DE1670848B2 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von TetrahydroisochinolinenInfo
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Description
(H)
NHR1 R4
in der Ri, R2, R2', R* und R5 die obige Bedeutung
besitzen in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden reduziert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der Ri und/oder R» Wasserstoffatome bedeuten, mit Alkylierungsmitteln behandelt oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri und/
oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allge
meinen Formel I, in der R2, R2' und/oder R5 Alkoxy-
oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene
Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch
verträglichen Säuren in ihre Salze überführt
2. Verwendung der nach Anspruch 1 erhältlichen Verbindungen zur Bekämpfung von Depressionen.
Gegenstand der DE-PS 16 70694 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der
allgemeinen Formel 1
(D
in der R2 und R2' gleich oder verscheiden sein können
und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder
Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes ein können, Ri,
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und Rs Wasserstoff- oder Halogenatome,
Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten. Danach
wird eine Verbindung der Formel II
(H)
20
NHR,
in der X eine gegebenenfalls veresterte CH-OH oder
eine CH-Halogengruppe bedeutet und Ri bis R5 die
obige Bedeutung besitzen, cyclisiert und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der Ri und/oder R4 Wasserstoffatome bedeuten, mit
Alkylierungsmitteln behandelt oder aus Verbindungen de:· allgemeinen Formel I, in der Ri und/oder R4 Benzylreste bedeuten, diese in üblicher Weise abspaltet und/
oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2, R2' und/oder R5 Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und gegebe-
nenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt bzw. erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt
Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen auch durch Reduktion der entsprechenden Isochinolone
erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I
45
(D
NHR1
50
55
in der R2 und R2' gleich oder verschieden sein können
und Wasserstoff oder Halogenatome, Hydroxy-, Tri- eo fluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder
Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes sein können, Ri
und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome der niedermolekularen Alkyl- oder Aral-
kylgruppen und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralk
oxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel
10
15
(II)
in der Ri, R2, R2', R4 und Rs die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit komplexen MetaUhydriden reduziert und gegebenenfalls anschließend
Verbindungen der Formel I, in der Ri und/oder R* Wasserstoffatome bedeuten, mit Alkylierungsmitteln behandelt oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ki und/oder R4 Benzylreste bedeuten, diese
in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2, R2' und/oder Rs Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene
Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Isochinolone können in Analogie zu der in Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 57, Seite 289 (1924), beschriebenen Methode zur Herstellung entsprechender 5gliedriger Ringe hergestellt werden, wobei hier anstelle von den dort
verwendeten Anilinderivaten die entsprechenden Benzylaminderivate eingesetzt werden.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wobei
insbesondere Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, wird in üblicher Weise in indifferenten Lösungsmitteln,
z.B. Äther oder Tetrahydrofuran durchgeführt Die Aufarbeitung erfolgt in der für derartige Reduktionen
üblichen Weise durch Zersetzung des komplexen Metallhydrides und Isolierung des Reduktionsproduktes.
Falls Ri oder R4 oder beide Reste eine Acylgruppe
bedeuten, ist es zweckmäßig, einen entsprechenden Überschuß an komplexen Metallhydriden zu verwenden, um die Reduktion der Acylgruppen zu bewirken.
Die Wirkung verschiedener Verfahrensprodukte wird in der nachstehenden Tabelle demonstriert In der
Spalte I ist die Grenzdosis für die Motilitätssteigerung (Methode L. Ther) angegeben, d. h, die niedrigste Dosis,
die nach intravenöser Applikation eine deutliche Steigerung der Bewegungsaktivität unvorbehandelter Mäuse bewirkt
Spalte II gibt die Dosis wieder, die bei Mäusen nach oraler Gabe über einen Zeitraum von 90 Minuten die
durch Tetrabenazin provozierte Katalepsie um 50% vermindert (Methode in Anlehnung an F. Sulzer et al.).
In der Spalte »DLso Maus« ist die jeweilige Substanzmenge in mg/kg Körpergewicht dargestellt, nach deren
intravenöser Gabe 50% der als Versuchstiere verwendeten Mäuse starben.
