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DE2736652A1 - 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Publication number
DE2736652A1
DE2736652A1 DE19772736652 DE2736652A DE2736652A1 DE 2736652 A1 DE2736652 A1 DE 2736652A1 DE 19772736652 DE19772736652 DE 19772736652 DE 2736652 A DE2736652 A DE 2736652A DE 2736652 A1 DE2736652 A1 DE 2736652A1
Authority
DE
Germany
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bisthiazole
benzo
bis
group
acetylamino
Prior art date
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Application number
DE19772736652
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English (en)
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DE2736652C2 (de
Inventor
Ernest Dr Cullen
Genus Dr Possanza
Patrick Brian Dr Stewart
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CH845878A priority patent/CH639976A5/de
Priority to DD78207187A priority patent/DD140253A5/de
Priority to RO7894947A priority patent/RO75639A/ro
Priority to LU80103A priority patent/LU80103A1/de
Priority to IT50705/78A priority patent/IT1107969B/it
Priority to ZA784569A priority patent/ZA784569B/xx
Priority to GB7833028A priority patent/GB2002383B/en
Priority to IE1635/78A priority patent/IE47308B1/en
Priority to NZ188122A priority patent/NZ188122A/xx
Priority to SE7808589A priority patent/SE442511B/sv
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Priority to CS785273A priority patent/CS209542B2/cs
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Priority to IE1163/83A priority patent/IE47309B1/en
Priority to AU38822/78A priority patent/AU518652B2/en
Priority to SU782646503A priority patent/SU847924A3/ru
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Description

Case 1/570
We/mw
C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein
2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazole und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
909808/0435
2736552 - ίο -
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Der in den Ansprüchen und in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1-3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl,
Propyl oder Isopropyl.
Die allgemeine Bezeichnung "Alkoxy", wie sie auch in den Ausdrücken "Alkoxyalkyl" und "Alkoxycarbonyl" gebraucht wird, umfaßt Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy.
"Acyl" bedeutet den Rest einer geradkettigen gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl oder Propionyl.
Die neuen Endprodukte der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden.
Gemäß Variante a) nach Anspruch 12 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt. Hierbei wird die Verbindung der Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Xylol gelöst. Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt, kann die Reaktion auch ohne zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei diesem Verfahren bevorzugt zwischen 600C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
909808/0435
- li -
Verfahren b) gemäß Anspruch 12 beschreibt die Umsetzung eines 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazols der allgemeinen Formel IV mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel V bzw. einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Aminosäure.
Als reaktionsfähige Derivate kommen vorzugsweise in Frage der Methyl-, Äthyl- oder der Phenylester. Die Umsetzung erfolgt bei Verwendung der freien Säure gewöhnlich in Gegenwart eines aktivierend wirkenden Agens wie eines Carbodiimids, z.B.
3-A'thyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid; der Methyloder Äthylester erfordert die Gegenwart von metallischem Natrium oder Lithium, Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumäthylat oder Lithiumdiäthylamid.
Geht man von der freien Aminosäure aus, so sind als Lösungsmittel Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril angezeigt. Beim Einsatz eines der genannten reaktionsfähigen Derivate werden als Lösungsmittel Äther, ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur schwankt, Je nach Art des eingesetzten Ausgangsstoffes und der angewandten Reaktionsbedingungen, zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Bei den .unter a) und b) angegebenen Umsetzungen erhält man in den meisten Fällen neben der Bisaminoacylamino-Verbindung auch wechselnde Anteile der entsprechenden Monoaminoacylamino-Verbindung. Die Ausbeuten können in gewissen Grenzen gesteuert werden; so hat sich gezeigt, daß sich in Lösungsmitteln wie Dioxan und Dimethylsulfoxyd bevorzugt die Bisaminoacylamino-Verbindung bildet, während bei Verwendung von Dimethylformamid oder Äthanol neben der Bis- auch die Mono-Verbindung in guten Ausbeuten erhalten werden kann.
909808/0435
Die Variante c) des Anspruchs 12 betrifft solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R, und/oder R, ein Chloroder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet. Solche Endprodukte können erhalten werden, ausgehend von den in 4- beziehungsweise 8-Stellung des Moleküls unsubstituierten Verbindungen, durch direkte Chlorierung, Bromierung beziehungsweise Nitrierung. Die Chlorierung beziehungsweise Bromierung wird nach einer für Halogenierungen üblichen Methode durchgeführt, beispielsweise mittels elementarem Chlor oder Brom oder mittels N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid. Die Reaktionsbedingungen richten sich dabei vornehmlich nach der Natur des verwendeten Halogenierungsmittels. So kann die Reaktion bei einer Chlorierung mit elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin als Lösungsmittel, zweckmäßig bei Raumtemperatur, erfolgen. Eine Bromierung mit elementarem Brom kann im gleichen Lösungsmittel, jedoch unter Anwendung erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als besonders geeignet hnt sich als Lösungsmittel Triäthylphosphat erwiesen. Auch die Nitrierung erfolgt nach allgemrir. gebräuchlichen Methoden, z.B. mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitrats in Gegenwart von Schwefelsäure, vorteilhaft bei tiefen Temperaturen zwischen etwa - 10°C bis + 10"1C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden.
Beispiele von Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze bilden,, sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff säure und Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essig säure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure usw..
