DE2452996A1

DE2452996A1 - Neue 4-hydroxy-2h-naphtho- eckige klammer auf 2,1-e eckige klammer zu -1,2thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2452996A1
Application number: DE19742452996
Authority: DE
Inventors: Wolfhard Dipl Chem Dr Engel; Guenther Dr Engelhardt; Walter Dr Haarmann; Ernst Dipl Chem Dr Seeger; Helmut Dipl Chem Dr Teufel; Guenter Dipl Chem Dr Trummlitz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1974-11-08
Publication date: 1976-05-20
Also published as: ZA757020B; BE835392A

Description

Neue 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-151-dioxide der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten 1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar die Phenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 11-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe.
4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und üben eine äußerst starke hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation alls .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren darstellen.
1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, lassen sich durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2H-naphtho-L2,1-e3-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-l,l-dioxiden der allgemeinen Formel II in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 wie oben definiert ist, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III NH2 - Ar (III) in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, erhalten.
Die Reaktion der Carbonsäureester der allgemeinen Formel II mit den aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in geeigneten indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol,-Xylol, -Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin, in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder in Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Äthern, wie Dimethoxyäthan, Dimethylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther, oder auch direkt im überschüssigen aromatischen Amin. Man arbeitet bei einer Temperatur von 60 bis 200°C. Vorzugsweise setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur um, entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation oder durch Erhitzen unter Rückfluß unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert direkt aus dem Reaktionsgemisch aus oder wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten oder durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Methylgruppe bedeutet, lassen sich auch durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2nl-e7-192-thiazin-3-carbonsSureamid-1,1-dioxids der allgemeinen Formel IV, in der Ar wie oben definiert ist, r mit einem Methylhalogenid in Gegenwart von Basen erhalten.
Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate, beispielsweise Natrium, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Natrium- oder-Kaliumcarbonat sowie Alkali- oder Erdalkalimetalli alkoholate, beispielsweise Natriummethylat, Kaliumäthylat, Kalium-tert.butanolat oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin eingesetzt werden, sofern man in wäßrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa in Methanol, Methanol, n-Propanol, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln arbeitet. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl phosphorsäuretriamid. Das Methylhalogenid, vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid in alkoholischer Lösung, wird direkt zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromtischen Kohlenwasserstoff, in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgeführt, so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B.
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe des Methylhalogenids jedoch erst, wenn sich das Alkalimetallhydrid bzw. Erdalkalimetallhydrid vollständig mit der Aus gangsverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt hat. Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 80°C.
3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methylgruppe bedeutet, werden ebenfalls verhalten, wenn man das 2-Methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel V, h mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VI, Ar-N=C=0 (VI) in der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist, in Gegenwart einer Base umsetzt.
Als Base eignet sich ein tertiäres Amin wie z.B. Triäthylamin.
Als Lösungsmittel können aprotische organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol benutzt werden, wobei sowohl die tert. Base als auch das Isocyanat der allgemeinen Formel VI bevorzugt im Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich ausgeführt, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel liegt.
Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, als Base zu verwenden, wobei man bevorzugt äquimolare Mengen einsetzt. Vorteilhaft führt man diese Reaktion so aus, daß man die Verbindung der Formel V in einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel löst, dann eine äquivalente Menge Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid zugibt und erst nach vollständigem Umsatz des Alkalimetallhydrids (Beendigen der Wasserstoffentwicklung) ein Isocyanat der allgemeinen Formel VI zusetzt.
Die Reaktionstemperatur beträgt -20 bis +1500C, vorzugsweise 0 bis 50 C.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden auch dann erhalten, wenn man ein 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2ß1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid der allgemeinen Formel VII, in der Ar wie oben definiert ist, hydrogenolytisch spaltet.
Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe werden Edelmetallkatalysatoren, z.B. Palladiumkatalysatoren verwendet. Man arbeitet in indifferenten organischen Lösungsmitteln, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel VII zumindest teilweise löslich sind, z.B. in Alkoholen, aliphatischen Carbonsäuren oder alogenkohlenwasserstoffen. Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Palladium/Tierkohle-Katalysatoren und ein Wasserstoffdruck von 1 bis 5 at.
5. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methylgruppe bedeutet, werden auch dadurch verhalten, daß man Enaminsäurechloride der allgemeinen Formel VIII, in der Hal ein Halogenatom und R4 und R5 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazino-Gruppe bedeuten, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III NH2 - Ar (III) in der Ar wie oben definiert ist, umsetzt und anschließend das entstandene Enamincarboxamid der allgemeinen Formel VIIIa durch saure Hydrolyse in das gewünschte Endprodukt überführt. Die Umsetzung der Enaminsäurechloride der allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder-Äthern, bei Temperaturen zwischen OOC und +800C und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. von Triäthylamin.
Zur anschließenden Hydrolyse erwärmt man ein Enamincarboxamid der allgemeinen Formel VIIIa mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen von starken oder mittelstarken Säuren, beispielsweise von Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure? bevorzugt jedoch mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen von Halogenwasserstoffsäuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Frage Alkalialkololate, Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Trialkylammoniumhydroxide.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ester der allgemeinen Formel II erhält man ausgehend von 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxid (H.P. Kaufmann und H. Zobel, Chem.Ber. 55 (B), 1499 [1922].
Man setzt mit alkoholischer Alkalialkoholat-Lösung um, entfernt den Alkohol und läßt das entstandene Alkalisalz des 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxids anschließend in Dimethylsulfoxid mit einem Halogenessigsäureester bei einer Temperatur von 120 bis 150°C zu 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-2-essigsäurealkylester-1,1-dioxid reagieren. Diesen Ester unterwirft man durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat und nachfolgendes Erhitzen einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion. Nach Ansäuern erhält man die 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurealkylester-1,1-dioxide der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Methylgruppe bedeutet, werden daraus durch Methylierung mit Methyljodid in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV bereitet man aus 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-1,1-dioxiden gemäß dem eingangs beschriebenen Verfahren 1.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V erhält man aus Alkalisalzen des 3-Oxo-naphth-/2,1-d7-isothiazolin-1,1-dioxids (H.P. Kaufmann und H.Zobel, Chem.Ber. 55 (B), 1499 [1922] durch Umsetzung mit einem Halogenaceton, wie z.B. Chloraceton, in Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur von 120 bis 150°C zu 2-Acetonyl-3-oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxid, das anschließend einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion in Gegenwart von 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat unterworfen wird. Nach dem Ansäuern isoliert man 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-82,1-e7-1,2-thiazin-1,1-dioxid. Wird dieses Produkt in Gegenwart von Säuren und unter wasserfreien Bedingungen mit Äthylenglykol behandelt, so entsteht unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe das Ketal der Formel Man kocht beispielsweise 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho 2,1-ev -1,2-thiazin-1,1-dioxid in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator 5 Tage unter Rückfluß. Das Ketal der Formel IX wird dann mit Methyljodid in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid methyliert und anschließend mittels wäßrig-alkoholischer Salzsäure in das 2-Methyl-2H-/2,1-e7-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel V übergeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung mit Benzylbromid und Natronlauge in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel X entsteht, die man anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III NH2 - Ar (III) in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, bei Temperaturen zwischen 60 und 2000C zur Reaktion bringt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, daß man das 2-Methyl-2H-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel V mit einem sekundären aliphatischen Amin der allgemeinen Formel XI, in der R4 und R5 wie oben definiert sind, in einem organischen, inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XII, anschließend mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -20 und +500C behandelt. Das dabei entstehende Enaminsäurechlorid der Formel VIII wird vorzugsweise direkt, ohne Isolierung, weiterverwendet.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch, insbesondere aber stark hemmend auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.
Es wurde beispielsweise die Substanz N-t2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid = A im Vergleich zu Indomethacin (5-Methoxy-2-methyl-1-(4-chlorbenzoyI)-3-indolessigsäure) = B ; auf ihre akute antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote: Die Auslösung des ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) durch subplantare Injektion von ,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfosten dicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch.
Allergy Immunol. 12, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor auslösung des ödemes per Schlundsonde. 5 h nach ödemprovokation wurden die gemit--telten- Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35).
b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote: Der Auslösung des domes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 544 (1962)) die subplantare Injektion von 0905 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in 0>85 %iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
c) Akute Toxizität Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCH-FIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralenl LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Die genannte Verbindung übertrifft das bekannte Indomethacin hinsichtlich der therapeutischen Breite um das Doppelte.

