CH539069A

CH539069A - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxide

Info

Publication number: CH539069A
Application number: CH196667A
Authority: CH
Inventors: G Topliss John; J Wohl Arnold
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1966-02-11
Filing date: 1967-02-08
Publication date: 1973-07-15
Also published as: DE1695842A1; DE1695842B2; NL150790B; FI47776B; CY624A; GB1133173A; NO122071B; FR6179M; NL6702050A; MY7200108A; DK121761B; ES336690A1; US3462428A; FI47776C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Cyclopentenyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel
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und ihren Tautomeren und ungiftigen Salzen, besonders ihren Alkalimetallsalzen. worin einer der Substituenten X und Y Chlor, Brom. Trifluormethyl, Nitro oder Methyl und der andere Chlor. Brom oder Trifluormethyl und R 2- oder 3 Cyclopentenyl bedeutet.

Der Ausdruck Cyclopentenyl , so wie er in dieser Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen gebraucht wird, bedeutet ein 2-Cyclopentenyl- oder ein 3-Cyclopentenyl Radikal. Abgesehen vom Cyclopentenyl-Radikal in Stellung 3 sind die hier beschriebenen Verbindungen im heterocyclischen Teil des Kernes vorzugsweise unsubstituiert.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen sind jene bevorzugt, welche in den Stellungen 5 und 8 Wasserstoff tragen. besonders 3-(3-Cvclopentenvl)-6.7-dichlor- 2H-1.2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid, 3-(3-Cyclopentenyl)-6-trifluormethyl-7-chlor- 2H-1.2.4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid und 3-(3-Cyclopentenyl)-6-chlor-7-trifluor- methvl-2H- 1.' .4-benzothiadiazin- 1.1 -dioxid.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von zu hohem Blutdruck verwendet werden.

Sie sind hochschmelzende. weisse kristalline Festkörper, die in Wasser praktisch unlöslich sind. Sie sind jedoch in wässerigem Alkali und in anderen polaren Lösungsmitteln löslich, so in niedrigaliphatischen Alkoholen. Die Prüfung der nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt mit Hilfe der ultraviolett- und infrarot-spektrographischen Analyse Spektraldaten. welche die vorgehend dargelegte Molekülstruktur bestätigen. Zum Beispiel ist die C = N-Frequenzcharakteristik des cyclisierten Kerns erkennbar.

Die vorerwähnten physikalischen Charakteristika, zusammen mit der Natur der Ausgangsstoffe und dem Syntheseweg bestätigen überzeugend die Struktur dieser Verbindungen.

Es ist bekannt. dass ein 1,2.4-Benzothiadiazin-1,1-dioxid in zwei tautomeren Formen vorkommen kann: In der einen Form ist die Doppelbindung zwischen den Atomen der Stellungen 3 und 4. in der anderen zwischen den Stellungen 7 und 3. Die vorliegende Erfindung umfasst beide tautomeren Strukturen.

Die genannten Verbindungen können auf jedem geeigneten Weg hergestellt werden, z. B. nach Methoden, die für die Herstellung von 2H- 1 ,2,4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxiden, ihren Tautomeren und ungiftigen Salzen allgemein anwendbar sind.

Sie können in besonders zweckmässiger Weise hergestellt werden, indem man eine Substanz mit der allgemeinen Formel
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einer Kondensationsreaktion unterwirft. wobei einer der Substituenten X und Y Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Methyl und der andere Chlor, Brom oder Trifluormethyl; Q eine der Gruppierungen
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oder, ausgenommen wenn Q die Gruppierung (H,H) ist, auch Wasserstoff; Z Wasserstoff, Benzyl, Alkyl oder R; R2 Alkyl bedeuten und R, X und Y wie oben definiert sind. Die so erhaltenen Verbindungen führt man, falls gewünscht, in ein ungiftiges Salz, vorzugsweise in ein Alkalimetallsalz, über.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben schwach sauren Charakter, und ihre Salze können daher nach für die Herstellung von Salzen starker Basen mit schwachen Säuren wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Obwohl die Alkalisalze durch Eindampfen alkalischer Lösungen erfindungsgemässer Verbindungen erhalten werden können, wird es vorgezogen, nicht-wässerige Medien zu verwenden. Zum Beispiel wird durch Mischen einer alkoholischen Lösung einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer alkoholischen Lösung, welche eine stöchiometrische Menge eines Alkalialkoxids enthält, nach Abdampfen des Lösungsmittels das entsprechende Alkalisalz erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) können zum Beispiel durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) R-CrB erhalten werden. In der Formel (XIII) ist R wie oben definiert.

