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DE1670849C3 - Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,23,4-tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,23,4-tetrahydroisochinolinen

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DE1670849C3
DE1670849C3 DE1670849A DEF0052135A DE1670849C3 DE 1670849 C3 DE1670849 C3 DE 1670849C3 DE 1670849 A DE1670849 A DE 1670849A DE F0052135 A DEF0052135 A DE F0052135A DE 1670849 C3 DE1670849 C3 DE 1670849C3
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phenyl
propanol
acid
amino
acids
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Gustav Prof. Dipl.-Chem. Dr. 6232 Bad Soden Ehrhart
Irmgard Dr. 6232 Bad Soden Hoffmann
Heinrich 6239 Eppstein Ott
Karl Dipl.- Chem. Dr. 6230 Frankfurt Schmitt
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

in der X eine ggf. veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R bis R5 die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und ggf. anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R* ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel behandelt und ggf. erhaltene Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Es wurde bereits in der deutschen Patentschrift 16 70 694 vorgeschlagen, 8-Amino-l^,4-tetrahydroisochinoline herzustellen, die sich durch zentral anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man auch 8-Acylamino-1 ^^tetrahydroisochinoline herstellen kann, die wertvolle Pharmazeutika sind und sich ebenfalls durch zentral anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino- 1,23,4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyigruppe und Ri einen ggf. ungesättigten niederen aliphatischen oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeuten, R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, R3 und R» gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Ri einen ggf. ungesättigten niederen aliphatischen oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest
jo bedeuten, R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, Rj und R» gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(H)
in der X eine ggf. veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R bis R5 die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und ggf. anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem 6r> Alkylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Als 2-Acylaminobenzylderivate, wie sie entsprechend der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe for das Verfahren in Frage kommen können, seien beispielsweise genannt:
N-(2-AcetylaminobenzyI)-1 -phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Propionylaminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Butyrylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-VaIeroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Isovaleroylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-BenzoyIaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Methylbenzoylaminobenzyl)-1 -phenyl-
2-amino-propanol,
N-(2-AcryIoylansinobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
propanoi,
N-(2-Dimethylacryloylaminobenzyl)-1 -phenyl-
2-amino-propanol,
N-(2-a-Acetoxy-«-phenyl-acetyIaminobenzyl)-
l-phenyl-2-amino-propanol,
N-(2-Ä-Hydroxy-«-phenyl-acetylamino-benzyl-
1 -phenyl-2-amino-propanol,
wobei die 2-Aminogruppe des Propanols durch Alkyl- oder Aralkylreste substituiert sein kann, so daß anstelle von »-amino-propanol* auch stehen kann -methylamino-propanol, -äthylamino-propanol, -pronylamino-propanol, -isopropylamino-propanol, -butylamino-propanol, -secbutylamino-propanol, -isobutylamirio-propanol, -tertbutylamino-propanol, -pentylamiiio-propanol, -benzylamino-propanol.
Bei den genannten Verbindungen können anstelle von »benzyl« in dem N-(2-Aminobenzyl)-rest auch die folgenden Reste stehen: 4- (oder 5-) -chlorbenzyl-, 3-, 4- oder 5-hydroxybenzyl-, 4- oder 5-methoxybenzyl-, 4- oder 5-benzyloxybenzyl-, A- oder 5-methylbenzyl-, 4- oder 5-äthylbenzyI-, 4- oder 5-propylbenzyl-, 4- oder 5-benzyIbenzyl-, 5-trifluormethyIbenzyl- oder 5-nitrobenzyl. Anstelle von »1-phenyl« können auch die phenylsubstituierten Reste stehen wie l-(2-, 3- oder 4-chlor-phenyl)-, 1 -(3,4-dichlor-phenyl)-, l-(2-, 3- oder 4-methyI-, äthyl-, propyl, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl- oder pentyl-phenyl)-, 2-, 3- oder 4-trifluormethyl-phenyl-, 2-, 3- oder 4-hydroxy-, methoxy-, äthoxy-, propoxy-, butoxy-, benzyloxy- oder 0-phenyläthoxy-phenyl-, 3,4- oder 2,5-dimethoxy- oder dihydroxy-phenyl-, 23-, 2,4- oder 3,4-dimethyl-phenyl-, S-chloM-hydroxy-phenyl-, 3-fluor-4-methoxy-phenyl-, 2-methyI-4-ben_zyloxy-phenyl-, Anstelle von »propanol« können auch Äthanol, Butanol, Pentanol, Isopentanol, Hexanol, 4-Methyl-pentanol, 3,4-Dimethylpentanol, 5-Methylhexanol oder 3-Phenylpropanol stehen. Anstelle der Hydroxyverbindungen kommen auch entsprechende Ester insbesondere Halogenide wie Chloride-, Bromide-, jodide, Schwefelsäureester und Alkyl- oder &q Arylsulfonsäureester in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindungen (Formel II, Ri-Wasserstoff) in üblicher Weise erfolgen. Die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können beispielsweise wie in der Patentschrift 16 70 694 hergestellt werden.
Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht in der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel H, wobei je nach der Bedeutung von X Wasser, Halogenwasserstoff, eine Sulfonsäure oder Carbonsäure abgespalten wird. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur entsprechend der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit der Reste X in weiten Grenzen variiert werden kann.
Es werden saure Kondensationsmittel herangezogen, so z. B. im Falle von X = CHOH, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid, beispielsweise werden Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet, wie sie in Houben — Weyl »Methoden der organischen Chemie«, vierte Auflage, Band 4, Teil 2, Seiten 67, 68, 96, 101, 107 oder 223 erwähnt werden. Geht man z. B. von einer Verbindung II, in der X die CHOH-Gruppe bedeutet, aus, so genügt schon ein kurzes Behandeln mit Schwefelsäure bei Temperaturen um 15° oder darunter, um den gewünschten Ringschluß herbeizuführen.
Die Verfahrensprodukte bilden als basische Verbindungen mit Säuren Salze. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoifsäuren, wie Chlorwasserstoffsäuren und Bromwasserstoffsäuren sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure oder Oxyäthansulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharrnazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und thymoleptische Wirkung aus.
Die zentralanregende Wirkung wurde durch Messung der Bewegungsaktivität unvorbehaiidelter Tiere nachgewiesen (Methode: L-Ther, Dtsch. Apoth.-Ztg. 1953, Seite 292) oder durch Umkehr der durch Tetrabenazin ausgelösten depressiven Wirkung an der Maus.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 80,7 g N-(2-Amino-benzyI)-lphenyl-2-methylamino-propanol-(l) in 300 ml wasserfreiem Benzol und 30,3 g Triäthylamin werden unter Rühren bei 15—20° eine Lösung aus 23,6 g Acetylchlorid und 50 ml wasserfreiem Benzol getropft. Nach einstündigem Kochen wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Cyclohexan das N-(2-Acetaminobenzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(l) vom Schmp.88-90°.
10 g N-(2-Acetamino-benzyl)-1-phenyl-2-methylamino-propanol-(l) gelöst in 100 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei 10—15° in 100 ml Schwefelsäure eingetropft, Nach 30minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 2 η Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Trocknen der Ätherlösung mit Natriumsulfat und Eindampfen liegt das l,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolin zunächst in öliger Form vor (7,2 g). Man erhält (nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol) die freie Base vom Schm. 141 — 143°; Schmp. des Hydrochlorids 163—165° (aus Äthanol).
Beispiel 2
4 g N-(2-Acetaminobenzyl)-1-phenyl-2-methylaminoäthanol-(l)-hydrochlorid vom Schmp. 164—166" werden in 100 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand in kalter Kaliumcarboratlösung und Äther aufgenommen. Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Trocknen und in Eindampfen ein öliges Produkt, das in 100 ml Äthanol nach der Zugabe von J,4 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure gelöst wird. Nach dem Kühlen der Lösung werden 1,9 g N-(2-Acetaminobenzyl)-1-phenyl-2-methylamino-lacetoxy-äthan-naphthalin-l,5-disulfonai vom Schmp. 201-203° (Zers.) erhalten.
1,5 g dieser Ν,Ο-Diacetylverbindung werden portionsweise unter Rühren bei 10—15° in 30 ml Schwefelsäure eingetragen. Nach 1-stündigem Nachrühren gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, alkalisiert mit Natronlauge und trennt das Reaktionsprodukt mittels Methylenchlorid ab. Aus der mit Kaliumcarbonat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man nach dem Eindampfen 0,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolin, dessen Hydrochlorid bei 199-201° (aus Äthanol)schmilzt

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel
    (D
    (H)
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