DE2518514A1 - 1,3,4-trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, verfahren zu seiner herstellung sowie es enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,3,4-trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, verfahren zu seiner herstellung sowie es enthaltende arzneimittelInfo
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Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER
FUES VON KREISLER KELLER
FUES VON KREISLER KELLER
EISHOLD SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald", Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
DipL-Chem. AIeIc von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 24.4.75
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Laboratories Made S.A., Madrid/Spanien
1,3,4-Trimethy1-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin,Verfahren
zu seiner Herstellung sowie es enthaltende Arzneimittel ~
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 1,3,4-Trimethy1-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
sowie diese Verbindung der Formel
CH,0
aus dem 1,3,4-Trimethyl-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid
(II) durch Stevens-Umlagerung in Gegenwart einer Lösung von Lithiumphenyl in Ä'ther:
509846/1069
Telefon: (02 21) 23 45 41 - 4 · Telex: 888 2307 dopa d · Telegramm: Dompalent Köln
C6H5Li
CH-
(D
Die Erfindung umfasst ferner die Additionssalze dieser
Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, z.B. das Hydrochlo^id (III):
(III)
Die vorstehend genannte Verbindung ist neu und pharmakologisch
wertvoll als Anaigetikum.
Die Erfindung wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Frisch hergestelltes Lithiumphenyl wird einer Suspension des Chlorids (II) in Äther zugesetzt. Das
erhaltene Gemisch wird am Rückflußkühler erhitzt. Der Aminteil wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, mit
konzentriertem Ammoniumhydroxyd freigesetzt und mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen der oberen Ä'therschieht wird
ein öl erhalten, aus dem durch fraktionierte Destillation das l,3,4-Trimethyl-2-(5,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin
(i) erhalten wird, das in Form seines Hydrochlorids gereinigt wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung von l,3i4-Trimethyl-2-(3J4,5-trimethoxybenzyl)I,2,5j6-tetrahydropyridin
(i) und seines Hydrochlorids
Zu einer Suspension von 60 g l,3,4-Trimethyl-l-(3.,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,o-tetrahydropyridiniumchlorid
(II) in Äther gibt man schnell unter einer StickstofΓΙΟ atmosphäre einen Überschuß einer 1-molaren Lösung von
Lithiumphenyl in Äther. Das Gemisch wird 6 Stunden unter
Rühren am Rüekflußkühl3r erhitzt und anschließend mit Eis und Wasser zersetzt. Die obere Ätherschicht wird
dekantiert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die erhaltene Säureschicht wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen der erhaltenen, vorher getrockneten
Ätherlösung werden 50 g eines Öls erhalten, das durch fraktionierte Destillation gereinigt wird. Aus der
zwischen 150 und 170°0/0,02 mm Hg übergehenden Fraktion
(18 g) wird durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure ein weißer Feststoff erhalten, aus dem durch Umkristallisation
aus Aceton 13,5 S des Hydrochlorids (Schmelzpunkt
221 - 223°C) erhalten werden. Die Gesamtausbeute an umkristallisiertem Produkt beträgt 22,5#.
Berechnet für C18H28NO3Cl: 63,24 8,25 4,09 10,37
Gefunden: 63,18 8,45 4,26 10,12
Produkte: I. l,3,4-Trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)·
1,2,5i6-tetrahydropyridin
II. l,3,4-Trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinchlorid
5 09846/1069
Diese Produkte sind als Analgetika wirksam. Als Vergleichsverbindung
wurde Dextropropoxypheno verwendet.
Die akute Toxizität wurde an I.C.R.Swiss-Mäusen beiderlei
Geschlechts mit einem Gewicht von 30 ± 2 g bestimmt. Die
Produkte wurden intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Die akute Toxizität wurde nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode
berechnet.
| Tabelle | Produkte | A | DLC | 0 |
| I | 154, | 5 mg/kg | ||
| II | 77 | mg/kg | ||
| Dextropropoxyphenp | 140 | mg/kg | ||
| B. Anaigetisehe Wirkung | ||||
Die analgetische Wirkung wurde an weißen I.C.R. Swiss-Mäusen
nach der Essigsäure-Methode untersucht. Gruppen von je 10 Mäusen wurden verwendet.
