DE1695842A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxide - Google Patents

Description

PsfenlanwSlf· ¹

Dr.-lng. vcrr Kreisler Dr.-lng. Schdnwald 1695842

Doing. Th. Meyer Dr. Fues
ΚβΙη, Dtfchmanokai*

Köln, den 9.2.1967 AvK/Bn.

Seher fco Ltd., Luzern (Schweiz) ,""Wihkelriedstrasse 56

Verfahren zur Herstellung neuer 1_;2,4-Benzothiadiazin-l,l-

dioxide.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von S-Cyelopentenyl-^H-l^^-benzOthiadiazin-ljl-dioxiden, welche in den Stellungen 6 und 7 je ein Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hitro oder Methyl haben, mit der Massgabe, dass, wenn eine der besagten Stellungen durch Nitro oder Methyl substituiert ist, die andere durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, einschliesslich ihren Tautomeren und ungiftigen Salzen, besonders ihren Alkalimetallsalzen.

Der Ausdruck "Cyclopentenyl", so wie er in dieser Beschreibung und den. anhängenden Ansprüchen gebraucht wird, bedeutet solche Cyclopentenyl-Radikale, deren Doppelbindung nicht in Konjugation mit derjenig-en des 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid-Kernes ist, d.h. ein 2-Cyclopenteriyl- oder ©in 3-Cyclopentenyl-Radikal. Abgesehen vom Cyclopentenyl-Radikal in Stellung 3 sind die hier beschriebenen Verbindungen im heterocyclischen Teil des Kernes vorzugsweise unsubstituiert. "

BA 10*98 207 2 209

■■."■■■'■■■ - 2 - · - - 'V'

Unter den erf indungs gemäs sen Ver b indungen sind jene bevorzugt, welche in den Stellungen 5 und 8 Wasserstoff tragen, besonders 3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H-l,2,4-.benzothiadiazin-l,lciioxid, 3-(3-Cyclopentenyl)-6-trifluormethyl-7-chlor-2H-l,2, 4-benzothiadiazin~l,l-dioxid und 3-(3-Gyclopentenyl)-6-chlor-7-ifluormethyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid.

tr

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von zu hohem Blutdruck verwendet werden. Sie sind hochschmelzende, weisse kristalline Festkörper, die in Wasser praktisch unlöslich sind. Sie sind jedoch in wässerigem Alkali W und in anderen polaren Lösungsmitteln löslich, so in niedricjaliphatischen Alkoholen. Die Prüfung der nach den nachfolgend ' beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt-mit Hilfe der ultraviolett- und infrarot-spektrographisclien Analyse Spektraldaten, welche die vorgehend dargelegte Molekülstruktur bestätigen. Zum Beispiel ist die C = N-Frequenzcharakteristik des cyclisierten Kerns erkennbar. Die vorerwähnten physikalischen Charakteristika, zusammen mit der Natur der Ausgangsstoffe und dem Syntheseweg bestätigen überzeugend die Struktur dieser Verbindungen..

Bs ist bekannt, dass ein l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-aioxid in zwei tautomeren Formen vorkommen kann: In der einen Form ist, die Doppelbindung zwischen den Atomen der Stellungen 3 .und 4, in der anderen zwischen den Stellungen 2 und 3. Die vorliegende · Erfindung umfasst beide tautomeren Strukturen.

Die genannten Verbindungen können auf jedem geeigneten Weg hergestellt werden, .z.B. nach Methoden, die für die Herstellung von 2H~1,2,4-Benzothiadiaziri-l,l-dioxiden, ihren Tautomeren und ungiftigen Salzen allgemein anwendbar sind.

Sie können in besonders zweckmässiger Weise hergestellt werden, indem man eine Substanz mit der allgemeinen Formel

BAD. OWQWAL 100820/2209

worin A :;usammen mit der gezeichneten C-C-Doppelbindung ein in Stellung 5 durch X-, und in Stellung 4 durch Y-, substituiertes Phenylenradikal (wobei X₁ UiIdY₁ je Chlor, Brom, Tr i fluor methyl, nitro, Methyl oder in solche überführbare Gruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn einer der Substituenten X-, und Y₁ i.itro oder Methyl oder eine in solche überführbare Gruppe ist, Λ der andere Chlor, Brom, Trifluormethyl oder eine in solche überführbare Gruppe darstellt; Q eine der Gruppierungen (H,H), (JLi₅Ii₁CO), (H₁CO₅Ii₁CO) oder R£gPR₂ (wobei R₁ Cyclopentenyl oder eine in es überführbare Gruppe und R₂ Alkyl, vorzugsweise Niedrigiil;-,yl sind); T Wasserstoff oder R₁CO (wobei R₁ die obige Bedeutung hat)5 und Z Wasserstoff, Benzyl, Cyclopentenyl oder Alkyl, vorsugseise Niedrig-Alkyl bedeuten, einer Kondensationsreaktion unterwirft, in dem gebildeten 3-R-,-6-X₁-Tr-Y₁^H-1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid nötigenfalls X-, und Y₁ in Chlor, Brom, ΪιΊfluorinethyl, Nitro oder Methyl und R₁ in Cyclopentenyl umwandelt, und, falls gewünscht, das so erhaltene 2H-1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid in ein ungiftiges Salz, vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, überführt. Es versteht sich, dass die " zwei letztgenannten Stufen, welche auf die Kondensationsreaktion folgen können, in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können. ■