und B bedeutet eine bis drei funktionelle Gruppen, die im Laufe der Umsetzung zum gewünschten Produkt der Formel (II) zusammen mit drei der vier an die zwei in der obigen Formel gezeigten Stickstoffatome gebundenen Atome oder Gruppen abgespalten werden.

Die Verbindung der Formel XIII ist zweckmässig eine Carbonsäure der Formel RCOOH oder ein Derivat davon. so etwa ein Alkalisalz. ein Ester, z. B. ein einfacher lKiedrig- Alkylester oder ein Orthoester der Formel RC(OR2)3, ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder ein Amid oder eine in die Säure oder in eines ihrer Derivate überführbare Verbindung.

Bei jedem dieser Reagentien bedeutet R das Cyclopentenylradikal, welches in der Stellung 3 des 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1dioxidkerns erscheinen soll, und R2 bedeutet Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) werden dann gemäss dieser Erfindung weiter zu Benzothiadiazin-1,1dioxiden kondensiert, so etwa indem man sie auf eine Temperatur erhitzt, welche vorzugsweise nicht mehr als etwa 300C über ihren Schmelzpunkten liegt. Obwohl die Verbindungen der Formel (XIV) vorzugsweise nach der oben beschriebenen Reaktion hergestellt werden, versteht es sich, dass sie auch nach jedem anderen geeigneten und bekannten Verfahren hergestellt werden können, z. B. nach einem Verfahren der in den unten stehenden Reaktionsschemata C und D beschriebenen Art.

Die vorerwähnten Reaktionen, die eine Verbindung der Formel R-C--B (XIII) benutzen. werden üblicherweise bei über Zimmertemperatur (d. h. 18 C) und unter 150 C ausgeführt. Bei lösungsmittelfreiem Arbeiten reicht der Temperaturbereich vorzugsweise von etwa 400C bis zum Siedepunkt der jeweils verwendeten Verbindung (XIII). Ein Temperatur- bereich von etwa 800C-1300C ist besonders bevorzugt. Falls die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt wird, wird die Temperatur üblicherweise ungefähr auf der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung gehalten.

Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylenglycol und Dimethyläther sind bevorzugt, jedoch können andere geeignete nichtreagierende Lösungsmittel auch verwendet werden.

Die obige Umsetzung kann jedoch auch so geführt werden, dass direkt die Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalten wird. Insbesondere kann, wenn die Verbindung RC=B eine Carbonsäure, ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid ist, ein Katalysator verwendet werden, um die direkte Bildung des gewünschten 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxids zu erleichtern. Der Katalysator kann eine basische Substanz sein, wie etwa Alkalihydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Ammoniumhydroxid oder tertiäres Amin, wie Pyridin. Picolin oder Lutidin, oder eine saure Substanz, wie etwa Perchlorsäure.

Bevorzugte Reaktionen werden in den folgenden Reaktionsschemata A-E veranschaulicht. Es versteht sich. dass sowohl diese Schemata als auch die sie erklärende Beschreibung lediglich die Bedeutung einer beispielhaften erläuterung haben.
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Darin bedeuten X und Y je Chlor, Brom oder Trifluormethyl und R ist Cyclopentenyl. Obwohl vorstehend der Orthoester als Äthylester gezeigt ist, ist es klar, dass andere Ester ähnlich verwendet werden können, ohne das Endprodukt zu ändern, da die betreffenden Alkoxygruppen während der Reaktion eliminiert werden. Im vorstehenden Absatz sind Reaktionsbedingungen beschrieben, unter denen man das gewünschte X, Y- substituierte 3-R-2H-1 ,2,4-Benzothiadiazin- 1,1 -dioxid (11) praktisch einstufig erhält. Bei geringfügigen Anderungen der Bedingungen kann die Reaktion über verschiedene Zwischenprodukte geführt werden. Wenn z.