Substanz Kaolinödem Carrageenin- Mittelwert- akute Toxizität Ratte

ED35 per os ödem wert LD50 per os

mg/kg ED35 per os ED35

mg/kg mg/kg mg/kg Vertr. Grenzen bei Verhältnis zw. toxi-

95%iger Wahr- scher u. antiexsu-

scheinlichkeit dativer Wirkung

LD50 / ED35

B 2,7 2,9 2,8 25,7 21,8 - 30,3 9,2

Vergleichs-

subtanz

A 13,5 11 12,2 207 126 - 265 16,9

Die Verbindung A wurde des weiteren auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation des menschlichen Blutes untersucht und in dieser Hinsicht mit dem durch die Deutsche Offenlegungsschrift 2 208 351 bekannten 2 ydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2IS-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Sudoxicam) = verglichen.

Diese Untersuchungen wurden mit den folgenden zwei Test-Methoden durchgeführt: a) Morris-Test Das Prinzip des Morris-Tests ist in "Stoffwechsel- und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, 1. Int.
Symposium in Wien, 17. bis 22. Juni 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart" beschrieben: 1 ml Citratvollblut wird in kleine Teströhrchen auspipettiert, die zu prüfende Substanz in den gewünschten Konzentrationen zugegeben und für 10 min. bei 3700 inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen werden je 2 g Glasperlen (ca. 100 mesh, Glass-beads for gas-chromatography der Firma BDH, Poole/England) gegeben.
Die mit einem Plastikstopfen verschlossenen Röhrchen werden an einer senkrecht stehenden Scheibe fixiert und für die Dauer von sec. "end over end" rotiert. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für 1 Std. bei Raumtemperatur stehen. In dieser Zeit erfolgt eine Sedimentierung der Erythrozyten und der Glasperlen. Von dem überstehenden Plasma wird eine 0,01 ml-Probe entnommen und mit Celloscoplösung 1 : 8000 verdünnt. Die Blutplättchen werden in Celloscop gezählt. Aus der Differenz der Thrombozytenzahlen mit und ohne Glaskontrakt wird der Prozentsatz der im Sediment retinierten (an den Glasperlen klebenden oder aggregierten) Thrombozyten errechnet.
In der nachfolgenden Tabelle wird die prozentuale Herabsetzung der Klebrigkeit ("stickiness") im Vergleich zur Kontrolle (ohne Substanzgabe) angegeben.
b) Born-Test , Collagen-Aggregation Die Thrombozytenaggregation wurde nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol. 170, 397, 319647) an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert.
Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density". Die Collagen-Menge wird so gewählt, daß sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die "optlcal density" und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Substanzeinfluß im Vergleich zur Kontrolle.
Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie, München.