.Die erfindungsgemäss erhältlichen "Verbindungen haben schwach sauren Charakter, und ihre Salze können daher nach für die Herstellung von Salzen starker Basen mit schwachen Säuren wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Obwohl die Alkalisalze durch ilindampfen alkalischer Lösungen erfindungsgemässer en

Verbiridung/'erhalten werden können, wird es vorgezogen, nichtwässrige Medien zu verwenden. Zum Beispiel wird durch Zusammen-

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mischen einer alkoholischen Lösung einer erf inciting sgemäss erhältlichen Verbindung mit einer alkoholischen Lösung, welche eine stöehiometrische Menge eines AlkalialkoxMs enthält, nach Abdampfen des Lösungsmittels das entsprechende Alkalisalz erhalten»

Falls in der obigen Formel T Wasserstoff und Q die Gruppierung (H,H) bedeuten, so wird die Kondensation der zu kondensierenden Substanz vorzugsweise mit einem zweiten Reagens der allgemeinen Formel R,-C=3 erzielt, worin R₁ wie oben definiert ist und LS eine bis drei funktioneile Gruppen bedeutet, die im Laufe der Kondensation zusammen mit drei der vier an die zwei in der obigen Formel gezeigten Stickstoffatome gebundenen Atome oder Gruppen abgespalten werden. . .

Das besagte zweite Reagens ist zweckmässig eine Carbonsäure der Formel RCOOH oder ein Derivat davon, so etwa ein Alkalisalz, ein Ester, z.B. ein einfacher Kiedrig-Alkylester oder ein Orthoester der Formel RC(OR' ),_J? ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder ein Amid oder eine in die Säure oder in eines ihrer JJerivate überführbare Verbindung* Bei jedem dieser Reägentia bedeutet R.. das Cyclopentenyl-Radikal, welches in der Stellung■3 des 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid-Kerns erscheinen soll, und R¹, be- , deutet ein Niedrig-Alkyl. . ; ,. -..

Wie für einen Fachmann offenkundig ist> können durch geringfügige Aenderung der Bedingungen der obigen Reaktion mit dem zweiten Reagens R^-CsB solche Zwischenprodukte gemllss obiger Formel gebildet werden, in denen mindestens einer der Substituenten■■'Q und Γ etwas anderes als Wasserstoff ist. Diese Zwischenprodukte werden dann gemäss π leser Erfindung wciLer zu i3enzothiadiazin-1,1-dioxideri kondensiert, so etwa indem man sie auf eine Teumeratür erhitzt, welche vorzugsweise nicht inela· als etwa 30 °C über ihren ' Schmelzpunkt ei-. liegt. . Obwohl diere Zwischeni)i'Ouuktc vorzugsweise nach der oben geschriebenen Reaktion herFe^tellt werden, versteht es sich, daat, ^ie aucj; <:icu Jeu em- micieren " ■

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geeigneten und bekannten Verfahren hergestellt .werden können, z.B. nach einem Verfahren der in den unten stehenden Reaktionsschemata C und D beschriebenen Art.

Die vorerwähnten ein zweites Reagens der Formel R₁-C=B benutzenden Reaktionen werden üblicherweise bei über Zimmertemperatur (d.h. 18°C) und unter 150° C ausgeführt* Bei lösungsmittelfreiera Arbeiten-reicht der Temperaturbereich vorzugsweise von etwa 40⁰C bis zum Siedepunkt des jeweils verwendeten zweiten Reagens. Ein Temperaturbereich von etwa 80⁰C-ISO⁰C ist besonders bevorzugt. Falls die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt wird, so wird die Temperatur üblicherweise ungefähr auf der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung gehalten. Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylenglycol und Dimethyläther sind bevorzugt, jedoch können andere geeignete nichtreagierende Lösungsmittel auch verwendet werden.