909308/0435
Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte - vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den oben genannten Säuren - erhalten werden:
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[Nl-methyl-Nl-(N,N-diäthylamino-acetylamino)]-benzo-[l,2-d:5,4-d1j-bisthiazol,
2,6-Bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[(N-methyl-N-cyclohexylamino)acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluormethylbenzo-[l,2-d:5,4-d1]-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d· ]-bisthiazol,
2,6-Bis-(äthylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d;5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
*., 6-Bis- (N-carbäthoxypiperazino-acetylamino )-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-BIs-[N-(ß-hydroxyäthyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
9090
2,6-Bis- (3-niethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l, 2-d: 5,4-d · ]■ bisthiazol,
2,6-Bis-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2,6-Bis-[1-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2,6-Bis-(di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d·J-bisthiazol,
2,6-Bis-(anilino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4~d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-acetyl-8-phenyl-benzo-[l^-d^^-d'j-bisthiazol,
2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-4-trifluormethyl-8-aminocarbonyl-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylaminopropionylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6- Bis- (4-phenylpiperidino- acetyl amino) -ber.zo-[l,2-d:5,4-d· j-bisthiazol,
2,6-Bis-[di-(äthoxyäthyl)-amino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-3is-(N-äthyl-!T-hydroxycarbonylmethylainino-acetylainino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(thiomorpholino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-3is- (N-methyl-II-cycloheptylamino-acetylamino )-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']· bisthiazol,
2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5»4-dl]-bisthiazol,
2,6-Bis-(hexamethylenimino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[l-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d»]-bisthiazol,
2,6-3is-(thiazolino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1J-bisthiazol,
2,6-Bis-(aziridinyl-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d'J-bisthiazol,
909808/0435
2-Amino-6-diäthylamino-acetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2-Amino-6-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2-Amino-6-(carbäthoxypiperazino-acetylamino)-benzole 1, 2-d: 5, 4-d1 ]-bisthiazol,
2-Amino-6-(3-niethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2-Amino-6-[l-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2-Amino-6-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-4-hydroxycarbonylbenzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)^-chlor-e-hydroxycarbonylbenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-e-acetyl-benzo- -[lf2-d:5v4-d']-bi8thiazolf
Z-(Diäthylamino-acetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-methyl~8-hydroxycarbonyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilo-benzo-[lf2-d:5 >A-d']-bi8thiazolv
909808/0435
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-phenyl-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-aminocarbonylbenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[Nl-äthyl-N!-(N,N-diäthylamino-acetylamino)]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet R-, Wasserstoff, die beiden Reste R« die Gruppe
s* 5 \ - CO - A - N / ,
R, und R., die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitrilo- oder Trifluormethylgruppe, Rc und Rg einen Alkyl- oder "ycloalkylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring, der durch einen Alkyl- oder
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Hydroxyäthylrest oder einen p-Fluor- oder p-Chlorphenylrest weiter substituiert sein kann und A eine Methylengruppe.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff, die Reste Rp die Gruppe
R, Wasserstoff oder ein Chloratom, R, Wasserstoff oder die Nitrilo- oder TrifluormethyIgruppe, R5 und Rg jeweils einen Äthylrest oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring und A eine Methylengruppe bedeutet.
Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazole sind literaturbekannt (G.Barnikow, H. Kunzek u. M. Hofmann, J. Prak. Chem. 27, 271 (1965); J. K. Landquist, J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967); die übrigen können nach dem dort angegebenen Verfahren erhalten werde n.
Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, ausgehend von den erwähnten 2,6-Diaminobenzo-bisthiazolen, erhalten werden durch Umsetzung mit einem Halogenacylhalogenid oder -anhydrid oder einem Halogencarbonsäure-p-nitrophenylester, vorzugsweise unter Erwärmen.
Die 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-dl]-bisthiazole der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze haben sich als wertvolle Arzneimittel mit antiarthritischen und antirheumatischen Eigenschaften erwiesen. Die Ergebnisse des Polyarthritistestes nach B.B. Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21, 137 (1963) und 24, 632 (1964)) zeigen die günstige Wirkung der neuen Verbindungen:
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Gruppen von 6 männlichen Ratten im Gewicht von 150 - 160 g werden gewogen. Verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindungen werden oral appliziert; auf 5 Gruppen behandelter Tiere kommt je 1 Gruppe unbehandelter Kontrolltiere.
Der Umfang beider Hinterpfoten wird gemessen und durch intradermale Injektion von 0,2 ml einer Suspension toter Tuberkelbazillen in flüssigem Paraffin (Konzentration: 5 mg/ml) in die Oberfläche der linken Hinterpfote ein arthritisches Syndrom gesetzt.
Die tägliche Gabe der Testsubstanzen wird bis zum 14. Tag fortgesetzt und der Umfang der Hinterpfoten in bestimmten Abständen gemessen. Die prozentuale Abnahme der Schwellung der behandelten und unbehandelten Pfote sowie beider Pfoten wird errechnet nach der Gleichung 100 (1 - (a - x)/(b - y).
Verbindung
Dosis mg/kg p.o.
% Abnahme Behandelte Pfote Unbehan-
delte Pfote
2. Tag
14. Tag
14. Tag
2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-
bisthiazol
2,6-Bis-(piperidinoacetylamino;-benzole,2-d:5,4-d· ]-bisthiazol
2,6-Bis-(diäthylamino-4-chlor-8-trifluor- methyl-benzo-
[1,2-d:5,4-d·]-bisthiaiol
2,6-Bis-(diäthylamino-| acetylamino)-4-chlor-8-tiitrilo-benzo-I
[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol
200
200
25
81
56
57
100
69
100
80
100
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Die mittlere letale Dosis (LD50) der in der Tabelle aufgeführten Verbindungen beträgt bei Mäusen weit über 1000 mg/kg bei oraler Gabe.
Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu ähnlichen bekannten Stoffen keine Leukopenie verursachen.
Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungsoder Verdünnungsmitteln gemischt. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder dispersible Pulver in Frage.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, ; Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, gegebenenfalls auch Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog ; den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise J Kollidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxyd j oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
j . .„
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Den oder die Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt 50 bis 300 mg und kann in 1 bis h Einzeldosen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
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Beispiel 1
216-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-Γ1 , 2-d;5.4-d'1-bisthiazol
a) Man erhitzt eine Mischung aus 23 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol (Fp. 33O°C) und 30 g Diäthylamin in 100 ml Dimethylformamid in einer Druckflasche über Nacht auf 1000C. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt es in 500 ml Wasser und extrahiert es mit 4 χ 300 ml Chloroform. Man wäscht die kombinierten Extrakte mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (19 g) behandelt man mit 20 ml Chloroform, der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat an einer 500 g Silikagelsäule mit Chloroform/Methanol 97 : 3 chromatographiert. 9 g ~ 33 % d.Th. der 2,6-Diäthylaminoverbindung werden isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Fp.223-2250C Das Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Chloroformlösung der Base mit überschüssiger ätherischer
: Salzsäure. Man kristallisiert nacheinander aus
j Dioxan/Wasser und Methanol um.
Fp>270°C (Zersetzung).
Beispiel 2
2-Amlno-6-dläthvlaminoacetvlamino-benzo-Γ1.2-d;5.4-d'1-bisthiazol
Das chloroformunlösliche Produkt aus Beispiel 1 wird aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält die
j 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-Verbindung (2,5 g = j 12 % d.Th.) vom Fp. 203 - 2O5°C
b) Wenn man dieselbe Umsetzung in Äthanol unter Rückfluß durchführt und das Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben, aufarbeitet, erhält man die Endprodukte der Beispiele 1 und 2 in Ausbeuten von 25 % bzw. 18 % d.Th..
909308/0435
c) Man kocht ein Gemisch aus 3»7 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d*]-bisthiazol und 5 g Diethylamin in 50 ml Dioxan zwei Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Verdampfungsrückstand ist in 5 ml Chloroform löslich. Man chromatographiert diese Lösung an einer 100 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel. Man prüft die Fraktionen am Dünnschichtchromatogramm; Chloroform/Methanol 97 : 3. Aus der Hauptfraktion werden 2,8 g (63,3 % d. Th.) vom Fp. 223 - 225°C (aus Äthanol) vom Endprodukt des Beispiels 1 erhalten. Man löst es wieder in Chloroform, behandelt es mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure und erhält 3,0 g Hydrochlorid vom Fp.>270°C (Zers.).
Die verwendete Ausgangsverbindung wird auf folgendem Wege erhalten:
a) In eine Suspension aus 15 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-
bisthiazol in 130 ml Dimethylformamid gibt man bei 10°C . unter starkem Rühren 20 ml ChloracetylChlorid. Dann erhitzt ; man die Mischung eine Stunde lang im Wasserbad, kühlt sie
ab und filtriert, wäscht mit Benzol nach und trocknet. ' Man erhält 24 g 2,6-Di-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 3300C (aus Dimethylformamid/ : Wasser).
909808/0435
b) Ein Gemisch aus 222 mg 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d·J-bisthiazol und 500 mg Chloressigsäure-p-nitrophenylester in 5 ml Dioxan wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und die abgeschiedenen Kristalle gewaschen und getrocknet. Man erhält 350 mg (93 % d.Th.) 2,6-Di-chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d'J-bisthiazol vom Fp. 33O0C.
c) 222 mg 2,6-Diamino-[l,2-d:5,4-dl]-bisthiazol und 513 mg Chloressigsäureanhydrid werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthanol versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 300 mg = 80 % d.Th. 2,6-Dichloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 3300C.
90980ΊΙ /OUS
Beispiel 3
2.6-BJs-TN'-methyl-N'-(Ν,Ν-diäthylaminoacetylamino)J-benzo ri,2~d:5,A-d'1-bisthiazol
Eine gerührte Mischung aus 10 g 2,6-Bis-[Nl-methyl-N'-(N,N-dichloracetylamlno)}-benzo-[ 1,2-d: 5,4-d' ]-bisthiazol und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird über Nacht in einem Druckgefäß auf 1000C erhitzt. Die erhaltene Mischung dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Chloroform. Die Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man dreimal aus Dimethylformamid um.
Ausbeute an Titelverbindung: 5,0 g (42 96 d.Th.) vom Fp. 267 - 269°C.
Eine Chloroformlösung des Produkts wird mit ätherischer Salzsäure behandelt und das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet: Fp. 244 - 246°C.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:
Zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension aus 6,5 g 2,6-Bis-(dimethylamine)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid werden 8 ml Chloracetylchlorid gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden auf 900C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 10 g (95 % d.Th.) 2,6-Bis-[N1-methyl-N1-(N,N-dichloracetylamino)]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 250°C (Zers., aus Dimethylformamid).
909808/0435
- ze -
Beispiel 4
2,6-Bis-(piperidinoacetylamino)-benzo~r1,2-d;514-d']-bisthiazol-dihydrochlorid · 1,5 H2O
a) Eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-df]-bisthiazol und 14 g Piperidin in 50 ml Dioxan wird 8 Stunden auf 900C erhitzt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 25 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Der Niederschlag wird gewaschen und aus Äthanol in Gegenwart einiger Tropfen Salzsäure und dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 4,0 g (37 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 293 - 295°C.
b) Eine Mischung aus 0,9 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzole, 2-d: 5, 4-d · ]-bisthiazol und 2 g Piperidin in 5 ml Dimethylformamid erhitzt man 15 Stunden lang auf dem Wasserbad. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wird zweimal aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,9 g (68 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 292 - 295°C
Auf analogem Weg wurden ferner erhalten:
2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-df]-bisthiazol, Fp. 290 - 292°C;
2,6-Bis-(thiazolidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 263 - 2650C;
2,6-Bis-(thiomorpholine-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol, Fp. 303 - 3O5°C;
2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d· ]■ bisthiazol, Fp. 288 - 2900C.