B. bei der Reaktion zwischen dem o-Sulfamylanilin (I) und dem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der Katalysator weggelassen wird, so entsteht zunächst das entsprechend N-acylierte o-Sulfamylanilin (III).

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel ausgeführt, wie in Benzol, Toluol, Xylol und dgl., vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen. Andere Lösungsmittel, wie Dialkvläther.

cyclische Äther und dgl., können auch verwendet werden. Bei Erhitzen des acylierten Zwischenproduktes über seinen Schmelzpunkt findet Ringschluss statt und das entsprechende 1 ,2,4-Benzothiadiazin- l,l-dioxid (II) wird gebildet. Ein Beispiel für das Vorhergehende ist die Reaktion von 7-Sulfamyl- 4,5-dichloranilin mit 2-Cyclopenten-1-carbonylchlorid oder 2 Cyclopenten-1-carbonsäureanhydrid in unter Rückfluss kochendem Toluol, wobei
2-Sulfamyl-4,5-dichlor-cyclopentenanilid gebildet wird, das man durch Erhitzen über seinen Schmelz punkt weiter zum 3-(2-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor- 2H- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, l-dioxid umsetzt Es ist klar,

dass durch Variation des o-Sulfamyl Ausgangsstoffes oder des Acylierungsmittels die verschiedenen erfindungsgemässen Endprodukte hergestellt werden können.

Tauscht man im vorstehenden zweistufigen Verfahren das
Lösungsmittel gegen ein tertiäres Amin, z. B. ein Pyridin, aus, so wird ein diacyliertes Zwischenprodukt (IV) gebildet, wobei eine Acylgruppe an das Anilinstickstoffatom und die andere an das Sulfamylstickstoffatom gebunden ist. Dieses diacylierte
Zwischenprodukt wird in ähnlicher Weise durch einfaches
Erhitzen über seinen Schmelzpunkt zum entsprechenden 1,2, 4-Benzothiadiazin- 1, 1-dioxid zyklisiert.

Diese zweistufigen Reaktionen können, wie folgt, im Reaktionsschema B veranschaulicht werden:
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Eine äquivalente Reaktion verwendet abgewandelte Ausgangsstoffe und ist im Reaktionsschema C gezeigt:
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In dieser Reaktion wird eine am Anilinstickstoffatom disubstituierte Verbindung (VII) als Ausgangsstoff verwendet, die ihrerseits aus einer entsprechenden X, Y-substituierten Orthanilsäure (V) durch Diacylierung und weitere Umwandlung der erhaltenen N-Diacylsulfonsäure (die in der Form ihres Natriumsalzes vorliegt, wenn als Acylierungsmittel RCOONa eingesetzt wird) nach bekannten Methoden erhältlich ist. Verbindungen vom Typ VII zyklisieren, je nach der Natur der Substituenten X, Y und R. entweder spontan zu (II) oder sie werden durch Erhitzen in die zyklisierten Produkte (II) umgewandelt.

Den Reaktionsschemata A. B und C liegt allen im wesentlichen die Acylierung eines Anilinderivats zugrunde.

Unter gewissen Umständen kann eine abgewandelte Reaktionsfolge gemäss Schema D wünschenswert sein. Hierbei dienen als Ausgangsstoffe im Sulfonamidteil monoacylierte Verbindungen des Typs (X), die ihrerseits aus Sulfamylnitrobenzolen (VIII) durch Acylierung und anschliessende Reaktion der Nitrogruppe zugänglich sind. Diese ganze Reaktionsfolge ist den Umsetzungen gemäss A, B und C, wie ersichtlich, chemisch äquivalent, geht jedoch über andere Zwischenprodukte.
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Der Ausgangsstoff (X) ist ein Isomer von (III), Schema B, und wird in ähnlicher Weise durch blosses Erhitzen in das Endprodukt (II) übergeführt.

In den Reaktionsschemata C und D sind als Ausgangsstoff bzw. Vorstufe eines Ausgangsstoffes Sulfonamide gezeigt norden (Formeln VII und VIII). die (wie es im Beispiel der Formel VII veranschaulicht wurde) durch Reaktion des entsprechenden Sulfonylchlorids mit Ammoniak hergestellt werden können. Diesen N-unsubstituierten Sulfonamiden sind die entsprechenden N-alkyl- und N-aralkyl-substituierten Sulfonamide äquivalent. Diese können durch Aminierung der entsprechenden Sulfonylchloride mit einem primären Alkylamin oder Aralkylamin, vorzugsweise Benzylamin, hergestellt werden.