Insbesondere kann, wenn das Reagens R,-C=B eine Garbo.n^säure, ein Silur ehalogenid oder ein Säure^iydrid ist, ein Katalysator verwendet werden, um die direkte Bildung des gewünschten 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxids zu erleichtern. Der Katalysator kann eine basische Substanz sein, wie etwa Alkalihydroxide, Garbonate, Hydrogencarboriate oder Ämmoniumhydroxid, oder tertiäres Amin, wie Pyridin, Picolin oder Lutldin^oder eine saure Substanz, wie etwa Perchlorsäure.

In den Bevorzugten Ausführungsformen des vorliegenden Verfahrens ist die mit dem Reagens R-,-C=B umzusetzende Substanz ein o-Sulfamylanilin der allgemeinen Formel I

BAD ORIGINAL

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worin X und Y Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Methyl bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn I-C oder i i;itro. oder Methyl ist, das andere Chlor, Brom oder Trifluormethyl ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen körmen auch hergestellt werden, indem in das entsprechende 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxideine Doppelbindung zwischen die Atome der Stellungen 3 und 4 eingeführt wird. Zum Beispiel kann eine .Verbindung der allgemeinen Formel

worin X, Y und R die obige Bedeutung haben, durch Behandeln mit, einem bekannten Dehydrierungsmittel, wie Kaliumperinan^ariat, in das entsprechende l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid umgewandelt werden. Fach einer abgewandelten /uisführungsform des letztgenannten Verfahrens typ s wird eine Verbindung, die der im vorhergehenden Absatz gezeigten Formel mit dem Unterschied entspricht, dass sie anstelle des Substituenten R in Stellung einen Substituenten W enthält (wobei VJ ein d£-halogeniertes Cyclbpentenyl bedeutet), mit bekannten Dehydrohalogenierungsmitteln behandelt, wobei das entsprechende erfindungsgemässe l,2_t4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid gebildet wird.

Die vorerwähnten bevorzugten Reaktionen werden in den folgendexi Reaktionsschemata A bis E veranschaulicht. Bs versteht sich, dass sowohl diese Schemata als auch die sie erklärende Beschreibung lediglich die Bedeutung einer beispielhaften Erläuterung haben. ·

-.= 9ÄD 'ORiQlNAL. t09820/2209

(I)

RCOOiI

Erhitzen

Erhitzen

oder

RCOCl + Katalysator

Ns C - R

oder

(ID

Jarin bedeuten X und Y je Chlor, λγοηι oder Trifluormethyl und A ist Cyclopentenyl. Obwohl vorstehend der Orthoester als Aethylester gezeigt ist, ist es klar, dass andere Ester ähnlich verwendet werden können, ohne das Endprodukt zu ändern, da die betreffenden Älkoxygruppen während der Reaktion eliminiert werden. Im vorstehenden Absatz sind Reaktionsbeaingungen beschrieben, unter denen man das gewünschte X, Y-substituierte 3-R-2H-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxid (II) praktisch einstufi'g ernält. Bei geringfügigen Aenderungen der Bedingungen kann die Reaktion über verschiedene Zwischenprodukte geführt werden. Wenn z.T.. bei der Reaktion zwischen dein o-3ulfamylanilin (I) und dem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Katalysator weggelassen wird, so entsteht zunächst das entsprechend N-acylierte o-Sulfamylanilin (III). iJi-ese. Reaktion wird gewöhnlich hi einein inerten aromatischen Kohlenwasserstoff-als Lösurig.srnxUel ausgeführt, 'wie- in Benzol, Toluol, /:./lol unci dergl., vorzugsweise bei.Rückflussteinperaturen. Andere Löiym^sml Ltel, wie Dialkyl;:ther, cyclische Aether uixd der--leicjio! , können auch verwendet, werden. 3ei Erhitzen des acTlxertej !Jwi scnenprodulites über soanen Schmelzpunkt findet iii-i3schlu:;s statt nnd das entsprechende J ,2,4-Bennothiadiazin-1,1-dioxid (II; wird gebildet. 'AXn Beispiel für das Vorbeigehende isV/iie ReaKtidrii von 2-l.ulfamyl-4,5-dichloraniliii mit 2-Cyclope:-iten-l-carbonylchloriü i

säureanhydrid in unter Rückfluss kochendem Toluol, wobei 2-Sulfamyl-^jS-dichlor-cyclopentenanilid gebildet wird, das man 'durch Erhitzen über seinen Schmelzpunkt weiter zum 3-(2-Cycipentenyl)-6,7-dichlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-d±xid umsetzt. Es ist klar, dass durch Variation des o-Sulfamyl-Ausgangsstoffes oder des Acylierungsmittels die verschiedenen erfindungsgemässen Endprodukte hergestellt werden können.

