92
9
106 5
1296
11
1704
3
1239·5
1296
11
1704
3
1239 3
11
1
14
0,4
10,73
11
1
14th
0.4
10.7

*) C = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird.*) C = increase in excretion caused by administration of the control compound.

D = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirtet wird.D = increase in excretion hosted by administration of the compound under study.

5 "5 " Verbindungconnection 1 618 716
Fortsetzung 1 618 716
continuation S-S- Infusions
dosis
mg/k g/hInfusions
dose
mg / kg / h Na ⁺
C*)
D*)Na ⁺
C *)
D *) Riick-
resorptionBack
absorption 66th K ⁺ K ⁺ Cl "
. C
DCl "
. C.
D. Aus
geschiedene
Flüssigkeits
mengen
% ^ml Out
divorced
Liquid
amounts
% ^ml Verbindung (3):Connection (3): AnfangsdosisStarting dose 7,57.5 3,13.1 99,799.7 1414th 66th 1,21.2 3-Chlor-4-(2-phenylacryloyl)-phenoxy-
essigsäure
Verbindung (4):3-chloro-4- (2-phenylacryloyl) -phenoxy-
acetic acid
Connection (4): 6,25 mg/kg6.25 mg / kg ■- ι
'■' ·■!■;.■
3,0 "' ■ - ι
'■' · ■! ■;. ■
3.0 "' . 426
. 9 ,. 426
. 9, 94,5
99,994.5
99.9 69
969
9 493
4493
4th 5,4
0,7 .5.4
0.7. [3-ChIor-4-(2-methylenbutyryl)-
phenoxyl-essigsäure[3-chloro-4- (2-methylenebutyryl) -
phenoxy acetic acid VV 932'932 ' 98,898.8 7676 10241024 8,68.6

D = Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird.D = increase in excretion caused by administration of the compound to be investigated.

H 5 ■I H 5 ■ I

Claims

Patent claims:

1. [2,3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetic acid and their pharmacologically acceptable salts.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a known manner 2-methylene-2 ', 3' - dichloro - 4 '- hydroxy - butyrophenone with Reacts ethyl bromofluoroacetate in the presence of a base, then the so formed [2,3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) phenoxy] fluoroacetic acid ethyl ester hydrolyzed in a manner known per se and the acid obtained optionally in a manner known per se in a pharmacologically acceptable salt transferred.

3. diuretic containing a compound according to claim 1.