Die folgende Tabelle enthält die nach den beiden Versuchen ermittelten-Ergebnisse:

Substanz Konzentration [Mol/l] Morris-Test Born-Test akute Toxizität Ratte

LD50 per os

mg/kg Vertr. Grenzen bei 95%iger

Wahrscheinlichkeit

A 10-4 43 % 96 %

10-5 95 % 207,0 126,2 - 265,0

10-6 92 %

10-7 65 %

C 10-4 3 % 92 %

(Vergleichs- 10-5 91 % 136,0 104,6 - 176,8

substanz) 10-6 33 %

Wie sich aus der Tabelle ergibt, wirkt die Substanz A im Vergleich zu der Substanz C signifikant stärker hemmend auf die Thrombozytenaggregation. Die Substanz A bewirkt eine 50%ige Abschwächung der Aggregation bereits bei einer Konzentration, die um mehr als eine Zehnerpotenz geringer als bei Substanz C ist.

Die Hemmung auf die Adhäsion durch die Substanz C im Morris-Test von nur 3 % bedeutet, daß die Substanz C im Gegensatz zur Substanz A praktisch unwirksam ist. Hinzu kommt, daß die Substanz A weniger toxisch als die Substanz C ist.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-(2-Pyridyl) 4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-t2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thia zin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 3,8 g (0,04 Mol) 2-Amino-pyridin werden in 250 ml wasserfreiem Xylol 14 Stunden unter Rückfluß in einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt. Nach Abkühlen und Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Die anschließende Umkristallisation aus Äthylenchlorid liefert 5,4 g (42 % der Theorie) N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 2372380C (Zers.).
Die Ausgangs verbindung erhält man über die folgenden Zwischenstufen: a) 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-2-essigsäuremethylestr-1,1-dioxid Zu der Lösung von 7,82 g (0,34 g Atom) Natrium in 300 ml abs.
Methanol fügt man 70,0 g (0,30 Mol) 3-Oxo-naphth-/2,1-d7-isothiazolin-1,1-dioxid. Anschließend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, das zurückbleibende Natriumsalz des 3-Oxonaphtho-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxids in 100 ml abs. Dimethylsulfoxid gelöst, wonach innerhalb von 15 Minuten zu dieser Lösung bei 50°C 43,41 g (0,40 Mol) Chloressigsäuremethylester zugetropft werden. Man rührt eine halbe Stunde bei Raumtemperatur, erwärmt langsam auf 13000 und hält das Reaktionsgemisch abschließend 2,5 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird das Dimethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ergibt nach Einrühren in eine Lösung von 40 g Natriumacetat in 400 ml Wasser, Filtrieren und Waschen mit Wasser und eiskaltem Methanol 90,0 g (98 % der Theorie) 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin -2-essigsäuremethylester-l,l-dioxid; Schmelzpunkt: 1880C (Methanol/Athylenchlorid) b) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid 0,90 Mol alkoholfreies Natriummethylat werden durch Lösen von 20,7 g (0,90 g Atom) Natrium in 350 ml abs. Methanol und anschließendes Abdestillieren des Alkohols und wiederholte azeotrope Destillation mit Xylol dargestellt. Nach der Zugabe von 91,5 g (0,30 Mol) 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-2-essig säuremethylester-l,l-dioxia fügt man 250 ml wasserfreies tert.-Butanol hinzu. Man erwärmt das Reaktionsgemisch langsam auf 600C, hält für 1 1/4 Stunden bei 60-65°C und kocht anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Man läßt erkalten, zersetzt mit Eis und bringt die Mischung mit konz. Salzsäure auf pH 3-4. Der anfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute an 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid: 72,0 g (78 % der Theorie): Schmelzpunkt: 218-2200C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylenchlorid) c) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid Zu einer Suspension von 61,0 g (0>2 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 85,1 g (0,6 Mol) Methyljodid in 500 ml Methanol tropft man innerhalb von 40 Minuten und unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 20 - 250C eine Lösung von 8,2 g (0,205 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser. Nach 4-stündigem Rühren wird auf +50C abgekühlt, der Niederschlag ( = 50 g Rohprodukt) abfiltriert und mit eiskaltem Methanol gewaschen. Die vereinigten filtrate werden 15 Minuten auf 400C erwärmt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Filtration und Waschen mit eiskaltem Methanol ergibt weitere 9 g Rohprodukt.
Die Umkristallisation der vereinigten Rohprodukte aus Äthylenchlorid ergibt 53,3 g (85 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 229230OC.
Beispiel 2 N-Pyrazinyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-t2,1-eT-1,2-thiazin-3-carboxamid-1 1-dioxid 4,8 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylestre-1,1-dioxid werden mit 2,1 g (0,022 Mol) Aminopyrazin in 200 ml trockenem Xylol in einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man nochmals 0,5 g Aminopyrazin zu, erhitzt weitere 8 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten und über Nacht stehen, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Die vereinigten festen Anteile kristallisiert man aus Essigester um und erhält 3,0 g (52 % der Theorie) N-Pyrazinyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 245°C (Zers.).