Tauscht man im vorstehenden zweistufigen Verfahren das Lösungsmittel gegen ein tertiäres Amin, z.B. ein Pyridin, aus, so wird ein diacyliertes Zwischenprodukt (IV) gebildet, wobei eine Acylgruppe an das Anilinstickstoffatom und die andere an das SuIfamylstickstoffatom gebunden ist. Dieses diacylierte Zwischenprodukt wird in ähnlicher Weise durch einfaches Erhitzen über seinen Schmelzpunkt zum entsprechenden 1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid zyklisiert.

Diese zweistufigen Reaktionen können, wie folgt, im Reaktionsschema B veranschaulicht werdenϊ

RCOCl ν—^y₁ ->HCOR

+ oder inerter aromatischer ^r "

(RCO)₀O Kohlenwasserstoff als

Lösungsmittel . ^x

(III)

Itert. J Amin

Erhitzen

¹Xt

NHCOR Erhitzen ^ _(II)

3O₂NHCOR — - —y

(IV)

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Bine äquivalente Reaktion verwendet abgewandelte Ausgangsstoffe und ist im Reaktionsschema G gezeigt:

(V)

(RCOONa), RGOCl

oder (RCO)₂O

160^w- 170⁴C-

■ (Vl)

1)

2)

N(COR)₂ SO₃H(Na)

öder. SOCl₂ in

₂ form&midf

(II)

Erhitzen

(VII)

In dieser Reaktion wird eine am Anilinsticksfoffatom disubstituierte Verbindung (VII) als Ausgangsstoff verwendet, die ihrerseits aus einer entsprechenden X, Y-substituierten Qrthanilsäure (V) durch Diaeylierung und-weitere Umwandlung der erhaltenen N-Diacylsulfonsäure (die in der Form ihres Natriumsalzes vorliegt, wenn als, Acylierungsmittel RCOONa. eingesetzt wird) nach bekannten Methoden erhältlich ist. Verbindungen vom Typ VII zyklisieren, je nach der Natur der Substituenten X, Y und R, entweder spontan zu (II) oder sie werden durch Erhitzen in die zyklisierten Produkte (II) umgewandelt.

Den Reaktionsschemata A, B und C liegt allen im wesentlichen die Acylierung eines Anilinderivats zugrunde. Unter gewissen Umständen kann eine abgewandelte Reaktionsfolg© gemäss Schema D wünschenswert sein. Hierbei dienen als Ausgangsstoffe im

- ίο -

Sulfonamidteil monoacylierte Verbindungen des Typs (X),· die ihrerseits aus Sulfamylnitrobenzolen (VIII) durch Acylierung und anschliessende Reduktion der liitrogruppe zugänglich sind, Diese ganze Reaktionsfolge ist den Umsetzungen gemäss A, B und C ,wie ersichtlich, chemisch äquivalent, geht jedoch über andere Zwischenprodukte.
D:

RCOCl

SO₂NH₂

(VIII)

E/ridin

NO,

:~Qr²

(IX)

SO₂NHCOR

Fe

M₄Cl

NH

Erhitzen

(H)

SO₂NHCOR

Der Ausgangsstoff (X) ist ein Isomer von (HE), Schema B, und/ wird in ähnlicher Weise durch blosses- Erhitzen in das Endprodukt (II) übergeführt.

In den Reaktionsschemata C und D sind als Ausgangsstoff bzw. Vorstufe eines Ausgangsstoffes Sulfonamide gezeigt worden (Formeln VII und VIII), die (wie es im Beispiel der Formel VII veranschaulicht würde) durch Reaktion des entsprechenden SulfonylChlorids mit Ammoniak hergestellt werden können. Diesen N-unsubstituierten Sulfonamiden sind die entsprechenden N-alkyl-und N-aralkyl-substituierten Sulfonamide äquivalent. Diese können durch Aminierung der entsprechenden SuIfonylchloride mit einem primären Alkylamin oder Aralkylamin, vorzugsweise Benzylaminj hergestellt werden. Ihre entsprechenden Umwandlungsprodukte tragen den betreffenden Alkyl- oder Aralkyl-Substituenten, der dann während der Zyklislerung sum I, 2,4-

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- li -

Benzothiadiazin-l,l-dioxid (II) eliminiert wird. Wenn.z.B. Benzylarain verwendet wurde, so-besitzt der Ausgangsstoff (I) von Schema B: einen Benzylsubstituenten am Sulfamylstickstoffatom. Diese Substanz kann, wie oben beschrieben, acyliert werden, und beim Erhitzen des acylierten Produktes wird die Benzylgruppe eliminiert und (II) gebildet. Eine analoge Reaktion findet in den Schemata C, D und in jenem Teil von A statt, der zur Reaktion mit Carbonsäuren oder ihren Derivaten gehört. ■'·'..