Ihre entsprechenden Umwandlungsprodukte tragen den betreffenden Alkyl- oder Aralkyl-Substituenten, der dann während der Zyklisierung zum 1 2,4-Benzothiadiazin- 1.1 - dioxid (II) eliminiert wird. Wenn z. B. Benzylamin verwendet wurde, so besitzt der Ausgangsstoff (I) von Schema B einen Benzylsubstituenten am Sulfamylstickstoffatom. Diese Substanz kann, wie oben beschrieben, acvliert werden. und beim Erhitzen des acylierten Produktes wird die Benzylgruppe eliminiert und (II) gebildet. Eine analoge Reaktion findet in den Schemata C, D und in jenem Teil von A statt. der zur Reaktion mit Carbonsäuren oder ihren Derivaten gehört.

Im Reaktionsschema E wird die Orthoesterreaktion des Schemas A für einen Ausgangsstoff gezeigt. der ein Benzyl oder den gewünschten 3-ständigen Substituenten am Sulfamylstickstoffatom enthält. Die Reaktion verläuft hier in zwei Stufen unter Bildung zunächst eines Zwischenproduktes (XII).

das beim Erhitzen (II) bildet.
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Z = Benzyl oder der gewünschte 3-ständige Substituent.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung und Veranschaulichung der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens. Zunächst soll jedoch die Verwendbarkeit der Verfahrensprodukte näher erläutert werden.

Es ist bekannt, dass gewisse 1,2,4-Benzothiadiazin-1,I- dioxide auf das periphere Gefässystem im Sinne eines ausgeprägten anti-hypertensiven Effektes wirken. Man hatte erwartet. dass solche Verbindungen sich eines weiten Anwendungsbereiches in der Linderung und Bekämpfung der essentiellen Hypertonie der malignen Hypertonie, der Bürgerschen Krankheit, der Raynaudschen Krankheit und dgl. erfreuen würden. Unglücklicherweise jedoch zeigten die bisher untersuchten Verbindungen auch Elektrolytretention und hyperglykämische Eigenschaften, die ihre allgemeine Verwendbarkeit bei der Linderung und Bekämpfung der Hypertonie ernstlich schmälerten. Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen noch stärkere anti-hypertensive Wirkung ohne gleichzeitige Elektrolytretention und hyperglykämische Nebenwirkungen.

Zur Ermittlung der hypotensiven und hvperglvkämischen Eigenschaften sowie der Elektrolytretention der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden verschiedene pharmakologische Verfahren durchgeführt. So wurde zunächst die hypotensive Stärke dieser Verbindungen ermittelt, indem Gruppen hypertensiver Ratten (präpariert durch Einpflanzung von Desoxycorticosteronacetat-Pillen und Ernährung auf Salzbasis) stark variierte Dosen verabreicht wurden. Mittels statistischer Auswertung der Wirkungen dieser Dosenreihe hat man die minimale wirksame Dosis für antihypertensive Wirksamkeit bestimmt.

Auf der Grundlage dieses Testes und anderer Standard-Auswertungsverfahren, wie des Standard-in-vitro-Aorten-Streifentests, hat man festgestellt. dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Verbindungen grössere Wirksamkeitswerte zeigen. In ähnlicher Weise hat man auch bei der Auswertung nach geeigneten pharmakologischen Methoden festgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu bekannten 1,2,4- B enzothiadiazin- 1,1 -dioxiden wesentlich geringere Elektrolytretention und hyperglykämische Eigenschaften zeigen. So sieht man bei der Analyse der pharmakologischen Testergebnisse. dass die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen eine wesentliche Verbesserung bei der Linderung und Bekämpfung der Hypertonie bedeuten.

Ganz unerwartet hat man auch gefunden, dass die blutdrucksenkende Wirkung der genannten -Cyclopentenyl- 1 .2,4-benzothiadiazin- 1,1 -dioxide erheblich länger anhält und stärker ist als die der entsprechenden -Cydopentyl-1,2.4-benzothiadiazin-1, -dioxide.