Da die wichtigsten für die Therapie zur Verfügung stehenden Antidepressiva als chemische Grundstruktur
ein tricyclisches System enthalten, und kein ähnlich
wirksames Pharmakon bekannt ist, das eine mit den neuen Verfahrensprodukten vergleichbare chemische
Konstitution aufweist, wurde für den psychopharmako-
logischen Vergleich Imipramin (Nr 6 in der Tabelle)
herangezogen, das zu den wirksamsten Acyclischen Antidepressiva zählt
| Beispiel | Verbindung | DLsoMaus | (I) Grenzdosis für | (II) Antagonistische |
| die Motilitäts- | Beeinflussung | |||
| steigerung an | der Tetrabenazin- | |||
| der Maus | Katalepsie an | |||
| der Maus | ||||
| mg/kg i.V. | mg/kg i. V. | mg/kg per os | ||
| 1 | 1 Ä3,4 -Teirahydro^-methyl^-phenyl-e-amino- | 90 | 2^-1 | 5 |
| isochinolin-maleinat | ||||
| 2 | l^^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-e-methyl- | 20 | O^ | 10 |
| amino-isochinolin-hydrochlorid | ||||
| l,23,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-chlor- | >50 | 1 | 20 | |
| 4-methoxyphenyl)-8-aminoisoc'.iinolinmaIeinat | ||||
| 4 | l^'?3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-6-methoxy- | 75 | 7,5 | 15 |
| 8- amino-isochinolin-maleinat | ||||
| 5 | i;!3,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-amino- | 56 | 2,5 | 50 |
| isochinolin-rnaleinat | ||||
| 6 | Imipramin-hydrochlorid | 54 | — | >20 |
10 g l^^-Tetrahydro^-methyl^-phenyl-S-aminoisochinolon
(3) vom Schmp. 179—181°, hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-aminobenzyl)-mandelsäureamid
mit Schwefelsäure, werden mit 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran
reduziert Das resultierende 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-8-amino-isochinolin
(4,8 g) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat überführt das bei 199—201 °C schmilzt.
1,9 g l^^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-S-methylamino-isochinolon,
hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-methylaminobenzyl)-mandelsäureamid
mit Schwefelsäure, werden mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert. Das
erhaltene 1,2 ^-Tetrahydro^-methyM-phenyl-e-methylamino-isochinolin
(0,8 g=44% d.Th.) wird durch Umsetzung mit Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt
das bei 220—2240C unter Zersetzung schmilzt.
2,1 g 1^3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-chlor-4-methoxy-phenyl)-8-amino-isochinolon,
hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-an::nobenzyI)-S-chloM-methoxy-mandelsäureamid
mit Schwefelsäure, werden mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in sie-
dendem Tetrahydrofuran reduziert. Das erhaltene
l,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-8-aminoisochinolin
(0,8g = 40% d.Th.) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat
übergeführt das bei 186—188°C unter Zersetzung
schmilzt.
1,0 g l^^-Tetrahydro^-methyl^-phenyi-e-methoxy-8-aminoisochinolon,
hergestellt durch Kondensation von N-Methyl-N-(2-amino-4-melhoxybenzyl)-mandelsäureamid
mit Schwefelsäure, werden mit 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran
reduziert Das erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-
2-methyl-4-phenyl-6-methoxy-8-amino-isochinolin
(0,28 g = 29% d. Th.) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt, das bei 145—147°C schmilzt.
(0,28 g = 29% d. Th.) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt, das bei 145—147°C schmilzt.
6 g l^^-Tetrahydro^-phenyl-S-amino-isochinolon,
hergestellt durch Kondensation von N-(2-aminobenzyl)-mandelsäureamid mit Schwefelsäure, werden mit
0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Tetrahydrofuran reduziert Das erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenyl-8-amino-isochinolin
(2,9 g) wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleinat übergeführt, das bei 188—1900C schmilzt.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der Formel I
(I)
NHR1
in der R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 be-
nachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes sein können, Ri und R* gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder nieder
molekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein
Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niedermolekularen Alkyl-, AJkoxy- oder AraJkoxyrest
bedeuten, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel
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