Im Reaktionsschema Ξ wird die Orthoesterreaktion des Schemas A für einen Ausgangsstoff gezeigt, der ein Benzyl oder den gewünschten 3-ständigen Substituenten am SuIfamylstickstoffatom enthält. Die Reaktion verlauft hier in zwei Stufen unter Bildung zunächst eines Zwischenproduktes (XIV), das beim Erhitzen (II) bildet.

Il ·

. °^C2^H5 Y-^V-NH₀ RC(OC₉H₁-)" -X-^V-N=G-R Erhitzen

^XT Γ ² ι ΙΓ >

(XI) - (XII)

Z = Benzyl oder der gewünschte 3-ständige Substituent.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung und Veranschaulichung der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens. Zunächst soll jedoch die Verwendbarkeit der Verfahrensprodukte näher erläutert werden.

Es ist bekannt, dass gewisse 1,2,4~Benzothiadiazin-l,r-dioxide auf.das periphere Gefässsystem im Sinne eines ausgeprägten anti-hypertensiven Effektes wirken. Man hatte erwartet, dass solche Verbindungen sich eines weiten Anwendungsbereiches in der

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■■'■ = ■'.. : ·.-■■ ■■'■.- 12 - V : - ■'■- '■.■;.

Linderung und Bekämpfung der essentiellen Hypertonie, der flialignen Hypertonie, der Bürger sehen Krankheit, der Raynaudsehen Krankheit und dergleichen erfreuen -würden. Unglücklicherweise jedoch zeigten die bisher untersuchten Verbindungen auch Elektrolytretention und hyperglykämische Eigenschaften, die ihre allgemeine Verwendbarkeit bei der Linderung und Bekämpfung der Hypertonie ernstlich schmälerten. Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen noch stärkere anti-hypertensive Wirkung ohne gleichzeitige Elektrolytretention und hyperglykämische Nebenwirkungen.

& Zur Ermittlung der hypotensiven und hyperglykämisehen Eigenschaften sowie der Elektrolytretention der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden verschiedene pharmakologische Verfahren durchgeführt. So wurde zunächst'die hypotensive Stärke dieser Verbindungen ermittelt, indem Gruppen hypertensiver Ratten (präpariert durch Einpflanzung von Desoxycorticosteronacetat-Pillen und Ernährung auf Salzbasis) stark variierte Dosen verabreicht wurden. Mittels statistischer Auswertung der Wirkungen dieser Dosenreihe hat man die minimale wirksame Dosis für antihyperteiisive Wirksamkeit bestimmt. Auf der Grundlage dieses Testes und anderer Standard-Auswertungsverfahren, wie des Standard-in-vitro-Äorten-Streifentests, hat man festgestellt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Ver-

w bindungen im Vergleich zu den bekannten Verbindungen grossere Wirksamkeitswerte .zeigen." In ähnlicher Weise hat man auch bei der Auswertung nach geeigneten pharmakologisehen Methoden festgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu bekannten l,2,4-3enzo.thiadiaz.in-l,l-diqxiden wesentlich geringere Elektrolytretention und hyperglykämisehe Eigenschaften zeigen. So sieht man bei der Analyse der pharmakologiseheri Testergebnisse,'dass die erfindungsgemäss zugäng-• liehen Verbindungen eine wesentliche Verbesserung bei der Linderung und Bekämpfung der Hypertonie bedeuten. Ganz unerwartet hat man auch gefunden, dass die blutdrucksenkende Wirkung der genannten 3-Cycloperitenyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxide erheblich langer anhält und stärker ist als die der

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- 13 entsprechenden 3-Cyclopentyl-l-,2,4--benzothiadia2;in-l,l-dioxide.

Es wurde festgestellt, dass 3-Gyclopentenyl-l,2_?4-benzothiadiazin-1,1-dioxide, welche einen Nitro- oder einen Methy1-Substitueriten anstelle eines 6- oder 7-ständigen Chlor-, Bromoder Trifluormethylsubstituenten haben, Verbindungen ergeben, deren Pharmakologie nicht wesentlich beeinträchtigt ist. Zur Erfindung gehört also auch die Herstellung von Verbindungen wie z.B. 3-(3-Cyclopentenyl)-ö-chlor-?-methyl-1,2, 4-ben-zothiadiazin-1,1-dioxid und 3~(3-Cyclopentenyl)-6-nitro-7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid.

Die wirksame Dosierung erfindungsgemässer Verbindungen hängt von der Schwere, dem Stadium und den Einzelheiten eines jeden Falles ab und wird von dem die Diagnose stellenden und behandelnden Arzt festgelegt. Im allgemeinen stellt eine Gabe von 0,Q3 bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag den Dosierungsbereich für die vorliegende Verbindungsklasse dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, wie er für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche Zubereitungen können in fester , beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen vorliegen.