Beispiel 3 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1 1-dioxid 19,8 g (0,062 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 9,3 g (0,093 Mol) 2-Aminothiazol in 500 ml Xylol analog dem Beispiel 1 umgesetzt5 ergeben nach Umkristallisation aus Äthylenchlorid 13,5 g (56 % der Theorie) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-F2,1-e/ 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 248-2490C (Zers.).
Beispiel 4 N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-j2,1-e/-1,2 thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 2,75 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-methyl-thiazol in 200 ml Xylol analog dem Beispiel 1 umgesetzt, ergeben 2,52 g (40 % der Theorie) N-(4-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 1770C unter Zersetzung (aus Essigsäureäthylester).
Beispiel 5 N-(4,5-Dimethy-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-ei-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 3,1 g (0,024 Mol) 2-Amino-4,5-dimethyl-thiazol in 200 ml Xylol umgesetzt,ergeben 2,0 g (31 % der Theorie) N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 264-2650C (Zers.).
Beispiel 6 N-(2-Benzothiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1 2-thiazin- 3-carb oxatnid-1 dioxid ffergestellt gemäß Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 2-Amino-benzothiazol; Ausbeute: 70 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2620C (Zers.) (aus Xylol) Beispiel 7 N-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 4,8 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 2,11 g (0,021 Mol) 3-Amino-5-methyl-isoxazol in 250 ml trockenem Xylol analog Beispiel 1 umgesetzt, ergeben nach Umkristallisation aus Xylol 3,3 g (57 % der Theorie) N-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 253 C.
Beispiel 8 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1 1-dioxid i Zu einer Suspension aus 1,1 g (3 mMol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid, 100 ml Methanol und 1,7 g (12 mMol) Methyljodid tropft man 3,15 ml 1 n Natronlauge (3,15 mMol). Das Reaktionsgemisch läßt man 36 Stunden bei Raumtemperatur rühren und engt danach im Vakuum zur Trockene ein, kristallisiert aus Äthylenchlorid um und erhält 0,8 g (70 % der Theorie)4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 273-274°C (Zers.).
Beispiel 9 N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Analog Beispiel 8 erhält man aus N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho- /£, 1-ej - ,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid in 58 %iger Ausbeute N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-thiazin-3-carboxamid-1s1-dioxid; Schmelzpunkt: 264-265°C (Zers.).
Beispiel 10 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1 1-dioxid Zu einer Lösung von 2,61 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2H-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0,011 Mol) Natriumhydrid zu, wobei die Temperatur bei OOC gehalten wird. Nach beendeter Gasentwicklung werden 2,3 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Man rührt 2 Stunden bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und gießt den Rückstand in 100 ml Eiswasser ein. Nach Filtration wird das Filtrat angesäuert, der entstandene Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Äthylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute: 2,1 g (55 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 273-2740C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung 2-Methyl-2H-/2, 1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid stellt man über die folgenden Zwischenstufen her: a) 2-Acetonyl-3-oxo-naphth-/2,1-d/-isothiazolin-1,1-dioxid Zu einer Lösung von 5,3 g (0,23 g Atom) Natrium in 150 ml Methanol gibt man 46,6 g (0,2 Mol) 3-Oxo-naphth-J2,1-dJ-isothiazolin-1,1-dioxid und destilliert den Alkohol weitgehend ab. Der Rückstand wird in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgenommen.
Nun tropft man innerhalb von 10 Minuten 23,2 g (20 ml; 0,25 Mol) Chloraceton zu, rührt 0,5 Stunden bei Labortemperatur und erhitzt dann 2,5 Stunden auf 12O0C. Das Dimethylsulfoxid wird teilweise im Vakuum abdestilliert. Zu dem RUckstand gibt man unter äußerer Kühlung eine Lösung von 25 g Natriumacetat in 250 ml Wasser und rührt das Gemisch gut durch. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und mit wenig eiskaltem Äthanol gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt (52,3 g; 90 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 163-1650C kann direkt weiter umgesetzt werden. Das reine 2-Acetonyl-3-oxo-naphth-/,3-d7-isothiazolin-1,1-dioxid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 164-165 C. Ii b) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid Zu einer 300C warmen Lösung von 4,7 g (2,04 g Atom) Natrium in 125 ml Äthanol gibt man 28,9 g (1,0 Mol) 2-Acetonyl-3-oxonaphtho-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxid. Man hält das Reaktionsgemisch unter Rühren 2 Stunden bei 550C und kocht anschließend 15 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit 350 ml 9%iger Salzsäure angesäuert,der Feststoff wird abfiltriert und mit eiskaltem 50%igem Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation aus Äthanol liefert 15,6 g (54 % der Theorie) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 191-1920C.