3
Beispiel 5
2 t6-3is-T( N-methyl-N-cyclohexylamimO-acetylamino]-benzoic 1,2-d: 5,4-d'-]-bisthiazol-dihydrochlorid · 1,5 H2O
Eine gerührte Mischung aus 9,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 20,0 g N-Methylcyclohexylamin in 100 ml Dioxan erhitzt man θ Stunden lang auf den Wasserbad. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, dem Rückstand werden Chloroform und Wasser zugegeben.
Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g Rückstand der an einer 400 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel chromatographiert wird. Das eluierte Produkt (6,8 g = 58 % d.Th.) wird in Chloroform mit ätherischer Salzsäure behandelt, das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7 g Hydrochlorid vom Fp. 230 - 235°C.
Analog wurden hergestellt:
2,6-Bis-(?J-nethyl-N-cyclooctylamino-acetylaEiino)-benzole, 2-d: 5,4-d']-bisthiazol, Fp. 137 - 1390C;
2,6-3is-(M-methyl-N-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d»]-bisthiazol, Fp. 189 -
909808/043S
Beispiel 6
216-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-chlor-8-trifluormethylbenzo-f1,2-d:5 , 4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
Eine gerührte Mischung aus 8,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylanri.no)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 11 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen erhält man 7,5 g des Rohprodukts. Man löst es wieder und chromatographiert an einer 220 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel. Die Hauptfraktion behandelt man mit ätherischer Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,0 g = 54 % d.Th. vom Fp. 240 - 245°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:
' Zu einer gerührten Mischung aus 6 g 2,6-Diamino-4-chlor-8-
trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 100 ml
j Dimethylformamid gibt man unter Kühlung 10 ml Chloracetyl-
! Chlorid. Dann wird die Mischung eine Stunde auf 600C erhitzt
j und über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird aus
j Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 8,5 g = 96 96 d.Th. vom Fp.>350°C.
Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol vom Fp.>340°C erhält man durch Umsetzen einer gekühlten Mischung aus 2-Chlor-5-tΓifluormethyl-m-phenylendiamin (siehe DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung von Brom in Essigsäure.
909808/0435
Beispiel 7
2,6-3is-(diäthylaminoacetvlaciino)-4-chlor-3-cyano-benzo-Γ1,2-d:5,4-d'l-bisthiazol-dihydrochlorid
Eine Mischung aus 8 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird wie im Beispiel 6 umgesetzt. Ausbeute: 3,8 g = 35 % d.Th. an Titelverbindung vom Fp. 260 - 265°C
Die Ausgangsverbindung stellt man wie folgt her:
In eine gerührte Suspension aus 2,6 g 2,6-Diamin-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 30 ml Dimethylformamid gibt man bei 100C 4 ml ChloracetylChlorid. Die Mischung wird 4 Stunden lang auf 800C erhitzt, abgekühlt, der Niederschlag aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyanobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol schmilzt bei>3300C; Ausbeute: 2,3 g = 58 % d.Th..
Das 2, ö-Diamino^-chlor-S-cyano-benzo-[ 1,2-d: 5,4-d' ]-bisthiazol vom Fp. 35O°C erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor-5-cyano-m-phenylen-diamin (siehe DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung aus Brom in Essigsäure.
In analoger Arbeitsweise erhält man auch das 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 278 - 280°C; 2,6-3is-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 245 - 2470C; 2,o-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-[1,2-d:5,4-d'] bisthiazol, Fp. 276 - 278°C;
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 192 - 194°C.
909808/0U5
Beispiel 8
2.6-Bis-(diäthylaroinoacetylamino)-benzo-Γ112-d;5.4-d']- bisthiazol
a) Zu einer Lösung aus 1,1 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-df]-bisthiazol und 1,6 g N,N-Diäthylglycinsäureäthylester in 5 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0,5 g Natriumhydrid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.Danach gibt man Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Der nach dem Verdampfen der getrockneten Chloroformextrakte verbleibende Rückstand wird an einer 30 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel chromatographiert. Bei der zweiten Fraktion werden 0,5 g » 23 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 224 - 2250C erhalten.
b) Eine Lösung von 222 mg 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 600 mg Diäthylglycinphenylester in 5 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Man arbeitet auf wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben und erhält 200 mg = 44,5 % d.Th. 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol,Fp.223-225°C mi 150 mg - 57 % d.Th. 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol, Fp. 204 - 205°C.
Beispiel 9
2.6-Bis-(diäthvlaminoacetvlamino)-benzo-F1.2-d;5.4-d'1- bisthiazol
In eine Suspension aus 555 mg 2f6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 655 mg Ν,Ν-Diäthylglycin in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,0 g Äthyl-3-(3-diäthylaminopropyl)-carbodiimid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von Wasser und Abfiltern des Niederschlags wird die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet, konzentriert und über eine trockene 10 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel geleitet. Die Titelverbindung wird in den ersten Fraktionen gesammelt und durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 48 mg = 3,6 % d.Th. vom Fp.> 2700C (Zers.).