Für die Hezeptur pharmazeutischer Zubereitungen kann man Stoffe zusetzen, die mit den aktiven Ingredienzien nicht reagieren, so z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Galciumcarbonat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Gummi ,Polyalkylenglycole oder Vaseline. Das betreffende aktive Ingredienz liegt Hn der Zubereitung zweckmassig in einem Gewichtsanteil von 0,1 bis 50 fo vor. _^~.

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Ί6958Α2

Es folgen einige Rezepturen für typische pharmazeutische Zubereitungen, wie sie .mehrmals täglich verabreicht, v/erden können..

Tablettenrezeptur

Der folgende Ansatz ist zur Herstellung von 1000 Tabletten geeignet:

(1) 3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H-l,2,4-

benzothiadiazin-l,l-dioxid 25 g

* (2) Lactose, U.S.P 181 g

(3) Maisstärke, U.S.P 92,5g

(4) Magnesiums tear at . . l>5g

Man granuliert eine Mischung von 72,5 g Maisstärke und der angegebenen Lactosemenge sorgfältig mit einem durch Auflösen von 20 g Maisstärke in 100 ml heissem destilliertem Wasser erhaltenen Kleister. Man trocknet das anfallende Granulat bei 40 - 45°C und siebt es⁼durch ein Maschensieb Ko. 16. Zu dem getrockneten und gesiebten Granulat fügt man eine homogenisierte Mischung des aktiven Ingredienz (1) und des Magnesiumstearats. Man durchmischt gründlich und verpresst dann zu Tabletten ä 300 mg,

Kapselrezeptur

Der folgende insatz ist zur Herstellung von 1000 Kapseln geeignet:

(1) 3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid ............. 25 g

(2) Lactose .................... 273,5g

(3) Magnesiumstearat ..... 1,5g

Man vermischt das aktive Ingredienz (1) mit der Lactose und mischt dann das Magnesiumstearat zu. Je 300 mg der homogenisierten Mischung füllt man in Hartgelatinekapseln, die dann je 25 mg 3-(3-Gyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H-l,2,4-benzothiadia2:in 1,1-dioxid enthalten.

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Ampullenrezeptur

Der folgende Aasatz ist zur Herstellung von 1000 Ampullen ä 10 mg aktivem Ingredienz.in Form seines Natriumsalzes geeignet, " ■".".-

(1) 3- (3-Cyelopentenyl) -6,7 -diehlor^H-l, 2,4-bensothiadiazin-1,1-dioxid-Natriumsalz . . . . . . . . . . . 10,95 g

(2) lialiumdihydrogenphosphat .......... 6,0 g

(3) Injelvtionswasser, U,S.P» . . . . . . . . . . ad 1,0 Liter

Kan löst die Ingredienzien (1), (2) und (3) in etwa 80 Prozent des erforderlichen Wassers, filtriert die dabei gebildete Lösung und füllt das Piltrat auf ein Volumen von 1000 ml auf. Kan filtriert die Lösung steril, füllt Portionen ä 1 ml aseptisch in 2-ml-Ampullen und lyophilisiert dann, nachdem der lyopliilisierte Kuchen trocken ist, versehliesst man die Ampullen aseptisch mit Gummistöpseln und versiegelt sie.

Jüs verstellt sich, dass anstelle des als Beispiel angeführten, aktiven Ingredienz ^iede andere der erfindungsgemäss herstellbaren aktiven Verbindungen in den obigen Eezepturbeispielen verwendet werden kann.

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. Beispiel 1

3w'( 3-CvcloT30ntenvl) -6 _T 7 -diehlor^H-l^ 2.4-benzotniadiazinl_Tl-dioxid ' - .

Man Versetzt eine Lösung von 11,2 g S-Cyclopenten-l-carbonsäure in 10 ml Benzol mit 12,7 g OxalylChlorid. Man lässt 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann 30 Minuten auf einem Dampfbad. Es wird mit 300 ml Benzol verdünnt, 24,1 g 2-Ämino-4,5-dichlorbenzolsulfonamid hinzugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen filtriert man das erhaltene 2-(3-Cyclopenten-carboxamido) -4, 5-dichlorbenzolsulfonamid ab. Dieses wird zu 1500 ml."" 28 $igen Ammoniaks gefügt und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Bohprodukt abfiltriert und durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton das Produkt dieses Beispiels (Schmelzpunkt 344-346⁰G) erhalten.