c) 2H-Naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal Eine Mischung aus 14,5 g (0,05 Mol) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-~2,1-e/-1,2-thiazin-1,1-dioxid, 15,5 g (0,25 Mol) getrocknetem Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure werden in 250 ml Benzol 150 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach 50 und 100 Stunden werden jeweils 6,2 g Äthylenglykol und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die abgekühlte Lösung wird mit weiteren 250 ml Benzol versetzt, neutral gewaschen und eingeengt. Beim Einengen kristallisieren 4,8 g des Ketals (Fraktion A) aus. Die Mutterlauge wird eingetropft, der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 250 g Kieselgel (Korngröße 0,5 bis 0,2 mm; Merck, Darmstadt) und von Toluol/Aceton im Volumverhältnis 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Aus den Eluaten werden weitere 10,8 g (Fraktion B) des Ketals gewonnen. Umkristallisation aus Aceton/ Isopropanol ergibt insgesamt 11,6 g (80 % der Theorie) 2H-Naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal vom Schmelzpunkt: 202-204 0C.
d) 2-Methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxidäthylenketal Zu einer Lösung von 11,6 g (0,04 Mol) 2H-Naphtho-/2,1-e/-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol, 44 ml 1 n Natronlauge und 36 ml Wasser werden 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid tropfenweise unter Rühren hinzugefügt.
Man läßt über Nacht stehen, filtriert die entstandenen Kristalle ab, wäscht sie mit einer Isopropanol-Wasser-Mischung (Volumverhältnis 2:1) und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 11,6 g (95 % der Theorie) 2-Methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal vom Schmelzpunkt 169-171°C.
e) 2-Methyl-2H-naphtho-/2>1-e/-1,2-thiazin-4(3ll)-on-11-dioxid Eine Suspension von 10,7 g (0,35 Mol) 2-Methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal in 200 ml Methanol und 200 ml 9%iger Salzsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und erneut zur Trockene eingeengt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 6,3 g (69 % der Theorie) 2-Methyl-2H-naptho-L2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxid; Schmelzpunkt: 192 - 1930C.
Beispiel 11 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid 9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-L2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1,-dioxid und 3,72 g (0,04 Mol) Anilin werden in 150 ml wasserfestem Xylol 10 Stunden unter Verwendung einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen läßt man über ach stehen, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthylenchlorid um. Man erhält 6,10 g (55 % der Theorie) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid.
Schmelzpunkt: 260-2620C.
Beispiel 12 N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1 g 2-thiazin-3-carboxamid-1 1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid und 2-Amino-4,5-dimethylthiazol in 35%iger Ausbeute.
Schmelzpunkt: 2530C (Zers.). (aus Xylol).
Beispiel 13 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid 3,2 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 1,5 g (0,015 Mol) 2-Aminothiazol werden in 200 ml trockenem Xylol analog Beispiel 11 16 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgenutscht, die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, wodurch man weiteres rohes N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2 thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid erhält.
Beide Fraktionen werden vereinigt und dreimal aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 0,85 g (23 % der Theorie); Schmelzpunkt: 2380C (Zers.).
Beispiel 14 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2h1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid Eine Suspension von 0,91 g (2 mMol) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid in 300 ml einer Chloroform-Methanol-Mischung (Volumverhältnis 3:1) werden in Gegenwart von 1,0 g Palladium/Tierkohle (10%ig) 16 Stunden bei 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Das Reaktonsgemisch wird danach mit 200 ml Äthylenchlorid versetzt, heiß filtriert und eingeengt, der Rückstand an 100 g Kieselgel (Korngröße 0,2 bis 0,5 mm, Merck-Darmstadt) unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumverhältnis 20 : 1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt.
Aus den Eluaten erhält man 0,54 g (74 % der Theorie) 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt: 260-262 0C (aus Äthylenchlorid).
Die Ausgangsverbindung erhält man auf folgendem Wege: a) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1 1-dioxid In eine Mischung aus 33 ml Wasser und 120 ml Äthanol werden 10,7 g (0,035 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 carbonsäuremethylester-1,1-dioxid und 15,0 g (0,0875 Mol) frisch: destilliertes Benzylbromid eingetragen, danach 38,5 ml 1 n Natronlauge eingetropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthylenchlorid/Petroläther liefert 11,9 g (86 % der Theorie) 2-Benzyl-4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 154-156°C.
b) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbox- 1 anilid-1,1-dioxid 2 g (5 mMol) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid werden in 200 ml trockenem Xylol mit 0,62 g (6,6 mMol) frisch destilliertem Anilin in einer mit 4-i-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die noch heiße Lösung auf 50 ml eingeengt. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das gewünschte Produkt aus, das abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird: 1,39 g (61 % der Theorie) 2-Benzyl 4-hydroxy-2H-naphtho-i2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 205-2070C.
Beispiel 15 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-m.ethyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zu einer Lösung von 6,4 m Mol 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxid, die man durch Umsetzung von 2,0 g (6,4 mMol) 2-Methyl-4-(i-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-1,1-dioxid mit 4 ml einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol (7,7 m Mol) in Gegenwart von 0,78 g (7,7 m Mol) Triäthylamin in 80 ml Tetrahydrofuran erhält, wird bei 0°C eine Lösung von 0,9 g (9 m Mol) 2-Aminothiazol und 0,78 g (7,7 m Mol) Triäthylamin in 8 ml Tetrahydrofuran getropft.
Das Reaktionsgemisch wird zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt und mehrmals mit Äthylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingedampft, der Rückstand mit 2 n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Äthylenchlorid extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumverhältnis 10:1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Aus den Eluaten erhält man 0,9 g (35 % der Theorie) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid von Schmelzpunkt: 248-2490C (Zers.).
Das Produkt ist nach IR-, UV- und NMR-Spektren, Dünnschichtchromatographie und Elementaranalyse mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Material identisch.
Die Ausgangsverbindung stellt man über die folgenden Zwischenstufen dar: a) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-1,1-dioxid 6,6 g (0,025 Mol) 2-Methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid, 3,6 g (0,050 Mol) Pyrrolidin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml Benzol gelöst und 72 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dabei kristallisieren 5,8 g (74 % der Theorie) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid aus; Schmelzpunkt: 176-1780C.
b) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1, 1-dioxid Die Lösung von 2,0 g (6,4 mMol) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid und 0,77 g (7,7 mMol) Triäthylamin in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei -200C mit 9 ml einer 20 proz. Lösung von Phosgen in Toluol (7,7 m Mol) versetzt. Anschließend wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das so in Form einer Tetrahydrofuran-Lösung erhaltene Enaminsäurechlorid wird direkt für die weitere Umsetzung benutzt.
Beispiel 16 Natriumsalz des N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho /2,1-t7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ~ Zu einer Suspension von 1,94 g (5 mMol) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxid in 20 ml Methanol und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit Äther versetzt. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum: 1,9 g (93 % der Theorie) vom Schmelzpunkt: 2300C (Zers.).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 bis 250 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, die Tagesdosis 25 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-W2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 175,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragees mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2s1-ei-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 245,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 580 mg.
Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 25 mg N-(2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zusammensetzung 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 365,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 25,0 mg -Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1725,0 mg 1750,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Suspension mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 0,5 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 700C erwärmtem Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst.
Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
5 ml Suspension enthalten 25 mg Wirksubstanz.
Beispiel VI Dragees mit 50 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Zusammensetzung: Wirksubstanz 50,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 42,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 150 mg Stempel: 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren tmit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 240