909808/0435
Beispiel 10
2t6-3is-(diäthylaminoacetylamino)-4-methyl-benzori,2-d;5.4-d']-bisthiazol
Zu 11,5 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol in 80 ml Dioxan gibt man 20 g Diethylamin und kocht die Mischung 3 Stunden lang. Dann engt man sie im Vakuum zur Trockne ein und Chromatograph!ert den Rückstand (12 g) an einer trockenen 300 g Silicagelsäule mit Benzol/Chloroform (1:1) als Fließmittel. Die Titelsubstanz fällt zuerst an; 9,0 g = 66 % d.Th. vom Fp. 191 - 192°C werden nach Umkristallisation aus Alkohol erhalten. Das Dihydrochlorid vom Fp. 225°C (Zers.) wird aus der Chloroformlösung mit einem Überschuß ätherischer Salzsäure erhalten.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung aus 6 g 2,6-Diamino-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid behandelt man bei 5°C mit 10 ml Chloracetylchlorid. Die Mischung erhitzt man 2 Stunden auf dem Wasserbad. Beim Abkühlen kristallisiert 2,ö-Dichloracetylamino-A-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol aus. Es wird gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 6,5 g = 66 % d.Th., Fp. 33O°C.
909808/0435
Beispiel 11
2-(Diäthylaminoacetvlamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-ri.2-d:5,4-d']-bisthiazol
a) 2-Chloracetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 5°C langsam 1,2 g Chloracetylchlorid zu. Die erhaltene Suspension erhitzt man 1 Stunde lang auf dem Wasserbad, kühlt dann ab und filtriert das feste 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol. Unter Rühren gibt man zum Filtrat 0,5 g gesättigte Natriumcarbonatlösung zu. Nach 1 Stunde wird der Niederschlag abfiltriert, in 30 ml Dimethylformamid/Dioxan 1:1 gelöst, von Spuren unlöslichen Materials befreit und mit Wasser wieder ausgefällt. Die Kristalle werden in Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit überschüssiger 2 η Salzsäure behandelt. Das Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,0 g = 30 % d.Th., Fp. 300°C.
b) 2-(Diäthylaminoacetylamino)-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-dl]■ bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 0,5 g 2-Chloracetylaminoe-amino-benzo-fl^-d^.A-d'J-bisthiazol und 0,7 g Diethylamin in 3 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,3 g = 60 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 203 - 205°C (aus Äthanol/Dimethylformamid).
909808/0435
c) g-Diäthylaminoacetylamino-e-chloracetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 950 g 2-Diäthylaminoacetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 - 5°C 500 mg Chloracetylchlorid. Man erhitzt die Mischung 30 Minuten lang auf dem Wasserbad, kühlt sie ab, behandelt sie mit 50 ml Wasser und macht sie mit Pyridin basisch. Der Niederschlag wird gesammelt, gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute 500 mg = 43 % d.Th., Fp. 280 - 282°C.
' Zu einer Lösung aus 5,0 g 2-Diäthylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol in 70 ml Dioxan gibt man 6 g Piperidin und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Der durch Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer trockenen 150 Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel chromatographiert. Die erste Fraktion wird gesammelt, die Base (4,6 g vom Fp. 221 - 223°C, aus Acetonitril) in Chloroform gelöst und mit überschüssiger ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute: 5,0 g = 70 % d.Th., Fp. 2800C (Zers.).
909808/0435
Beispiel 12
216-Bis-(dimethvlaminoacetvlamino)-benzo-fl,2-d;5,4-d']-bisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 14 g Ν,Ν-Diäthylglycinsäureester in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise unter Stickstoff Natriumhydrid (5 g einer 50#igen Suspension in Öl), Die Mischung wird dabei auf 5 - 100C gehalten. Man läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in 600 ml Wasser und extrahiert sie mit Chloroform. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, die freie Base wird abfiltriert und aus Äthanol/Dimethylformamid (1:1) umkristallisiert.
Ausbeute: 6,5 g = 33 % d.Th.; Fp. 288 - 2900C.
Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (4:1) in Gegenwart eines Überschusses konzentrierter Salzsäure führt zum entsprechenden Dihydrochlorid vom Fp. 270 - 2730C (Zers.).
Beispiel 13
2,6-Bls-(äthylaminoacetvl amino)-benzo-T1,2-d:5.4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
In eine eisgekühlte und gerührte Mischung aus 16 g 2,6-Diamino-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 20,5 g N-Äthylglycinsäureester in 75 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise Natriumhydrid (7,3 g einer 50#igen ölsuspension) in einer Geschwindigkeit, die es erlaubt, die Temperatur zwischen 5 - 100C zu halten. Man läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in 200 ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure. Man sammelt den Niederschlag und behandelt ihn mit 200 ml siedendem Dimethylformamid, filtriert die Suspension heiß und kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol/2 η Salzsäure (9:1) um.
Ausbeute: 3,7 g ■ 11,3 % d.Th. des Titelprodukts vom Fp. 230 - 25O°C (Zers.).
909808/0435
Beispiel 14
216-Bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-Γ1,2-d:5 , 4-d'1-bisthiazol-dihydrochlorid
Man kocht eine Mischung aus 7,2 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol und 10 g Di-n-propylamin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß und verdampft im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie, konzentriert sie auf ein kleines Volumen und chromatographiert sie über einer 300 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/ Methanol 95:5 als Fließmittel. Die Titelverbindung, 2,5 g = 25,5 % d.Th. wird eluiert, in Chloroform gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das gesammelte Hydrochlorid aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Fp. 210°C.