Ersetzt man das 2-Amino-4,5-dichlorbenzolsulfonamid durch äquivalente Mengen von 2-Amino-4-chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonamid, 2-Amino-4~brom-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid, 2-Amino-4-trifluormethyl-5-chlor-benzolsulfoIlamid, 2-Amino-4,5-dibrom-benzolsulfonamid oder 2-Amino-4,5-ditrifluormethyl-benzolsulfonamid und folgt im wesentlichen dem Verfahren djeses Beispiels so erhält man 3-(3-Cyclopentenyl)-6-chlor-7-trifluormethyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid, 3-(3-Gyclopentenyl) -6-brom-7-trifluormethyl-2ii-l, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxid, 3-( 3-Cyclopentenyl) -6, 7-trifluormethyl-7-chlor-2iil,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid, 3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dibrom-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid bzv:. S-CS-Gyclopentenyl) -ö^-ditrifluormethyl^H-l^, 4-benzothiadiazin-l,l-dioxid.

Beispiel 2

BADORKSiNAL

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3- (.2-GvcloOettteayl ). -6 ₁ 7 -dichlor-^H-l _f 2...4 -benzo thiädiazin»·

I _tl-dt0Xid - ■- - : . . ^: \ -■■-:.■ v- ^' :.,-; ..-:v^

Man versetzt eine Lösung von 11,2 g 2-Cyelopenten-l-carbonsäure in, 10 ml Benzol mit 12,7 g OxalylChlorid* Man lässt 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann. 30 Minuten auf einem Dampfbad. Es wird mit 3QO ml Benzol Verdünnt^ 24,1 g 2-Amino-4,5-dichlor^benzolsulfonamid hinzugefügt, und: die erhaltene Mischung β Stunden unter RücMluss gekocht.» Fach Abkühlen filtriert man das erhaltene 2-C2-Gyclopenten-l-carbo2iamido) -4,5-dichlorbenzolsulfonamid ab. 15QÖ ml 28 $igeii ÄmmoiiialfS · werden mit diesem Zwischenprodukt versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, Nach Abkühlen filtriert man das Roh.- ' / produkt ab und kristallisiert aus Methanol-Aceton um, um das Produkt dieses Beispieles zu erhalten.

Ersetzt man das 2-Amino-4,5-dichlorbenz^/Qlsulfonamid durch äquivalente Mengen von 2^Amino-4-chlor-5-trifluormethylbenzölsulfonaraid, 2-Ämino~4-brom-5-trifiuormethylbettzol-ⁱ' sulfonamid, 2-Amino-4 -trifluormethyl-S-ahlorbenzolstdfoQanii^₁,; ■ 2-Amina-4,5-dibrombenzolsulfonamid oder 2-AmInO-^,,5-ditrifluötmethyl-benzolsulfonamid und folgt im wesentlichen dem Verfahren dieses Beispiels, so erhalt man 3-(2-Cyclopentenyl}-6-chlor-7-trifluorm@:thyl-2H-l,2,4-benzothiadia:zin-l_Jl-dioxid, 3-(2-Cyclopentenyl)-e-brom-^-trifluormethyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid, 3-C2-Cyclopentenyl)-6-trifluormethyl-7-chlQr-2H-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxid, 3-(2-Gyclopentenyl)-6,7-dibram->2H-l,2,4~benzothiadiazin-l, 1-dioxid, bzw. 3-(2-CyclopentHiy])-

Beispiel 3,
3^(3-GvcloDentenyl)-6.7-dichlor>-2H-l_r2_T4-benzothiadiazin-

A: S-Gyclopenten-^-carbonsaure^orthoTätlyrlester

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Man tropft unter Rühren 50 g 3-Gyclopenten-l-carbonsäure-Chlorid zu. j.000 ml 28 /ligem in einem Eisbad gekühltem Ammoniak, lach einer Stunde filtriert man das 3-Cyclopenten-l-carbonsUureamid ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft* idne innige Mischung von 40 g des trocken gepulverten Amides rait 80 g Phosphorpentoxid wird auf 10Q -250⁰C erhitzt und S-Cyclopenten-l-cyanid aus der Reaktionsmischung unter Vakuum herausdestilliert. Man löst 25 g des Cyanids in 50 nrl absoluten Aethanols und: leitet 10 g Chlorwasserstoff gas in diese tosung bei O⁰C ein. Die Lösung bleibt bei dieser Temperatur ? Tage stehen. Dann wird sie mit 500 ml wasserfreiem Aether versetzt und bleibt Über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf -40⁰C filtriert man das feste Iminoesterhydrochlorid rasch ab. Dieses wird bei Zimmertemperatur unter Rühren in 100 ml absoluten Aethanöls gelöst und die Lösung mit 200 ml wasserfreien Aethers verdünnt. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert den Ammoniumchloridniedersehlag ab, vertreibt das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei man 3-Cyclopenteri-1-carbonsäure-orthoäthylester erhält.

