DE3242204A1 - Verfahren zur herstellung von aminoalkylfuranen oder -thiophenen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranen oder
• -thiophenen Die Erfindung betrifft die Herstellung von Aminoalkylfuranen oder -thiophenen, die antisekretorische Magenmittel sind.
• Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel (I): worin R1, R2 und 3 H, CH3, C2H5 oder C3H7 sein können und X 0 oder S ist. Diese Verbindungen sind wertvolle Mittel, die die Wirkung der H2-Histaminrezeptoren hemmen, wobei letztere für die Magensekretion verantwortlich sind.
• Somit verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Substanzen eine Verminderung der Hypersekretion und können daher als Mittel bei der Therapie von Magen- oder VerdauungsgeschwLiren verwendet werden.
• In einigen Literaturstellen sind die pharmakologischen Eigenschaften dieser Substanzen beschrieben, etwa in Scand. J. Gastroenterol. Band 15, 249, 1980; Agents Actions Band 10, 190, 1980; Lancet Band 2, 1071, 1979; Lancet Band 1, 690, 1979.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I).
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden: 1) 1. Stufe In der ersten Stufe werden die Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) bei einer Temperatur zwischen -200C und +10 0C in Gegenwart von LösungsmittelnJwie niedermolekulare Alkohole, Acetonitril oder Aceton umgesetzt, wobei die Verbindung (IV) erhalten wird: worin R1, R2 und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
• 2) 2.Stufe Die vorstehend erhaltene Verbindung (IV) wird mit einem niedermolekularen aliphatiscten (V) der Formel R3NH2 unter Verwendung von niedermolekularen Alkoholen, Acetonitril oder Aceton als Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich-von 100C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
• Die Verbindungen der Formel (1) liegen in Form der physiologisch verträglichen Salze, etwa Hydrochloride, Sulfate usw. vor.
• Die pharmakologischen Effekte der meisten aktiven Verbindungen sind solche, wie sie nachstehend angegeben sind und mit Hilfe der Magenperfusionstechnik in Ratten aufgefunden wurden, und wie es in der Literatursteile G.
• Schild, Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54; Arzn. Forsch 1978, 7, 1124 beschrieben worden ist, indem die H+-Produktionsrate alle 10 min während einer konstanten Infusion von Histamin gemessen wurde.
• Die folgenden Ergebnisse wurden im Vergleich mit der akuten Toxizität erzielt.

  oral

  Arzneimittel ED50 LD50 verab-

  reicht

  Kontrolle

  Histamin 100µg/kg/min)

  zwischen 40 und 50 Minuten

  lang

  laute 633 µ Äqu.II %o

  S.E. + 63 u.H+

  CIMETIDIN 52µg/Kg.i.v. 1900 mg/kg

  Beispiel 1 12 µg/Kg.i.v. 1495 mg/kg

  Beispiel 2 28µg/Kg. i.v.

  Beispiel 3 4aj'gtKg. i.v.