Beispiel 15
2-Amino-6-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-rit2-d:5.4—d*]-bisthiazol
Im Anschluß an die Elution der Titelverbindung des Beispiels IA wird das monoacetylierte Analoge ausgefällt. Es kristallisiert aus Äthanol.
Fp. 155 - 157°C.
Analog wurden hergestellt:
2,6-Bis-(hexamethylenimino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-
bisthiazol, Fp. 245 - 247°C;
2,6-Bis-(4-methylcyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 250 - 252°C; 2,6-Bis-(cycloheptylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 240 - 242°C;
2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazol, Fp. 257 - 2590C;
2,6-Bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d1]-bisthiazol, Fp. 258 - 260°C.
909808/0435
Beispiel 16
a) 216-3is-(N-carbäthoxvpiperazino-acetylaniino)-benzon,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol
b) 2-Amin-6-(N-carbäthoxvt)iperazino-acetylamino)-benzor1.2-d;5,4-d']-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-df]-bisthiazol, 7 g N-Piperazinocarbonsäureäthylester und 4 g Triäthylamin in 250 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß und arbeitet die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 14 beschrieben, auf. 5,2 g = 43,5 1X d.Th. der Titel verbindung a), Fp. 238 - 2400C, Dihydrochlorid . 1,5 H2O, Fp. 225°C (Zers.) und 2,0 g β 24 % d.Th. der Titelverbindung b), Fp. 228 - 2300C (aus Äthanol) werden isoliert.
Beispiel 17
2,6-BiS-[N-(ß-hydroxyäthylj-piperazino-acetylamino]-benzoic 1,2-d: 5, 4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid · 1,5 H2O
Man kocht eine Mischung aus 9,5 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 16 g N-ß-Hydroxyäthylpiperazin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Dimethylformamid um. Man erhält die freie Base vom Fp. 238 - 2400C, die in üblicher Weise in das entsprechende Dihydrochlorid * 1»5 H2O vom Fp. 265 - 2700C (Zers.) überführt wird. Ausbeute: 8,0 g = 47,5 % d.Th..
909808/0435
273665?
Beispiel 18
a) 216-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzori.2-d:5.4-d']-bisthiazol
b) 2-Amlno-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-Γ1.2-d; 5 .4-d']-bisthiazol-Monohydrat
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)· benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 9,0 g 3-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß.
Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,0 g = 47 % d.Th. der Verbindung a), Fp. 240 - 242°C (aus Äthanol/Dimethylformanid) und 3,8 g = 47 % d.Th. der Verbindung b), Fp. 184°C (aus Äthanol).
Beispiel 19
a) 2,6-Bis-(2-äthvlpiperidino-acetylamino)-benzori.2-d:5,4-d']-bisthiazol
b) 2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamirio)-benzo-[l,2-d:5,4-df]-bisthiazol und 10,0 g 2-Äthylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 14 beschrieben; die Verbindungen a) (47 % d.Th., aus Äthanol), Fp. 201 - 2O3°C, und b) (37 % d.Th., aus Äthanol), Fp. 223 - 225°C, werden isoliert.
309808/0435
Beispiel 20
a) 2t6-Bis-[l-(p-fluorphenyl)-piOerazino-acetvlaminoj-benzori.2-d;5,4-d']-bisthiazol
b) 2t6-Amino-6-ri-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetvlamino]-benzo-ri,2-d:3.4-d'3-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 9,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-Cl^-d^.^-d'J-bisthiazol, 9,0 g l-(p-Fluorphenyl)-piperazin und 5,0 g Triäthylamin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Danach wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt, die unlöslichen Anteile gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Man erhält 5,3 g = 33 % d.Th. der Verbindung a), Fp. 268 - 270°C (aus Dimethylformamid/Äthanol).
Das Chloroformfiltrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es verbleiben 9,0 g eines Rückstands, den man mit 50 ml Chloroform behandelt. 1,6 g Feststoff, der mit Verbindung a) identisch ist, wird durch Filtern erhalten; das FiItrat wird an einer 100 g SiIicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95:5 als Fließmittel chromatographiert. Die erste Fraktion (1,5 g) ist identisch mit Verbindung a) (vereinigte Ausbeute von 54 % d. Th. .). Die zweite Fraktion (1,1 g = 10,5 % d.Th.) entspricht dem monoacetylierten Analogen b), Fp. 230°C (aus Äthanol/Chloroform).
Auf die gleiche Weise wird das 2,6-Bis-[l-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 225 - 227°C, hergestellt.
909808/0435
Beispiel 21
a) 2.6-Bis-(4-methvlpiperidino-acetvlanri.no)-benzol"l.2-d:5.4-df]-bisthiazol
b) 2-Amino-6-(4-methylpiperidino-acetvlamino)-benzofl.2-d;5.A-d'1-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-df]-bisthiazol und 9,0 g 4-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß und arbeitet die Reaktionsmischung wie vorher beschrieben auf, siehe Beispiel 14. Zwei Produkte werden isoliert:
a) 6,0 g = 40,5 # d.Th., Fp. 245 - 247°C (aus Äthanol).
b) 3,6 g = 34 % d.Th., Fp. 155 - 159°C (aus Äthanol).
Auf dem gleichen Weg wurde das 2,6-Bis-(2-methylpiperidinoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp.242 - 245°C, hergestellt.
Beispiel 22
2.6-Bis-(4-methvlpiperazino-acetvlamino)-benzo~r1.2-d;5,4-d'1-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 9,0 g N-Methylpiperazin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung engt man im Vakuum zur Trockne ein, den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Der feste Rückstand (10 g) wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,3 g = 40 % d.Th. des Titelprodukts, Fp. 256 - 2580C.