Die Analgetika wurden intraperitoneal injiziert. Dreißig Minuten später wurden 0,25 ml l#ige Essigsäure intra-
· peritoneal injiziert. Eine Vergleichsgruppe erhielt nur die Essigsäurelösung. Gezählt werden die Schmerzkrümmungen
jeder Maus in den auf die Verabreichung der Essigsäure folgenden 20 Minuten.
| Tabelle | 1 | B | der Schmerz- | ± 4,84 | P | ■ | P | 001 | |
| 5 Behandlung | Dosis | Zahl | krümmungen \ (ic + S.P.)x; |
± 4,7 | P | 001 | |||
| mg/kg | 74,5 | ± 4,74 | P | < 0, | 001 | ||||
| I | 20 | 53,6 | + 4,2 | <o, | |||||
| II | 20 | 22,8 | <o, | ||||||
| 25 | 12,2 | — | |||||||
| 'Mittelwert + Standardfehler | |||||||||
| 0 Dextropropoxyphen | |||||||||
| Kontrolle | |||||||||
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Wie die Ergebnisse in Tabelle B zeigen, haben die Verbindungen I und II anaigetische Wirkung.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen von Arzneimittelzubereitungen genannt, die die folgenden
Verbindungen als Wirkstoffe enthalten:
I. l,3,4-Trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin
und sein Hydrochlorid.
II. l,3,4-Trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinchlorid.
Die orale Dosis der Verbindung (i) beträgt 2,23 mg/kg
Körpergewicht und Tag. Eine Einzelperson von 70 kg erhält täglich 150 mg auf drei Gaben von 50 mg verteilt.
Bei Verarbreichung durch Injektion beträgt die Dosis für
das Produkt (I) 1,5 mg/kg Körpergewicht und Tag. Eine Person von 70 kg erhält täglich I05 mg auf drei Injektionen
von je 35 mg verteilt.
Die orale Dosis der Verbindung (il) ist die gleiche wie
die der Verbindung (I), d.h. I50 mg täglich auf drei
Gaben von je 50 mg verteilt.
Hartgelatinekapseln, Zusammensetzung pro Kapsel:
l,3,4-Trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5>6-tetrahydropyridin
oder sein Hydrochlorid 50 mg
Lactose 100 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
509846/1069
' ■ 25185U
Beispiel 3
Injektionslösung, Zusammensetzung pro Ampulle:
l,3^-Trimethyl-2-(;3,4,5-trirnethoxybenzyl)-I,2,5i6-tetrahydropyridinhydrochlorid
35 mg Natriumchlorid 27 mg
Natriummetabisulfit 5 mg
Wasser für Injektion ad " 3 ml
Beispiel 4
Hartgelatinekapseln, Zusammensetzung pro Kapsel:
Hartgelatinekapseln, Zusammensetzung pro Kapsel:
l,3,4-Trimebhyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-
1,2,5,6-tetrahydropyridinchlorid 50 mg
Lactose . 100 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
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Claims (6)
- Patentansprüchel,;5,4-Trimethyl-2-(;5,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6· tetrahydropyridin der Formelund seine Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, z.B. 'seine Hydrohalogenide.
- 2) l,3,4-Trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid.
- 3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man l,3,4-Trimethyl-(;5,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumchlorid der Formeleiner Stevens-Umlagerungsreaktion in Gegenwart einer Lösung von Lithiumphenyl in Äther unterwirft, wobei man die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des erhaltenen Gemisches durchführt, und die erhaltene Verbir," ;~g gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit609846/10 6-9pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, z.B. in das Hydrochloride umwandelt.
- 4) Verfahren nach Anspruch j5> dadurch gekennzeichnet, daß man frisch hergestelltes Lithiumphenyl verwendet.
- 5) Verfahren nach Anspruch 5 und ^* dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre durchführt.
- 6) Arzneimittelzubereitungen mit analgetischen Eigenschaften, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 und 2.509846/1 069
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