• Beispiel 1 (X = O;R1=R2=R3CH3) Synthese von N-Methyl, N'- {2- [5-(N,N-dimethylaminoethyl) -2-furoylmethyl-thio3 -ethyl -2-nitro-1,1-ethendiamin.
• In einem geeigneten Kolben werden 216 g 2-[5-(N,N-Dimethyl aminoethyl)-2-furoylmethylthio] -ethanamin, 190 g l-Nitro-2,2-bis(methylthio)ethylen und 2500 ml Aceton eingebracht.
• Die Mischung wird 10 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur zwischen -15°C und -10°C gehalten wird. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht mehr als 200C verdampft. Das resultierende gelbe 01 wird in der nächsten Stufe verwendet. Der Rückstand wird mit 200 ml einer 20 %igen Lösung von Methylamin in Methanol versetzt und die Mischung 8 Stunden lang auf 400C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampftJund es wird ein Öl erhalten, das in 750 ml Aceton aufgenommen, bei 400C aufgelöst, mit Aktivkohle versetzt und filtriert wird. Die Acetonlösung-wird auf 0-5°C gekühlt, und eine 40 %ige Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol wird tropfenweise unter RUhren hinzugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang stehengelassen, bis das Produkt auskristallisiert ist, dann filtriert und mit kleinen Mengen wasserfreiem Aceton gewaschen. Ausbeute: 125 g (als HCl) Schmelzpunkt: 133-135°C.
• Beispiel 2 (X = O; R1=R2=CH3; R3=02H5) Synthese von N-Ethyl-N' - {2-[5-(N,N-dimethylaminoethyl) - 2-5-(N,N-dimethylaminoethyl) -2-furoylmethylthioethyl -2-nitro-1,1-ethendiamin.
• In einem Kolben werden 8,1 g 2- 5-(N,N-dimethylaminoethyl) -2-furoylmethylthio b-ethanamin und 7 g 1-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-ethylen in 150 g Acetonitril bei OOC 8 Stunden lang gerührt. Anschließend werden 15 ml einer 35 %igen Lösung von Ethylamin in Acetonitril vorsichtig hinzugege- ben. Das RUhren wird 6 Stunden lang unter Rückflußbedingungen fortgesetzt.
• Die Mischung wird gekUhlt und unter Vakuum konzentriert und der resultierende RUckstand wird in einer Silicalgelchromatographiesäule eingebracht und mit Ethylacetat/Methanol (2:1) eluiert.
• Bei de-r Lösungsmittelverdampfung wird ein öliger Rückstand erhalten, der in 30 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol suspendiert wird. Danach wird die Mischung 2 Stunden lang gerührt, wonach ein weißer Niederschlag erhalten wird, der filtriert und getrocknet wird. Ausbeute: 6,2 g, Schmelzpunkt: 132-134°C (als HCl) Beispiel 3 (X = R1 R1=R2=C2H5; R3=CH3) Synthese von N-Methyl-N'-{2-[5-(N,N-diethylaminoethyl) -2-thienylmethylthioj -ethylj -2-nitro-l, 1-ethendiamin.
• Ein Kolben wird mit 250 g 2- r5-(N, N-Diethylaminomethyl ) 2-tienylmethylthioJ -ethanamin und 170 g 1-Nitro-2,2-bis (methylthio)-ethylen in 1500 ml Methanol beschickt, wobei die Mischung 8 Stunden lang bei -150C gerUhrt wird.
• Das Lösungsmittel wird danach unter Vakuum abgedampft und das rückständige, schwach gelbe Öl wird auf einer Silicalgelsäule chromatographiert und mit Ethylacetat/Methanol (2:1) eluiert.
• Nachdem das Lösungsmittel verdampft worden ist, wird das resultierende Öl in Acetonitril suspendiert und mit 200 ml einer 30 %igen Lösung von Methylamin in Acetonitril versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, konzentriert und der Rückstand wird mit 1200 ml Isopropanol aufgenommen, wobei eine Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropancl unter kühlen Bedingungen tropfenweise hinzugesetzt wird.
• Nach der Kristallisation wird das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 120 g. Schmelzpunkt: 105-108°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranen oder -thiophenen mit der Formel (1): worin R1, R2 und R3 H, CH3, C2H5 und C3H7 sein können und X S oder 0 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel (11) worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit i-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-ethylen bei einer Temperatur im Bereich von -20 0C bis +10 0C und in Gegenwart eines Lösungsmittels aus der Gruppe niedermolekulare Alkohole, Acetonitril und Aceton umsetzt, wobei die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird: und in einer zweiten Stufe die Verbindung mit der Formel (IV) mit einem aliphatischen Amin der Formel R3-NH2, worin R3 die.vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur zwischen 10 0C und der Siedetemperatur eines Lösungsmittels aus der Gruppe niedermolekulare Alkohol, Acetonitril und Aceton umsetzt, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.