Analos erhält man das 2,6-Bis-(piperazino-acetylamino)-ber.zo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 230 - 250°C (Zers.).
909808/043$
- 40 Beispiel 23
2,6-3JS-(Di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-f112-d:5,4-d' ]-bisthiazol
Zu einer Mischung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 19 g Ν,Ν-Di-isopropylglycinsäureäthylester in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei 10 - 15°C Natriumhydrid (5g einer 50Jtigen ölsuspension). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 100 ml Wasser zu, bringt die Mischung durch Zugabe 6 η Salzsäure auf pH 2 und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95:5 als Fließmittel chromatographiert. Die Titelverbindung ( 10 g = 39,6 % d.Th.) wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 208 - 2100C.
Analog erhält man das 2,6-Bis-[di-(äthoxyäthyl)-aminoacetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 82 - 84°C.
Beispiel 24
a) 2,6-Bis-(anilinoacetvlamino)-benzo-Γ1.2-d:5.4-d'1-bisthlazol
b) 2-Amlno-6-anilinoacetylamino-benzo-r1 , 2-d:5 , 4-d']-bisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol und 4,0 g N-Phenylglycinsäureäthylester in 10 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur von 5 - 100C portionsweise Natriumhydrid zu (1 g einer 50#igen Ölsuspension). Bei Raumtemperatur wird die Mischung über Nacht gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 6 η Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g = 30,8 % d.Th.; Fp. 295 - 297°C.
909808/0435
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,1 g Kristalle, die in 25 ml eines Gemisches aus Chloroform/ Methanol (9:1) unter Rühren gelöst und vom unlöslichen Anteil (600 mg) befreit werden.
Das eingeengte Filtrat wird an einer 30 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol (95:5) chromatographiert und das Lösungsmittel verdampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Chloroform erhält man das 2-Amino-6-anilinacetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol vom Fp. 2500C (Zers.) in einer Ausbeute von 250 mg.
Beispiel 25
2,5-Bis-(diäthvlaminoacetvlamino)-benzo-F1.2-d:5,4-d']-bisthiazol
Ein Gemisch aus 11,2 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,A-d']-bisthiazol (Fp. 3300C) und 13,2 g Diäthylamin werden in 100 ml 1,2-Dichloräthan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,3 g der Titelverbindung. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml siedendem Toluol versetzt. Der unlösliche Anteil (1,4 g rohes 2-Amino-ö-diäthylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol) wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält nochmals 1,9 g der reinen Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 7,2 g = 53,5 96 d. Th. vom Fp. 223 - 2240C.
909808/0435
- kz -
Beispiel 26
2.6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-Γ1,2-d:5»4-d']-bisthiazol
Ein Gemisch aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[lf2-d:5,4-d*]-bisthiazol, 4,8 g Ν,Ν-Diäthylglycinäthylester und 50 ml 0,6 η Natriumäthylatlösung werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit ca. 15 ml 2 η Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird einmal aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 2,8 g = 62,5 0A d.Th. der Titelverbindung.
Beispiel 27
2,6-Bis-(diäthylaminopropionylamino)-benzo-Γ1,2-d;5,4-d'1-bisthiazol
Eine Suspension aus 5»5 g 2,6-Diamino-benzo-[lf2-d:5,4-dl ]-bisthiazol, 13 g 2-(N,N-Diäthylamino)-propionsäureäthylester und 125 ml 0,6 η Natriummethylatlösung werden bei - 6°C 20 Stunden gerührt. Danach wird die Mischung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit etwa 37 ml 2 η Salzsäure neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2,4 g = 22 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 300 - 3200C (Zers.).
909808/0435
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat
100,0 mg
60,0 mg
35,0 mg
3,0 mg
2,0 mg
200,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummiarabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
9098Ö8/0US
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 Milchzucker Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat
100,0 mg
70,0 mg
50,0 mg
7,0 mg
3,0 mg
230,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer
wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die Je 100 mg Wirkstoff enthalten.
c) Salben
Zusammensetzung: g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 2,000 g
Rauchende Salzsäure 0,011 g
Nafriumpyrosulfit 0,050 g
Gemisch aus gleichen Teilen
Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000 g
Weiße Vaseline 5,000 g
Künstliches Bergamottöl 0,075 g
Destilliertes Wasser ad 100,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
909808/0435
d) Kapseln
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 100,0 mg
Milchzucker 250,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
400,0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleingerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
e) Suppositorien
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 0,1 g
Kakaobutter (Fp. 36-37°C) 1,6 g
Carnaubawachs 0,1 g
1,8 g
Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45°C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte Wirkstoff eingerührt. Anschließend wird die Mischung in leicht vorgekühlte Suppositorienformen geeigneter Größe abkühlen lassen.
§09808/OA^δ

Claims (21)

  1. Patentansprüche
    2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo{1,2-d:5,4-d']-bisthiazole und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-dl]-bisthiazole der allgemeinen Formel
    (D
    worin
    die Reste R1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen, mindestens einer der Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe
    -CO-A-N'
    die Reste
    Rj und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine niedere Acylgruppe, die Hydroxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe oder eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Nitrilogruppe,
    909808/0435
    ORIGINAL INSPECTED
    - y.