B: Eine Mischung von 5 g 2-Amino-<4-,'"5-dichlorbenzolsulfonamid und 15 ml 3-Gyclopenten-l-carhonsäure-orthO-äthylester wird 1,5 Stunden auf 100 - 110⁰C, erhitzt. Mach Abkühlen filtriert man das Ungelöste ab und kristallisiert aus Methanol-Aceton um, wobei man 3-C3-Cyclopentenyl)T6,7-dichlor^H-l^^-benzothiadiazin-ljl-dioxid (Schmelzpunkt:. = 344 . 346⁰Gi erhält.

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Claims (13)

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1. Verfahren zur Herstellung von in einer der Stellungen 6 und 7 durch Chlor, Brom, Ir if luor methyl, liitro oder Methyl und in der anderen durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituierten 3~Cyelopenteiiyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l- ■ dioxiden eins chlies such ihrer Tautomeren und ungiftigen Salze, "besonders ihrer Alkalinetallsalze, gekennzeichnet durch die Anwendung von für die Herstellung von 2H-1,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxiden allgemein -., anwendbaren Methoden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel,

H=Q

worin A zusammen mit der eingezeichneten C-C-Doppelbindung ein in der Stellung 5 durch X-, und in der Stellung 4 durch Y-, substituiertes Phenylenradikal, Q eine der Gruppierungen (H,H), (H₅R₁CO), (E₁OOjR₁CO)-OdSr R₁COPi₂, T Wasserstoff oder R₁CO, Z Viasserstoff, Benzyl, Alkyl, vorzugsweise Niedrig alkyl, oder den in der 3-ßtellung des Endproduktes gewünschten Substituenten, H-. Cyclopentenyl oder eine in es überführbare Gruppe, Rg Alkyl, vorzugsweise Kiedrigalkyl, und Z, und Y-, je Chlor, Brom, TriflTiormethyl,. Ritro oder Methyl oder in solche üb er führ bare Gruppen bedeuten, mit der- Mass gäbe _s dass, wenn das eine von Z-, und Y-, l^itro oder Methyl oder eine in solche überfUhrbare Gruppe ,bedeutet, das andere Chlor, Brom oder Trifluormethyl oder eine in solche überführbare Gruppe 1st j zu einem 3-1I₁ -6-X -,-7-Y -,-2H-l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid kondensiert, dessen Substituenten X-, und Y-, erforderlichenfalls in Chlor, brom, Trif luor methyl, I-ältro oder xiethyl und dessen Substituenten R-, erforderlichenfalls

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in Gyclopentenyl überführt und, falls gewünscht, das erhaltene 2H-l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxid in ein ungiftiges Salz, ■ vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, umwandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine solche Verbindung der dort angegebenen allgemeinen Formel, in der jedoch wenigstens einer der Substituenten Q und T nicht Viasserstoff ist, durch Erhitzen intramolekular kondensiert wird,

4. Verfahren nach Anspruch 2, -dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel,

worin A und Z wie in Anspruchs definiert sind, mit ehem. zweiten Reagens der allgemeinen Formel H-,-C =33 kondensiert, worin R-/ wie in Anspruch 2 definiert ist und B eine bis drei funktioneile Gruppen bedeutet, die im Laufe der Kondensation zusammen mit drei der vier an die zwei in der obigen Formel gezeigten Stickstoffatome gebundenen Atome oder Gruppen abgespalten werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 2 auch Wasserstoff bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch .gekennzeichnet, dass das zweite Reagens eine Carbonsäure der allgemeinen Formel R-COOH, worin R Cyelopentexiyl ist, oder ein 3 st er (Orthoester eingeschlossen), Anhydrid, Amid oder Säurehalogenid davon ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche.4 bis 6, dadurch gete.mp.er.&tur und unter 15O⁰C ausgeführt wird

kennzeichnet, dass die Kondensationsreaktion bei über Zimmer-

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8. Verfahren nach einem der .Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8,- dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein entsprechendes 3,^-Dihydro-l^^-benzothiadiazin-1,1-dioxid zwischen die Atome der Stellungen 3. und 4 eine Doppelbindung einführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3,4~Dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid der Formel,

worin R Cyelopentenyl ist und A wie in Anspruch 2 definiert ist, mtteinem Dehydrierungsmittel behandelt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ™ ein S^-Dihydro-lj^^-benzothiadiazin-l^-dioxid der Formel,

'«-sn —

NH

worin L wie in Anspruch 2 definiert ist und W ein oC -halogeniertes Cyclopentenyl bedeutet, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt wird. —-—

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13. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer "Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine nach den Ansprüchen 1 bis 12 hergestellte aktive Verbindung in eine für die therapeutische Verabreichung geeignete Form gebracht wird, vorzugsweise durch .'iischen mit einem therapeutisch geeigneten Trägerstoff .<

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