Es wurde festgestellt. dass 3-Cyclopentenylw -benzothiadiazin- 1.1 -dioxide, welche einen Nitro- oder einen Methyl-Substituenten anstelle eines 6- oder 7-ständigen Chlor-, Brom- oder Trifluormethylsubstituenten haben. Verbindungen ergeben, deren Pharmakologie nicht wesentlich beeinträchtigt ist. Zur Erfindung gehört also auch die Herstellung von Verbindungen wie z. B.

3-(3-Cvclopentenyl) -6-chlor-7-me thyl- 1 .4-benzothiadiazin- 1.1 -dioxid und 3-(3 -Cvclopentenvl)-6-nitro-7-chlor-
1.7.1-benzothiadiazin-l,l-dioxid.

Die wirksame Dosierung erfindungsgemässer Verbindungen hängt von der Schwere, dem Stadium und den Einzelheiten eines jeden Falles ab und wird von dem die Diagnose stellen den und behandelnden Arzt festgelegt. Im allgemeinen stellt eine Gabe von 0,03 bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag den Dosierungsbereich für die vorliegende Verbindungsklasse dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, wie er für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche Zubereitungen können in fester, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen vorliegen.

Für die Rezeptur pharmazeutischer Zubereitungen kann man Stoffe zusetzen, die mit den aktiven Ingredienzien nicht reagieren, so z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylal kohole. Gummi, Polyalkylenglycole oder Vaseline. Das betreffende aktive Ingredienz liegt in der Zubereitung zweckmässig in einem Gewichtsanteil von 0,1-50Wc vor.

Beispiel 1
3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid
Man versetzt eine Lösung von 11,2 g 3-Cyclopenten-1carbonsäure in 10 ml Benzol mit 12,7 g Oxalylchlorid. Man lässt 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann 30 Minuten auf einem Dampfbad. Es wird mit 300 ml Benzol verdünnt, 24,1 g 2-Amino-4,5-dichlorbenzolsulfon- amid hinzugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen filtriert man das erhaltene 2-(3-Cyclopenten-carboxamido)- 4,5-dichlorbenzolsulfonamid ab. Dieses wird zu 1500 ml 28zeigen Ammoniaks gefügt und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Rohprodukt abfiltriert und durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton das Produkt dieses Beispiels (Schmelzpunkt 3443460C) erhalten.

Ersetzt man das 2-Amino-4,5-dichlorbenzolsulfonamid durch äquivalente Mengen von 2-Amino-4-chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid, 2-Amino-4-brom-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid, 2-Amino-4-trifluormethyl-5-chlor-benzolsulfonamid, 2-Amino-4,5-dibrom-benzolsulfonamid oder 2-Amino-4,5-ditrifluormethyl-benzolsulfonamid und folgt im wesentlichen dem Verfahren dieses Beispiels, so erhält man 3-(3-Cyclopentenyl) -6-chlor-7-trifluormethyl-2H 1,2,4-benzothiadiazin-l.l-dioxid, 3 -(3-Cyclopentenyl)-6-brom-7-trifluormethyl 2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid, 3 -(3-Cyclopentenyl)-6,7-trifluormethyl- 7-chlor-'H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid, 3 -(3 -Cyclopentenyl)-6,7-dibrom-2H- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid bzw.

3 -(3 -Cyclopentenyl)-6,7 -ditrifluormethyl 2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid.

Beispiel 2
3-(2-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-2H 1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid
Man versetzt eine Lösung von 11,2 g 2-Cyclopenten-1carbonsäure in 10 ml Benzol mit 12,7 g Oxalylchlorid. Man lässt 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann 30 Minuten auf einem Dampfbad. Es wird mit 300 ml Benzol verdünnt, 24,1 g 2-Amino-4,5-dichlor-benzolsulfon- amid hinzugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen filtriert man das erhaltene 2-(2-Cyclopenten- 1-carboxamido)- 4,5-dichlorbenzolsulfonamid ab. 1500 ml 28 zeigen Ammoniaks werden mit diesem Zwischenprodukt versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Nach Abkühlen filtriert man das Rohprodukt ab und kristallisiert aus Methanol-Aceton um, um das Produkt dieses Beispieles zu erhalten.