    I
    Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxycarbonylalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, eine Phenyl- oder Morpholinogruppe,
    Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe oder
    Rc und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei der 5- oder 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein N- oder S-Atom enthalten kann und gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Hydroxyalkyl- oder eine p-Fluor- oder p-Chlorphenylgruppe weiter substituiert sein kann und
    A einen Alkylenrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet
    sowie ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
  2. 2. 2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazole gemäß Formel I von Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, die beiden Reste R0 die Gruppe
    1 ^Rc> d
    - CO - A - N
    R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitrilo- oder Trifluormethylgruppe, R5 und Rg Alkyl- oder Cycloalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring, der durch einen Alkyl-, Hydroxyäthyl- oder p-Fluor- oder p-Chlorphenylrest weiter substituiert sein kann und A eine Methylengruppe bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    909808/0435
    /736652
  3. 3. 2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d·]-bisthiazole gemäß Formel I von Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, D ^
    die Reste K9 die Gruppe - CO - A - N
    R, Wasserstoff oder ein Chloratom,
    R. Wasserstoff oder den Nitrilo- oder Trifluormethylrest, Rc und Rg Äthylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring und
    A eine Methylengruppe bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  4. 4. 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-dl]-bisthiazol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  5. 5. 2,6-Bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze .
  6. 6. 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluormethylbenzo-[l,2-d:5»4-d']-bisthiazol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  7. 7. 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilobenzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  8. 8. 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-
    [l,2-d:5,4-d1]-bisthiazol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  9. 9. 2,6-Bis-[l-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo- ; [l,2-d:5,4-d·]-bisthiazol und seine physiologisch vertrag- ! liehen Säureadditionssalze. i
    909808/0A3S
  10. 10. 2,S-3is-(4-.•nethylpiperidinoj-acetylamino-ber.rc-
    [l,2-d:5,4-d·j-bisthiazol und seine physiologisch vertraglichen Säureadditionssolze.
  11. 11. 2,6-3is-[l- (p-chlorphenyl)-piperazino-ace"cyianiino j-benne- [l,2-d:5,4-d· ]-fcisthiazol und seine physiologisch vertr:i :- liehen Säureadditionssalze.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(aminoacylaniino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazolen und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazolen der allgemeinen Formel
    \JlJXa/ H ' Λ2
    worin
    die Reste R1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen, mindestens einer der Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe . co . A . N^
    die Reste °
    R, und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine niedere Acylgruppe, die Hydroxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe oder eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Nitrilogruppe, Rc ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxycarbonylalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, eine Phenyl- oder Morpholinogruppe,
    909808/043S
    Rc ein Wasserstoffatorn, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe oder
    Rc iond R,- zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei der 5- oder 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein N- oder S-Atom enthalten kann und gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Hydroxyalkyl- oder eine p-Fluor- oder p-Chlorphenylgruppe weiter substituiert sein kann und
    A einen Alkylenrest mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R3
    O = C
    worin
    die Reste R,, R,, R. und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    ■V
    HN ; (III)
    909808/043$
    2736552
    worin
    Rc und Rg die oben angeführte Bedeutung haben, in ein Endprodukt der allgemeinen Formel I überführt, oder daß man
    b) ein 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d1]-bisthiazol der allgemeinen Formel
    (-0
    worin
    die Reste R,, R, und R, die oben angeführte
    Bedeutung besitzen,
    mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel 0
    ho - c - a - ν D ; (ν)
    worin
    A, Rc und Rg die oben angeführte Bedeutung besitzen, oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie dem Methyl-, Äthyl- oder dem Phenylester, zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I umsetzt, oder daß man, zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R, und/oder Ri ein Chloroder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet,
    909808/043S
    736652
    c) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die in A- und/oder 8-Stellung unsubstituiert ist, ein oder zwei Chlor- oder Bromatom(e) oder eine bis zwei Nitrogruppe(n) in an sich bekannter V/eise einführt, und daß man gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R-, Wasserstoff bedeutet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Methylengruppe bedeutet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, da3
    R N R2 die Gruppe CQ A N^ 5 \ bedeutet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und Rg jeweils Alkyl- oder Alkoxyalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring bedeuten.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und Rg Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten.
  18. 18. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
    909808/0435
  20. 20. Als neue Zwischenprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel
    Rl
    O = C
    (II)
    worin
    die Reste R-, , R,, R, und A die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der allgemeinen Formel IV aus Anspruch 12 in an sich bekannter Weise mit einem Halogenacylhalogenid umsetzt.
    8 0S/(K35
DE19772736652 1977-08-13 1977-08-13 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Granted DE2736652A1 (de)

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DE19772736652 DE2736652A1 (de) 1977-08-13 1977-08-13 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GR56913A GR65027B (en) 1977-08-13 1978-08-02 Method for the preparation of 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazoles
AT562778A AT356664B (de) 1977-08-13 1978-08-03 Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-bis- -(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')- bisthiazolen und 2-amino-6-(aminoacylamino)- benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazolen und von deren salzen
CH845878A CH639976A5 (de) 1977-08-13 1978-08-09 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DD78207187A DD140253A5 (de) 1977-08-13 1978-08-09 Verfahren zur herstellung von 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-eckige klammer auf 1,2-d:5,4-d'eckige klammer zu-bisthiazolen und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-eckige klammer auf 1,2-d:5,4-d'eckige klammer zu-bisthiazolen
RO7894947A RO75639A (ro) 1977-08-13 1978-08-10 Procedeu de preparare a unor derivati de benzo(1,2-d;5,4-d')bis-t azol
CS785273A CS209542B2 (en) 1977-08-13 1978-08-11 Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
ZA784569A ZA784569B (en) 1977-08-13 1978-08-11 Derivatives of 2,6-bisamino-benzo (1,2-d5,4d)bisthiazole,pocesses for their preparation and pharmaceutical compositiions thereof
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