Claims

Patentansprüche 1. Neue 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Ar die Phenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und dessen physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und Ar die Phenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 5-Methyl-3-isoxazolylgruppe bedeuten und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-1,1-dioxid-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 wie oben definiert ist, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel NH2 - Ar (III) in der Ar wie eingangs definiert ist, bei einer Temperatur von 60 bis 2000C in einem inerten, organischen Lösungsmittel umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methylgruppe darstellt, ein 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid der allgemeinen Formel in der Ar wie oben definiert ist, mit einem Methylhalogenid in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0 und 800C behandelt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methylgruppe darstellt, das 2-Methyl-2H-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(5H)-on-1,1-dioxid der Formel mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel Ar-N=C=O (VI) in der Ar wie eingangs definiert ist, in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen -20 und +150 0C umgesetzt wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, ein 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-1-carboxamid-1,1-dioxid der allgemeinen Formel in der Ar wie oben definiert ist, in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators mit aktiviertem Wasserstoff behandelt wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Iß in der R1 die Methylgruppe darstellt, ein Enaminsäurechlorid der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom und R4 und R5 Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, Pyrrolidiese, Morpholino- oder N-Methylpiperazino-Gruppe bedeuten, mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel NH2 - Ar (III) in der Ar wie oben definiert ist, in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Oo und 800C und in Gegenwart einer tertiären organischen Base zu einem Enamincarboxamid umgesetzt und letzteres in saurem Medium hydrolysiert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mittels einer anorganischen oder organischen Base anschließend in ihr Salz übergeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3 a, dadurch gekennzeichnet, daß der entstehende Alkohol durch azeotrope Destillation entfernt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 a, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel III.
6. Verfahren nach Anspruch 3 b, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -alkoholate in wässerigem, alkoholischem oder wässerigalkoholischem Medium oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydride in aprotischen Lösungsmitteln verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 3 c, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein tertiäres Amin verwendet und die Reaktion in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, wobei als Lösungsmittel auch ein Überschuß der tertiären organischen Base oder des Isocyanats der allgemeinen Formel VI dienen kann.
8. Verfahren nach Anspruch 3 c, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalimetallhydrid in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 3 d, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mittels Palladium auf Berkohle bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 at erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 3 e, dadurch gekennzeichnet, daß das als Zwischenprodukt auftretende Enamincarboxamid mittels wässerigen oder wässerig-alkoholischen Lösungen von Halogenwasserstoffsäuren hydrolysiert wird,
11. Arzneimittelzubereitungen,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in die üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe eingearbeitet werden.