Ersetzt man das 2-Amino-4,5 -dichlorbenzolsulfonamid durch äquivalente Mengen von 2-Amino-4-chlor-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
2-Amino-4-brom-5 -trifluormethylbenzol-sulfonamid,
2-Amino-4-trifluormethyl-5 -chlorbenzolsulfonamid, 2-Amino-4,5-dibrombenzolsulfonamid oder 2-Amino-4,5-ditrifluormethyl-benzolsulfonamid und folgt im wesentlichen dem Verfahren dieses Beispiels, so erhält man 3-(2-Cyclopentenyl)-6-chlor-7-trifluormethyl- 2H-1 ,2,4-benzothiadiazin-1 , 1-dioxid, 3-(2-Cyclopentenyl)-6-brom-7-trifluormethyl- 2H-1.2.4-benzothiadiazin-1,1-dioxid, 3-(2-Cyclopentenyl)-6-trifluormethyl-7-chlor- 2H- 1 2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxid, 3-(2-Cyclopentenyl)-6,7-dibrom-2H- 1.'.4-benzothiadiázin-1,1-dioxid, bzw.

3-(2-Cyclopentenyl)-6.7-ditrifluormethyl- 'H- 1,'.i-benzothiadiazin-1,1-dioxid.

Beispiel 3
3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor-
2H-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxid.

A: 3-C,vclopenten- 1-carbonsäure-orthoäthylester
Man tropft unter Rühren 50 g 3-Cyclopenten-1-carbonsäurechlorid zu 1000 ml 38C?cigem in einem Eisbad gekühltem Ammoniak. Nach einer Stunde filtriert man das 3-Cyclopenten-1-carbonsäureamid ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Eine innige Mischung von 40 g des trocken gepulverten Amides mit 80 g Phosphorpentoxid wird auf 100-2500C erhitzt und 3-Cyclopenten-1-cyanid aus der Reaktionsmischung unter Vakuum herausdestilliert. Man löst 25 g des Cvanids in 50 ml absoluten Äthanols und leitet 10 g Chlorwasserstoffgas in diese Lösung bei OoC ein. Die Lösung bleibt bei dieser Temperatur 7 Tage stehen.

Dann wird sie mit 500 ml wasserfreiem Äther versetzt und bleibt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 400C filtriert man das feste Iminoesterhydrochlorid rasch ab. Dieses wird bei Zimmertemperatur unter Rühren in 100 ml absoluten Äthanols gelöst und die Lösung mit 200 ml wasserfreien Äthers verdünnt. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert den Ammoniumchloridniederschlag ab, vertreibt das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei man 3-Cyclopenten-1-carbonsäure-orthoäthylester erhält.

B: Eine Mischung von 5 g 2-Amino-4,5-dichlorbenzolsulfon amid und 15 ml 3-Cyclopenten-1-carbonsäure-orthoäthylester wird 1,5 Stunden auf 100-110'C erhitzt. Nach Abkühlen filtriert man das Ungelöste ab und kristallisiert aus Methanol Aceton um, wobei man 3-(3-Cyclopentenyl)-6,7-dichlor- 2H-1 .2,4-benzothiadiazin-1 , I-dioxid (Schmelzpunkt = 344-3460C) erhält.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Cyclopentenyl-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazin- 1,1 -dioxiden der allgemeinen Formel EMI6.1 und ihren Tautomeren, worin R 2- oder 3-Cyclopentenyl, einer der Substituenten X und Y Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Methyl und der andere Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 unter Ringschluss kondensiert. wobei Q eine der Gruppierungen EMI6.3 oder, ausgenommen wenn Q die Gruppierung (H.H) ist. auch Wasserstoff; Z Wasserstoff, Benzyl, Alkyl oder R: R2 Alkyl bedeuten; und X, Y und R wie oben definiert sind.

II. Gemäss dem Verfahren des Patentanspruches I hergestellte neue 3-Cyclopentenyl-2H- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxide der allgemeinen Formel II und ihre Tautomeren.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation unter Erhitzen durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die so erhaltenen Verbindungen in ihre ungiftigen Salze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1.

dadurch gekennzeichnet, dass man die so erhaltenen Verbindungen in ihre Alkalisalze überführt.